Extrahepatic manifestations of hepatitis C virus infection

Wstęp
Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (hepatitis C virus – HCV) poza chorobą wątroby może wywoływać zmiany patologiczne dotyczące innych układów i narządów. Krioglobulinemia, błoniasto-rozplemowe (MPGN) i błoniaste (MGN) zapalenie kłębuszków nerkowych oraz zapalenie naczyń to schorzenia, których związek z zakażeniem HCV został potwierdzony [1]. Inne stany wiązane z zakażeniem HCV to: limfocytarne zapalenie ślinianek, limfoproliferacja i chłoniaki z limfocytów B, zaburzenia nastroju i funkcji poznawczych, polineuropatia obwodowa, choroba Hashimoto i cukrzyca typu 2 [2]. W niniejszej pracy omówiono wybrane pozawątrobowe objawy i zmiany narządowe towarzyszące zakażeniu HCV.


Krioglobulinemia
U chorych z objawową mieszaną krioglobulinemią w niemal 100% przypadków stwierdza się markery zakażenia HCV. U ok. 20–40% osób z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C [1, 2] odnotowuje się obecność krioglobulin we krwi, choć tylko u ok. 5% rozwijają się objawy kliniczne [3]. We własnych niepublikowanych badaniach obecność krioglobulin wykryto u 38% pacjentów zakażonych HCV. Objawy krioglobulinemii są wywoływane przez proces zapalny dotyczący drobnych naczyń.
W najczęściej występującej formie choroby stwierdza się nacieki z mononuklearów wokół naczyń – drobnych żyłek i tętniczek, bez martwicy ich ściany. Przebieg choroby jest przewlekły. U pacjentów występuje tzw. triada Meltzera: bóle stawów, plamica i osłabienie, którym niekiedy towarzyszy polineuropatia obwodowa lub zapalenie kłębuszków nerkowych, często z zespołem nerczycowym [4]. Charakterystyczne zmiany skórne są wywołane przez leukocytoklastyczne zapalenie naczyń spowodowane odkładaniem się krioglobulin w skórze. Najczęściej występują na podudziach i mają postać nieco wygórowanych zmian plamiczych koloru wiśniowego. Zmiany te utrzymują się od kilku do kilkunastu dni, po okresach zaostrzeń pozostają brunatne plamiste przebarwienia [5].
Jeżeli zapalenie dotyczy tętniczek średniego kalibru, z martwicą ściany, naciekami z komórek jedno- oraz wielojądrowych – to obraz kliniczny jest podobny do guzkowego zapalenia tętnic (polyarteritis nodosa – PAN). Choroba ma nagły, ostry początek, chory najczęściej jest w ciężkim stanie. Może wystąpić ciężka wieloogniskowa, ruchowo-czuciowa mono- lub polineuropatia, ostra niewydolność nerek, ciężkie nadciśnienie tętnicze, zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) oraz objawy z przewodu pokarmowego [6].
W krioglobulinemii typu II stwierdza się mono- lub oligoklonalny rozrost klonów limfocytów B produkujących czynnik reumatoidalny o określonym idiotypie [7], jest to więc choroba z grupy limfoproliferacyjnych. U chorych z krioglobulinemią typu II najczęściej rozwijają się chłoniaki nieziarnicze z limfocytów B [7, 8].


Choroby nerek w zakażeniu HCV
Typowa dla zakażenia HCV nefropatia to błoniasto-rozplemowe zapalenie kłębuszków nerkowych (MPGN), w 70–90% związane z krioglobulinemią. We własnych niepublikowanych badaniach stwierdzono występowanie zapalenia kłębuszków nerkowych u 5% badanych osób z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Najczęściej występują objawy zespołu nerczycowego. W badaniach serologicznych stwierdza się obniżony poziom dopełniacza, występowanie czynnika reumatoidalnego (rheumatoid factor – RF) i krążących kompleksów immunologicznych. Choroba nerek częściej rozwija się u mężczyzn, co najmniej 10 lat po zakażeniu HCV [9].
W przebiegu zakażenia HCV może rozwinąć się także błoniaste zapalenie kłębuszków nerkowych (MGN), nefropatia IgA, stwardnienie kłębuszków nerkowych. Potwierdzenie przyczynowego związku choroby nerek z zakażeniem HCV nie zawsze jest łatwe, silnym argumentem jest wykrycie antygenów HCV w kompleksach immunologicznych w preparacie biopsji nerki. Od 10 do 15% pacjentów zakażonych HCV z chorobą nerek osiąga samoistnie remisję. U ok. 15% chorych dochodzi do rozwoju schyłkowej niewydolności nerek. W 1/3 przypadków postęp choroby nerek jest powolny. U 20% chorych choroba występuje w postaci rzutów ciężkiego zespołu nerczycowego [10, 11].


Artropatia
Bóle stawów to dolegliwość stosunkowo często występująca u osób zakażonych HCV [12]. We własnych niepublikowanych badaniach artralgię stwierdzono u 11% pacjentów zakażonych HCV. Najczęściej bólom stawów nie towarzyszą zmiany w obrazie RTG, nie stwierdza się obrzęku, zniekształceń i zmniejszenia zakresu ruchu w stawie. Niekiedy występuje zapalenie ścięgien i łagodne zapalenie błony maziowej stawów. Typowe dla zakażenia HCV jest zapalenie pojedynczych, średnich i dużych stawów, o przebiegu przerywanym [13, 14]. U takich chorych często występuje krioglobulinemia. Niekiedy może wystąpić choroba podobna do reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) – zapalenie wielostawowe.
Różnicowanie pomiędzy RZS a artropatią wywołaną zakażeniem HCV często jest trudne. Czynnik reumatoidalny to w takich przypadkach marker mało miarodajny. We własnych niepublikowanych badaniach RF IgM wykrywano u 30–60% pacjentów zakażonych HCV, w zależności od użytej metody. Immunoglobuliny M w krioglobulinach zwykle mają aktywność RF, a w grupie chorych zakażonych HCV RF występuje częściej niż w pozostałej populacji. Obecność guzków reumatoidalnych, nadżerki powierzchni stawowych oraz obecność przeciwciał przeciwko filagrynie – anty-CCP (anti-cyclic citrullinate peptide) w surowicy chorych przemawiają za rozpoznaniem RZS, któremu wtórnie może towarzyszyć zakażenie HCV. Obecność krioglobulinemii i vasculitis to argumenty, które sugerują, że zapalenie stawów jest przyczynowo związane z zakażeniem HCV [14].


Zespół suchości błon śluzowych
Limfocytarne zapalenie ślinianek z towarzyszącym zespołem suchości błon śluzowych jamy ustnej to zjawisko częściej występujące w grupie osób zakażonych HCV niż w pozostałej populacji [15]. Zespół suchości błon śluzowych jamy ustnej występuje u 15–50% pacjentów zakażonych HCV [16]. W pierwotnym zespole Sjögrena przeciwciała anty-HCV stwierdzano u 2–26% chorych [17]. We własnych badaniach zespół suchości błon śluzowych jamy ustnej stwierdzono u 5% chorych zakażonych HCV. W przeciwieństwie do zespołu Sjögrena, w tej grupie chorych nie występują autoprzeciwciała ANA (antinuclear antibodies), SSA/Ro ani przeciwciała przeciwko fodrynie. Zazwyczaj u chorych zakażonych HCV nie występuje wysychanie spojówek.

Autoimmunizacja
W zakażeniu HCV obserwowano częste występowanie autoprzeciwciał, zwłaszcza u kobiet i w bardziej zaawansowanym stadium choroby. Przeciwciała nieswoiste narządowo, przeciwjądrowe (ANA) i przeciwko mięśniom gładkim (SMA – anti smooth muscles anibodies) występują u ok. 30% pacjentów, zwykle w niskim mianie i ich obecność nie ma znaczenia klinicznego. Przeciwciała przeciwko mikrosomom wątroby i nerki (anty-LKM) występują w ok. 5% przypadków. Często występują czynniki reumatoidalne (30–70%). Szczególnie często podczas leczenia interferonem stwierdza się występowanie autoprzeciwciał przeciwtarczycowych [18]. We własnych niepublikowanych badaniach wykryto ANA w istotnym mianie (> 1 : 160) u ok. 2% pacjentów, SMA u 3% pacjentów, a anty-LKM u niespełna 1% pacjentów.


Objawy neurologiczne
Neurologiczne objawy zakażenia HCV mogą być związane z krioglobulinemią i zapaleniem naczyń. Wyróżnia się tu: porażenia nerwów czaszkowych, polineuropatię obwodową i udary. U chorych zakażonych HCV stwierdza się także związane z infekcją zaburzenia funkcjonowania ośrodkowego układu nerwowego, szczególnie zaburzenia nastroju i zaburzenia funkcji poznawczych [19]. Udowodniono replikację HCV w OUN [20]. We własnych badaniach polineuropatię obwodową czuciowo-ruchową wykryto u 2,4% badanych osób z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C.


Leczenie


Krioglobulinemia i stany z nią związane
Leczenie pozawątrobowych zmian narządowych w przebiegu zakażenia HCV to przede wszystkim leczenie przeciwwirusowe, czyli stosowanie pegylowanego interferonu i rybawiryny. Rybawiryna jest jednak przeciwwskazana w niewydolności nerek, przy klirensie kreatyniny poniżej 50 ml. Celowe może być monitorowanie stężenia leku we krwi. Zalecany poziom terapeutyczny rybawiryny wynosi 15 mmol/l, co można osiągnąć, stosując dawki 200–800 mg/dobę [21].
Inne możliwości leczenia to hamowanie produkcji patologicznych immunoglobulin. Można stosować gliko-kortykosteroidy, jednak raczej przejściowo i w małych dawkach (z wyjątkiem ciężkiej polineuropatii i nefropatii) [22]. W zagrażających życiu ostrych stanach bywają stosowane cyklofosfamid i azatiopryna. Plazmafereza także może ułatwić leczenie chorych [23]. Nowym obiecującym lekiem pomocnym w terapii krioglobulinemii jest rituksymab, monoklonalne chimeryczne przeciwciało przeciwko CD20 – receptorowi swoistemu dla limfocytów B. Rekomendowana jest dawka 375 mg/m² p.c. podawana co tydzień przez 4 tyg., ale niektórzy badacze sugerują dawkowanie 100 mg/m² p.c. – w podobnym schemacie [24].
Inna propozycja leczenia, propagowana zwłaszcza przez włoskich badaczy, to stosowanie diety niskoantygenowej [25]. Jej teoretyczne uzasadnienie to ograniczenie podaży makrocząsteczek stymulujących powstawanie kompleksów immunologicznych. Dieta powinna być stosowana rygorystycznie, początkowo przez miesiąc, a następnie przez 10–15 dni każdego miesiąca. Z diety wykluczone są wszystkie produkty inne niż:
• ryż i zbożowe produkty bezglutenowe,
• cukier,
• oliwa,
• mięso indyka, królika i jagnięcia,
• zielone warzywa i ziemniaki,
• jabłka i gruszki.


Zespół suchości błon śluzowych
Leczenie jest trudne. Leczenie immunosupresyjne zazwyczaj nie przynosi skutku. Można stosować pilokarpinę (w dawce 3 × 5 mg) i 2-procentowy roztwór pilokarpiny do płukania jamy ustnej. Obiecującym lekiem jest Cevimeline – analog acetylocholiny, agonista receptora muskarynowego. Brak jest danych na temat skuteczności leczenia przeciwwirusowego. Warto podkreślić, że podczas leczenia rybawiryną mogą pogłębić się zmiany na błonach śluzowych.


Zapalenie stawów
Brak jest standardów leczenia w przypadkach zapalenia stawów związanych z zakażeniem HCV. Warto podjąć próbę leczenia przeciwwirusowego, mając świadomość, że zastosowanie interferonu może zaostrzyć dolegliwości, ale zdarza się także poprawa, nawet u osób bez trwałego efektu leczenia (sustained viral response – SVR) [24]. Można także stosować NLPZ (niesteroidowe leki przeciwzapalne), glikokortykosteroidy, chlorochinę, sulfasalazynę. Lepszą odpowiedź na takie leczenie można uzyskać u osób z oligoarthritis [26]. Metotreksat nie jest zalecany u pacjentów z chorobą wątroby, a takich jest większość wśród zakażonych HCV. Jeżeli w biopsji wątroby nie stwierdza się występowania włóknienia, można rozważać leczenie metotreksatem.


Choroby neurologiczne
Leczenie interferonem zwykle nie przynosi poprawy w objawach polineuropatii obwodowej, zwłaszcza związanej z krioglobulinemią. Może także dojść do zaostrzenia jej objawów podczas terapii przeciwwirusowej. Brak jest danych na temat wpływu leczenia na zmiany poznawcze i obniżenie nastroju w zakażeniach HCV.


Piśmiennictwo
1. Misiani R, Bellevita P, Fenili D, et al. Hepatitis C virus infection in patients with essential mixed cryoglobulinemia. Ann Intern Med 1992; 117: 573-577.
2. Zignego AL, Ferri C, Pileri SA, et al. For the Italian Association of the Study of Liver (AISF) Commission on Extrahepatic Manifestations of HCV infection. Extrahepatic manifestations of hepatitis C Virus infection: a general overview and guidelines for a clinical approach. Dig Liver Dis 2007; 39: 2-17.
3. Dore MP, Fattovich G, Sepulveda AR, et al. Cryoglobulinemia Related to Hepatitis C Virus Infection. Dig Dis Sci 2007; 52: 897-907.
4. Tedeschi A, Baraté C, Minola E, et al. Cryoglobulinemia. Blood Rev 2007; 21: 183-200.
5. Agnello V, De Rosa FG. Extrahepatic disease manifestations of HCV infection: some current issues. J Hepatol 2004; 40: 341-352.
6. Cacoub P, Maisonobe T, Thibault V, et al. Systemic vasculitis in patients with hepatitis C. J Rheumatol 2001; 28: 109-118.
7. Landau D-A, Saadoun D, Calabrese LH, et al. The pathophysiology of HCV induced B-cell clonal disorders. Autoimmunity Rev 2007; 6: 581-587.
8. Zuckerman E, Zuckerman T, Levine AM, et al. Hepatitis C virus infection in patients with B-cell non-Hodgkin lymphoma. Ann Intern Med 1997; 127: 423-428.
9. Daghestani L, Pomeroy C. Renal manifestations of hepatitis C infection. Am J Med 1999; 106: 347-354.
10. Martin P, Fabrizi F. Hepatitis C virus and kidney disease. J Hepatol 2008; 49: 613-624.
11. Coccoli P, Esposito P, Cianciaruso B, et al. Hepatitis C and kidney disease. Dig Liver Dis 2007; 39 (Suppl.1): 83-85.
12. Barkhuizen A, Rosen HR, Wolf S, et al. Musculoskeletal pain and fatigue are associated with chronic hepatitis C: A report of 239 hepatology clinic patients. Am J Gastroenterol 1999; 94: 1355-1360.
13. Buskila D. Hepatitis C-associated arthritis. Curr Opin Rheumatol 2000; 12: 295-299.
14. Mariette X. Hepatitis C virus, artheritides, and arthromyalgia (Editorial). Joint Bone Spine 2003; 70: 246-247.
15. Ramos-Casals M, Garcia-Carrasco M, Zerón MP, et al. Viral etiopathogenesis of Sjögren’s syndrome: role of the hepatitis C virus. Autoimmunity Reviews 2002; 1: 238-243.
16. Ramos-Casals M, Garcia-Carrasco M, Cervera R, et al. Is hepatitis C virus a sialotropic virus? Am J Pathol 2001; 159: 1593-1594.
17. Madaliński K, Godzik P, Zimmermann-Górska I, et al. Anty-HCV oraz HCV-RNA u chorych z pierwotnym zespołem Sjögrena. Przegl Epidemiol 2009; 63: 299-304.
18. Huang MJ, Wu SS, Liaw YF. Thyroid abnormalities in patients with chronic viral hepatitis. Hepatology 1994; 20: 1651-1652.
19. Forton DM, Allsop JM, Main J, et al. Evidence for a cerebral effect of the hepatitis C virus. Lancet 2001; 358: 38-39.
20. Radkowski M, Wilkinson J, Nowicki M, et al. Search of hepatitis C virus negative-strand RNA sequences and analysis of viral sequences in the central nervous system: Evidence of replication. J Virol, 2002; 76: 600-608.
21. Joshi S, Kuczynski M, Heathcote EJ. Symptomatic and virological response to antiviral therapy in hepatitis C associated with extrahepatic complications of cryoglobulimia. Dig Dis Sci 2007; 52: 2410-2417.
22. Cacoub P, Ratziu V, Myers RP, et al. Impact of treatment on extrahepatic manifestations in patients with chronic hepatitis. J Hepatol 2002; 36: 812-818.
23. Guillevin L, Pagnoux C. Indication for plasma exchange for systemic necrotizing vasculidities. Transfus Apher Sci 2007; 36: 179-185.
24. Visentini M, Granata M, Veneziano ML, et al. Efficacy of low-dose rituximab for mixed cryoglobulinemia. Clinical Immunology 2007; 125: 30-33.
25. Ferri G, Clodovedo I, Pietrogrande P, et al. Low-antigen-content diet in the treatment of patients with mixed cryoglobulinemia. Am J Med 1989; 87: 519-524.