Grover’s disease

INTRODUCTION

Transient acantholytic dermatosis, also called Grover’s disease, is a rare skin disease of unknown aetiopathogenesis [1]. It manifests as papulovesicular eruptions which are most often accompanied by severe pruritus. The lesions appear primarily on the torso. Grover’s disease is a condition seen predominantly in middle-aged and elderly men [2]. Skin biopsy typically reveals foci of acantholysis and dyskeratosis [3]. The disorder has three clinical forms: transient eruptive, persistently pruritic and chronic asymptomatic [4]. So far, Grover’s disease has been found to be mainly linked to excessive sweating, overheating, exposure to UV radiation, change of seasons, but also several types of cancer and cancer therapy, or other dermatoses [2, 3, 5, 6].

OBJECTIVE

To present the case of a patient with Grover’s disease, with a history of resection and radiotherapy for prostate cancer.

CASE REPORT

A 78-year-old man with a history of hypertension, after anti-tuberculosis treatment for bone tuberculosis (15 years before), resection and radiotherapy for prostate cancer (3 years before), and myocardial infarction (2 years before), reported to the Department of Dermatology and Venereology to undergo a diagnostic work-up for skin lesions manifested as multiple papules and vesicles located on the skin of the torso and limbs, persisting for approximately 1.5 years (figs. 1–3). The skin eruptions were accompanied by pruritus which intensified after sweating and hot baths. The complaints worsened during the autumn and winter season. The patient denied any family history of skin diseases. Abnormalities identified in laboratory tests included significant bacteriuria with accompanying dysuria (urine culture: Citrobacter freundii > 105 CFU/ml, urine sediment test: leukocytes 22–25 HPF), thrombocytopaenia (PLT 93,000/μl), elevated total IgE level (215.12 IU/ml, reference values < 100 IU/ml), increased C-reactive protein (9.29 mg/l, reference values < 5 mg/l). A microscopic examination of specimens collected from skin lesions identified Sarcoptes scabiei. In view of the persistence of skin lesions and pruritus despite treatment with permethrin, topical glucocorticoids and antihistamines, a skin specimen was collected for histopathological analysis. The microscopic picture showed findings typical of chronic allergic contact dermatitis. The previously introduced treatment strategy was continued on an outpatient basis. Two months later, the patient was re-admitted to the Department to extend the diagnostic work-up and undergo treatment for persistent symptoms. Another specimen was taken from a skin lesion. Based on the histopathological findings (acantholysis with dyskeratosis) and the clinical picture, the diagnosis of Grover’s disease was made. UVB-NB phototherapy was initiated, but it was later withdrawn, as there was no possibility to continue it in the outpatient setting. Therapy with acitretin at 25 mg/day (0.4 mg/kg bw) and topical glucocorticoids was started. The man’s clinical condition improved significantly, and pruritus resolved. The patient remains under the care of the Department’s Dermatology Outpatient Clinic.

DISCUSSION

Grover’s disease, also referred to as transient acantholytic dermatosis, was first described in 1970 by Ralph Grover as a disease presenting with papular eruptions accompanied by pruritus and histopathologically diagnosed focal acantholysis, either with or without dyskeratosis [1]. The pathogenesis of Grover’s disease has not been fully elucidated. The condition is probably linked to UV radiation, excessive exposure to heat, and intense perspiration [2, 3, 7]. Among 69 patients with a severe course or atypical clinical features of Grover’s disease, the contributory effect of typical triggering factors was less commonly observed, whereas a significant association with cancer (61%), chemotherapy (38%), and history of organ transplantation (20%) was demonstrated [8]. In addition to the peak incidence observed in the summer months, published reports also indicate that the rate of diagnosis is high in winter. Both seasons of the year have a different impact on the condition of patients’ skin: it is drier in winter than in summer, which is related to a decrease in air humidity and reduced epidermal hydration leading to skin cracking and increasing its susceptibility to external factors [3, 9]. In the reported case, the patient’s symptoms exacerbated in the autumn and winter, and after taking a hot bath and warming up the body. Grover’s disease affects primarily middle-aged and elderly men, and the male to female ratio is 3 to 1 [9]. With age, the efficiency of sweat glands and the level of hydration decrease, resulting in increased dryness of the skin in older patients compared to the younger population [4]. In addition, Grover’s disease is diagnosed more frequently among the white population [3, 8–10]. The dermatosis is also known to occur with an increased prevalence in patients with malignancies, mainly involving the genitourinary organs. Also, solid tumours in the stomach, bladder, kidney, breast, ovary or prostate have been diagnosed concurrently with the symptoms of Grover’s disease [9]. The patient discussed in this report underwent resection and radiotherapy for prostate cancer, and anti-tuberculosis treatment for bone tuberculosis several years prior to the diagnosis of Grover’s disease. In addition to the presence of solid tumours, a correlation has been noted between Grover’s disease, mainly in its atypical or severe presentations, and haematological cancers. The most commonly reported malignant haematopoietic disease in this context is acute myeloid leukaemia [8]. Furthermore, a higher rate of diagnosis of Grover’s disease has been found in patients with immunocompromised conditions such as chemotherapy or transplantation treatment. In addition, a possible relationship with a history of radiation therapy has been reported, which may be evidenced by the appearance of skin lesions within the irradiated area [8]. Chronic renal failure has also been associated with the development of Grover’s disease [3, 7, 11]. Other postulated causes include infectious agents such as Malassezia furfur, Demodex folliculorum, Sarcoptes scabiei, which is evidenced by the fact that treatment targeting these pathogens resulted in the resolution of symptoms [3, 9]. In our patient, though, anti-sarcoptic treatment failed to improve the clinical condition. Atopic dermatitis, allergic and non-allergic contact dermatitis due to constant skin irritation and induction of inflammation may also be conducive to the development of Grover’s disease [3]. Moreover, the disorder has been reported to occur after treatment with some drugs including sulphadoxine/pyrimethamine, recombinant human interleukin-4, ribavirin, and 2-chlorodeoxyadenosine [7, 9].
Patients with Grover’s disease most commonly present with papular or papulovesicular eruptions located primarily on the torso and the proximal limbs. Grover’s disease is not associated with systemic clinical symptoms, and the primary manifestation of the disease is pruritus which affects up to 76% of patients [7–9]. Atypical presentations of the disease have been reported to include bullous and erythematous lesions, oral aphthae, and plaques, usually located on the face, head, neck and in the perineal region. There have also been reports of very rare cases with eruptions following a dermatomal pattern (2 out of 72 patients) and along the Blaschko lines (3/72 patients) [8]. Atypical skin lesions have been found to be less commonly accompanied by pruritus [8, 9]. The presented patient had lesions characteristic of Grover’s disease.
The clinical picture of transient acantholytic dermatosis may resemble that of other dermatoses including insect bites, dermatitis herpetiformis, bacterial folliculitis, candidiasis or papular drug rash, scabies, or secondary syphilis, which is why histopathological findings are crucial for making the correct diagnosis [4, 7]. The patient discussed in this case report was initially treated for scabies, and histopathological features identified in the first examination were indicative of chronic allergic contact dermatitis, which delayed the diagnosis and appropriate treatment.
The main subtypes of acantholysis observed in Grover’s disease include Darier’s disease type, Hailey-Hailey type, pemphigus type, and spongiotic type [2, 3]. Follicular and pseudoherpetic types of acantholysis have also been reported [12]. Histopathological examination is necessary for diagnosing Grover’s disease, though there are also literature reports describing the identification of the disorder by dermoscopy. On dermoscopic examination, Darier-type acantholysis may reveal a pattern of star-shaped or polygonal structures, centrally located and surrounded by a white border, while the spongiotic type is associated with the presence of white scales against a yellowish red background [13]. A dermoscopic examination performed in one patient showed different patterns in the initial and later stages of the disease. In the early stages, the examination revealed non-specific lesions corresponding to inflammatory infiltrates, which in later stages morphed into centrally located keratotic lesions with light borders and blood vessels seen on the margins [14].
The key role in the treatment of transient acantholytic dermatosis is played by emollients and glucocorticosteroids applied topically to reduce pruritus in mild forms of the disease, and orally in more severe cases [4, 15]. The most commonly used systemic glucocorticosteroid is prednisolone at 25 mg/day, with a gradual dose reduction, though reports have shown that the discontinuation of treatment is linked to a more rapid recurrence of symptoms [7]. A satisfactory response is achieved by UVB therapy, which is most likely attributable to the anti-inflammatory effect of this treatment modality. High therapeutic efficacy has been reported for retinoids, and methotrexate is also used for treatment [4, 7]. Barańska-Rybak et al. discussed the case of a patient with Grover’s disease who responded to therapy only after PUVA was added to acitretin treatment [7]. The patient presented in this case report was treated with acitretin at 25 mg/day. After achieving remission within 3 months, when attempting to gradually discontinue acitretin, a relapse was observed. Consequently, acitretin at a dose of 10 mg/day every other day was maintained, resulting in good control of the disease. The literature shows that etanercept has also been reported as an effective agent in the management of Grover’s disease. Norman et al. described a patient with skin lesions and persistent pruritus refractory to a range of attempted therapeutic modalities including acitretin, prednisone, and doxepin. After 6 weeks of treatment with etanercept, a decrease in pruritus of up to 98% and the resolution of skin lesions were observed. The drug was discontinued, and clinical remission was maintained for another 4 months of follow-up. According to the authors, the inflammatory cascade observed in the development of Grover’s disease involves tumor necrosis factor-a, and more research is needed to explore the relationship further [16].
It is worth noting that the disease often resolves spontaneously, usually within a few weeks [17]. In a study group of 72 patients, Gantz et al. observed spontaneous remissions within 1 month in 30% of patients. In 36% of subjects, the lesions resolved within a year, and in 34% the disease persisted for over a year [8].

CONCLUSIONS

Grover’s disease usually has a mild course, and the sole clinical manifestation may be pruritus, in contrast to atypical forms of the disorder in which pruritus is rare. Since the disease often occurs concomitantly with solid tumours and haematological malignancies, as well as immunocompromised conditions, in such patients physicians should stay vigilant for cancer. Since the disorder may mimic other dermatoses, a histopathological examination should serve as the basis for making the correct diagnosis. In the reported patient, topical treatment was insufficient, but the addition of acitretin resulted in a rapid clinical remission.

CONFLICT OF INTEREST

The authors declare no conflict of interest.

WPROWADZENIE

Przejściowa dermatoza akantolityczna, nazywana także chorobą Grovera, jest rzadką chorobą skóry o nieznanej etiopatogenezie [1]. Charakteryzuje się występowaniem grudkowo-pęcherzykowych wykwitów, którym najczęściej towarzyszy silny świąd. Zmiany lokalizują się głównie na tułowiu. Najwięcej zachorowań obserwuje się u mężczyzn, zwłaszcza w wieku średnim i starszym [2]. W wycinku skóry zwykle stwierdza się ogniska akantolizy oraz dyskeratozy [3]. Wyróżniono trzy postacie kliniczne choroby: przejściową wypryskową, przetrwałą świądową oraz przewlekłą asymptomatyczną [4]. Dotychczas stwierdzono związek choroby Grovera głównie z nadmiernym poceniem się, przegrzaniem, ekspozycją na promieniowanie ultrafioletowe, zmianą pór roku, a także z nowotworami i stosowaniem leczenia przeciwnowotworowego lub innymi dermatozami [2, 3, 5, 6].

CEL PRACY

Przedstawienie przypadku pacjenta z chorobą Grovera, z wywiadem przebytej resekcji i radioterapii raka gruczołu krokowego.

OPIS PRZYPADKU

Mężczyzna 78-letni z wywiadem nadciśnienia tętniczego, po przebytym leczeniu przeciwgruźliczym z powodu gruźlicy kości (15 lat wcześniej), po resekcji i radioterapii raka gruczołu krokowego (3 lata wcześniej) oraz po przebytym zawale mięśnia sercowego (2 lata wcześniej) zgłosił się do Kliniki Dermatologii i Wenerologii w celu diagnostyki zmian skórnych w postaci licznych grudek i pęcherzyków zlokalizowanych w obrębie skóry tułowia i kończyn, występujących od ok. 1,5 roku (ryc. 1–3). Wykwitom skórnym towarzyszył świąd, nasilający się po spoceniu i gorącej kąpieli. Dolegliwości zaostrzały się w sezonie jesienno-zimowym. Pacjent negował występowanie chorób skóry w rodzinie. Z odchyleń od normy w badaniach laboratoryjnych stwierdzono znamienną bakteriurię z towarzyszącą dyzurią (posiew moczu: Citrobacter freundii > 105 CFU/ml, osad moczu: leukocyty 22–25 wpw), małopłytkowość (PLT 93 000/μl), podwyższone miano całkowitych IgE (215,12 IU/ml, wartości referencyjne < 100 IU/ml), podwyższone stężenie białka C-reaktywnego (9,29 mg/l, wartości referencyjne < 5 mg/l). W badaniu mikroskopowym materiału ze zmian skórnych stwierdzono Sarcoptes scabiei. Ze względu na utrzymywanie się zmian i świądu pomimo terapii permetryną, glikokortykosteroidami miejscowymi oraz lekami antyhistaminowymi pobrano wycinek skóry do badania histopatologicznego. W obrazie mikroskopowym wykazano zmiany charakterystyczne dla przewlekłego alergicznego kontaktowego zapalenia skóry. Kontynuowano dotychczasowe leczenie w warunkach ambulatoryjnych. Po 2 miesiącach pacjent został ponownie przyjęty do Kliniki w celu pogłębienia diagnostyki i leczenia z powodu utrzymywania się dolegliwości. Pobrano kolejny wycinek ze zmiany skórnej. Na podstawie wyniku badania histopatologicznego (akantoliza z dyskeratozą) oraz obrazu klinicznego ustalono rozpoznanie choroby Grovera. Włączono fototerapię UVB-NB, od której jednak odstąpiono ze względu na brak możliwości jej kontynuacji w warunkach ambulatoryjnych. Do leczenia włączono acytretynę doustnie w dawce 25 mg/dobę (0,4 mg/kg m.c.) oraz miejscowe preparaty glikokortykosteroidowe. Uzyskano znaczną poprawę kliniczną oraz ustąpienie świądu. Pacjent jest pod opieką Przyklinicznej Poradni Dermatologicznej.

OMÓWIENIE

Choroba Grovera, znana też jako przejściowa dermatoza akantolityczna, została po raz pierwszy opisana w 1970 r. przez Ralpha Grovera jako choroba przebiegająca z wykwitami grudkowymi, towarzyszącym świądem oraz histopatologicznie stwierdzoną akantolizą ogniskową, z obecnością lub brakiem dyskeratozy [1]. Patogeneza choroby Grovera nie została dotychczas ustalona. Przypuszczalnie ma związek z promieniowaniem UV, nadmierną ekspozycją na ciepło, a także dużą potliwością [2, 3, 7]. Wśród 69 pacjentów z ciężkim przebiegiem lub atypowym obrazem klinicznym choroby Grovera rzadziej obserwowano udział typowych czynników prowokujących, natomiast wykazano istotny związek z nowotworami (61%), stosowaną chemioterapią (38%) oraz przebytym przeszczepieniem narządu (20%) [8]. Poza szczytem zachorowań przypadającym na okres letni w piśmiennictwie opisuje się dużą rozpoznawalność zimą. Obie pory roku mają inny wpływ na stan skóry pacjentów: skóra jest bardziej sucha zimą niż latem, co wiąże się ze zmniejszeniem wilgotności powietrza, a także uwodnienia naskórka, który pęka i staje się bardziej podatny na czynniki zewnętrzne [3, 9]. U przedstawionego pacjenta objawy zaostrzały się w miesiącach jesienno-zimowych oraz po gorącej kąpieli i rozgrzaniu ciała. Choroba Grovera dotyczy głównie mężczyzn w wieku średnim i starszym, stosunek częstości występowania u mężczyzn do kobiet wynosi 3 : 1 [9]. Wraz z wiekiem zmniejsza się wydolność gruczołów potowych i nawodnienie, co skutkuje wzmożoną suchością skóry u pacjentów starszych [4]. Ponadto stwierdzono więcej rozpoznań choroby Grovera u rasy białej [3, 8–10]. Dermatoza częściej występuje u pacjentów z nowotworami złośliwymi, z czego większość dotyczyła narządów układu moczowo-płciowego. Nowotwory lite w obrębie żołądka, pęcherza, nerki, piersi, jajnika i prostaty diagnozowano równolegle z wystąpieniem objawów choroby Grovera [9]. U przedstawionego pacjenta kilka lat wcześniej przeprowadzono resekcję i radioterapię raka gruczołu krokowego oraz leczenie przeciwgruźlicze z powodu gruźlicy kości. Oprócz obecności zmian litych wykazano korelację z nowotworami hematologicznymi, które towarzyszyły głównie nietypowemu lub nasilonemu przebiegowi choroby Grovera, a najczęstszą opisywaną złośliwą chorobą układu krwiotwórczego była ostra białaczka szpikowa [8]. Stwierdzono większą rozpoznawalność choroby Grovera u pacjentów ze stanami obniżonej odporności, takimi jak chemioterapia, transplantacja. Opisano jej możliwy związek z przebytą radioterapią, o czym może świadczyć pojawianie się zmian skórnych w obrębie obszaru naświetlania [8]. Również przewlekła niewydolność nerek sprzyjała rozwojowi choroby Grovera [3, 7, 11]. Inne przyczyny to czynniki infekcyjne, takie jak Malassezia furfur, Demodex folliculorum, Sarcoptes scabiei, których leczenie skutkowało cofnięciem się objawów choroby [3, 9]. U opisanego pacjenta leczenie przeciwświerzbowcowe nie spowodowało jednak poprawy stanu klinicznego. Atopowe zapalenie skóry, wyprysk kontaktowy alergiczny i niealergiczny poprzez stałe drażnienie skóry i wywołanie stanu zapalnego mogą sprzyjać rozwojowi choroby Grovera [3]. Opisano wystąpienie choroby po stosowaniu takich leków, jak sulfadoksyna z pirymetaminą, rekombinowana ludzka interleukina 4, rybawiryna, 2-chlorodeoksyadenozyna [7, 9].
W przebiegu choroby Grovera najczęściej występują wykwity grudkowe lub grudkowo-pęcherzykowe, które lokalizują się szczególnie na tułowiu i proksymalnych częściach kończyn. Nie stwierdza się ogólnych objawów klinicznych, a podstawowym objawem jest świąd, który dotyczy nawet 76% pacjentów [7–9]. W nietypowym przebiegu choroby obserwowano odmiany pęcherzowe, rumieniowe, afty w jamie ustnej, blaszki lokalizujące się przeważnie na twarzy, głowie, szyi i kroczu. Stwierdzono również bardzo rzadki układ dermatomalny wykwitów (2 spośród 72 pacjentów) oraz wzdłuż linii Blaschko (3/72) [8]. Atypowym zmianom skórnym rzadziej towarzyszył świąd [8, 9]. U przedstawionego pacjenta występowały zmiany typowe dla choroby Grovera.
Przejściowa dermatoza akantolityczna obrazem klinicznym może przypominać inne zmiany skórne, takie jak ukąszenia owadów, opryszczkowe zapalenie skóry, bakteryjne zapalenie mieszków włosowych, kandydoza i grudkowa reakcja polekowa, świerzb, kiła drugorzędowa, dlatego badanie histopatologiczne jest kluczowe dla postawienia właściwej diagnozy [4, 7]. Opisywany pacjent początkowo był leczony z powodu świerzbu, a obraz w pierwszym badaniu histopatologicznym wskazywał na przewlekłe alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, co opóźniło ustalenie rozpoznania i właściwe leczenie.
Główne podtypy akantolizy występujące w przebiegu choroby Grovera to: typu choroby Dariera, Haileya-Haileya, pęcherzycy i spongiozy [2, 3]. Opisano również akantolizę typu pęcherzykowego i pseudoopryszczkowego [12]. Badanie histopatologiczne jest niezbędne w celu zdiagnozowania choroby Grovera, chociaż w piśmiennictwie pojawiają się opisy pozwalające na jej rozpoznanie podczas badania dermoskopowego. Akantoliza typu Dariera w dermoskopii może ujawnić struktury w kształcie gwiazdy lub wielokąta, położone centralnie, otoczone białą obwódką, natomiast w typie spongiozy widoczne jest żółtawo-czerwone tło z białymi łuskami [13]. Badanie dermoskopowe przeprowadzone u jednego pacjenta wykazało odmienne wzory w początkowym i późniejszym stadium choroby. We wczesnych stadiach w badaniu stwierdzono niespecyficzne zmiany odpowiadające naciekowym zmianom zapalnym, które w późniejszych etapach przekształciły się w centralnie położone zmiany keratotyczne z jasną obwódką oraz brzeżnie położonymi naczyniami [14].
W leczeniu przejściowej dermatozy akantolitycznej podstawowe znaczenie mają emolienty i glikokortykosteroidy, które w łagodnych postaciach stosuje się miejscowo w celu zmniejszenia świądu, a w cięższych przypadkach doustnie [4, 15]. Najczęściej stosowanym glikokortykosteroidem ogólnym jest prednizolon w dawce 25 mg/dobę ze stopniową redukcją dawki, chociaż obserwowano szybkie nawroty dolegliwości po przerwaniu leczenia [7]. Zadowalającą odpowiedź na leczenie uzyskuje się po terapii UVB, najprawdopodobniej związaną z jej działaniem przeciwzapalnym. Dużą skuteczność mają retinoidy, stosowany jest również metotreksat [4, 7]. Barańska-Rybak i wsp. opisali pacjenta z chorobą Grovera, który zareagował pozytywnie dopiero po dodaniu terapii PUVA do acytretyny [7]. Przedstawiony przez nas chory był leczony acytretyną w dawce 25 mg/dobę. Po osiągnięciu remisji w czasie 3 miesięcy podjęto próbę stopniowego odstawienia acytretyny, ale nastąpił nawrót dolegliwości, dlatego zdecydowano o utrzymaniu acytretyny w dawce 10 mg/dobę co drugi dzień, co pozwoliło kontrolować przebieg choroby. W piśmiennictwie można również znaleźć doniesienia o skuteczności etanerceptu w leczeniu choroby Grovera. Norman i wsp. opisali pacjenta, u którego zmiany skórne i uporczywy świąd były oporne na stosowane do tej pory metody terapii, m.in. acytretynę, prednizon, doksepinę. Po 6 tygodniach leczenia etanerceptem obserwowano redukcję świądu do 98% i ustąpienie zmian skórnych. Lek odstawiono, remisja kliniczna utrzymywała się przez kolejne 4 miesiące obserwacji. Autorzy sugerowali udział czynnika martwicy nowotworów a w kaskadzie zapalnej obserwowanej w rozwoju choroby Grovera oraz podkreślili potrzebę dalszych badań.
Warto zaznaczyć, że choroba często ustępuje samoistnie, zwykle w czasie kilku tygodni [17]. Wśród 72 chorych Gantz i wsp. obserwowali remisję samoistną w czasie 1 miesiąca u 30% pacjentów. U 36% chorych zmiany ustąpiły w ciągu roku, a u 34% choroba utrzymywała się dłużej niż rok [8].

WNIOSKI

Przebieg choroby Grovera jest zazwyczaj łagodny, a jedynym objawem klinicznym może być świąd, w przeciwieństwie do postaci nietypowych, w których świąd jest rzadki. Choroba często współwystępuje z nowotworami litymi i hematologicznymi oraz stanami obniżonej odporności, dlatego należy zachować czujność onkologiczną. Przebiegiem może imitować inne dermatozy, dlatego badanie histopatologiczne powinno stanowić podstawę w ustalaniu właściwego rozpoznania. U przedstawionego pacjenta leczenie miejscowe było niewystarczające, a dołączenie acytretyny spowodowało szybką remisję kliniczną.

KONFLIKT INTERESÓW

Autorzy nie zgłaszją konfliktu interesów.