Imiquimod in the treatment of anogenital warts

Wprowadzenie
Wirusy brodawczaka ludzkiego (ang. human papillomavirus - HPV), wywołujące zmiany na narządach płciowych, podzielono na podstawie ryzyka onkogennego na trzy typy - małego, umiarkowanego i dużego ryzyka, przy czym nierzadko u jednego pacjenta stwierdza się zakażenie kilkoma typami. Najczęściej wirus jest przenoszony drogą płciową, a wczesne rozpoczęcie współżycia i większa liczba partnerek/partnerów seksualnych koreluje z większym ryzykiem wystąpienia zakażenia HPV. Zakażenie może przebiegać w postaci klinicznie jawnej, subklinicznej (potwierdzenie za pomocą kolposkopii/penisoskopii po wcześniejszej próbie octowej lub badania cytologicznego) oraz utajonej (potwierdzenie testem na obecność DNA HPV) [1]. Większość infekcji HPV przebiega w postaci utajonej.
Kłykciny kończyste są najczęstszą formą klinicznie jawnego zakażenia w obrębie błony śluzowej narządów płciowych. Najczęściej wywołują je typy 6 i 11 wirusa, rzadziej 30, 42, 43, 44, 45, 51, 52 i 54. W obrazie klinicznym manifestują się zwykle jako kalafiorowate twory, a w początkowej fazie jako zmiany grudkowe o cielistym zabarwieniu (ryc. 1., 2.). Rzadziej spotyka się odmianę barwnikową w postaci płaskich grudek lub guzków o brunatnym zabarwieniu (ryc. 3.). W wyniku tarcia (zazwyczaj przy lokalizacji pod napletkiem lub na wargach sromowych) można obserwować zmiany zapalne. Rozpoznanie zazwyczaj ustala się na podstawie obrazu klinicznego. W przypadkach wątpliwych mogą okazać się pomocne badania histopatologiczne oraz testy laboratoryjne wykrywające DNA HPV.
Stosowane w leczeniu kłykcin kończystych metody terapeutyczne można podzielić na inwazyjne i nieinwazyjne [2], przy czym często metody te są łączone (tab. I).
Na początku lat 90. ubiegłego wieku pojawiły się pierwsze doniesienia dotyczące stosowania imikwimodu (IM) w leczeniu zmian na narządach płciowych związanych z zakażeniem wirusem HPV, a w 1997 roku Agencja ds. Żywności i Leków (ang. Food and Drug Administration - FDA) zatwierdziła ten lek do terapii kłykcin kończystych [3]. Obecnie dostępne są wyniki badań dotyczących stosowania 5-procentowego IM w kremie w leczeniu kłykcin kończystych narządów płciowych u chorych immunokompetentnych oraz u pacjentów z immunosupresją. Podejmowano również próby wykorzystania tego leku u dzieci oraz u kobiet w ciąży. Wyniki tych badań przemawiają za skutecznością IM w leczeniu kłykcin kończystych oraz potwierdzają bezpieczeństwo jego stosowania.
Imikwimod jest agonistą receptorów toll-podobnych (ang. toll-like receptor - TLR), stymuluje wrodzoną i nabytą odpowiedź immunologiczną [4]. Wykazuje pośrednie działanie przeciwwirusowe i przeciwnowotworowe. Aktywność IM opiera się na aktywacji głównie wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, poprzez oddziaływanie z receptorami toll-podobnymi 7. i 8. Stymulacja tego szlaku sygnalizacji prowadzi do aktywacji czynnika transkrypcyjnego kB, jego przemieszczenia do jądra komórki i indukcji transkrypcji genów dla cytokin prozapalnych, m.in. interferonu a (ang. interferon a - INF-a), czynnika martwicy nowotworów a (ang. tumor necrosis factor-a - TNF-α), interleukin 2, 6, 8, 12, czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (ang. granulocyte colony-stimulating factor - G-CSF), czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (ang. granulocyte-macrophage colony-stimulating factor - GM-CSF) oraz chemokin [ang. C-C motif chemokine 3- CCL3 (macrophage inflammatory protein-1a - MIP-1a), C-C motif chemokine 4- CCL4 (ang. macrophage inflammatory protein-1b - MIP-1b),
i C-C motif chemokine 2- CCL2 (ang. monocyte chemotactic protein-1 - MCP-1)]. Stymulacja odpowiedzi komórkowej polega na aktywacji komórek plaz-
matycznych produkujących cytokiny, limfocytów B oraz komórek Langerhansa (komórki prezentujące antygen; ang. antigen presenting cell - APC), powodując w ten sposób zmniejszenie liczby kopii DNA wirusa.

Imikwimod w leczeniu kłykcin kończystych u osób immunokompetentnych
Obecnie dostępne są wyniki 5 badań klinicznych, randomizowanych, z podwójnie ślepą próbą, do których włączono 644 pacjentów (tab. II) [5-9]. W 4 badaniach 5-procentowy IM w kremie aplikowano 3 razy w tygodniu [5, 6, 8, 9], a w jednym badaniu codziennie [7]. W 3 badaniach IM stosowano do ustąpienia zmian lub do 16 tygodni [5, 7, 9], a w 2 badaniach - do 8-12 tygodni [6, 8]. Całkowite ustąpienie zmian mieściło się w przedziale od 40% [6] do 70% [8] vs placebo od 0% [6] do 34% [9], częściowe ustąpienie zmian (> 50%) od 76% [5, 6] do 97% [8] vs placebo od 8% [6] do 28% [5]. Podczas obserwacji po 10, 12 oraz 24 tygodniach od zakończenia leczenia odsetek bezobjawowych pacjentów wyniósł odpowiednio 29% [6], 36-41% [5, 8] oraz 70% [8] (ryc. 4A.-C. i 5A., B.).

Imikwimod vs 5-fluorouracyl
W jednym randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą porównano skuteczność IM z 1-procentowym 5-fluorouracylem (5-FU) (tab. III) [10]. Oba preparaty aplikowano 3 razy w tygodniu do ustąpienia zmian lub do 16 tygodni. Całkowite ustąpienie zmian było większe w grupie chorych leczonych IM. Po 12 tygodniach od zakończenia terapii odsetek bezobjawowych pacjentów w obu grupach praktycznie się nie zmienił.

Imikwimod a metody inwazyjne
Schöfer i wsp. [11] ocenili częstość nawrotów kłykcin kończystych po leczeniu metodami inwazyjnymi (grupa A), po terapii IM w monoterapii (grupa B) oraz po leczeniu metodami inwazyjnymi z następową aplikacją IM (grupa C). W grupie A (100 pacjentów) kłykciny kończyste usuwano za pomocą jednej z następujących metod: kriochirurgii, elektrokoagulacji, waporyzacji laserowej lub zabiegu chirurgicznego. W niektórych przypadkach (przy braku skuteczności po pierwszym zabiegu) tę samą procedurę powtórzono po 4 tygodniach. W grupie B (155 osób) w leczeniu kłykcin kończystych stosowano IM 3 razy w tygodniu do ustąpienia zmian lub do 16 tygodni. Pacjentów z grupy C (103 chorych) poddawano najpierw zabiegom inwazyjnym, a dopiero po ustąpieniu widocznych zmian chorobowych (kłykcin oraz zmian zapalnych) stosowano IM 3 razy w tygodniu przez 12 tygodni. Następnie z każdej grupy wyłoniono bezobjawowych pacjentów oraz włączono ich do grupy, którą obserwowano przez 6 miesięcy. Odsetek bezobjawowych pacjentów po tym czasie obserwacji był największy w przypadku stosowania IM w monoterapii (grupa B) i wyniósł 93,7%. Nieco mniejszy odsetek (91,5%) obserwowano w grupie C oraz znacznie mniejszy w grupie A (73,6%). Wysoką skuteczność adiuwantowej terapii IM u pacjentów po wcześniejszym usunięciu zmian wirusowych za pomocą lasera w zapobieganiu nawrotom kłykcin kończystych potwierdzają Hoyme i wsp. [12].
Kaspari i wsp. [13] również donoszą o skuteczności adiuwantowej terapii kłykcin kończystych za pomocą IM (3 razy w tygodniu przez 3-4 miesiące) u pacjentów po chirurgicznym usunięciu zmian wirusowych z kanału odbytu. Podczas 9-miesięcznej obserwacji po leczeniu autorzy nie stwierdzili nawrotów.

Imikwimod w leczeniu kłykcin kończystych u kobiet w ciąży
W badaniach oceniających skuteczność IM u kobiet w ciąży (łącznie u 18 kobiet w II-III trymestrze ciąży) lek ten aplikowano 3 razy w tygodniu do ustąpienia zmian lub do 4-8 tygodni (tab. IV) [14, 15]. Całkowite ustąpienie zmian odnotowano u 14 ciężarnych. Ogólnoustrojowymi działaniami niepożądanymi były bóle głowy (1 pacjentka) oraz skurcze macicy (1 pacjentka). W ostatnim przypadku terapię przerwano. U urodzonych dzieci nie stwierdzono żadnych zaburzeń.

Imikwimod u pacjentów z immunosupresją
W czterech badaniach oceniono skuteczność IM w leczeniu kłykcin kończystych u 233 pacjentów zakażonych HIV (tab. V) [16-19]. 5% IM w kremie aplikowano 3 razy w tygodniu do ustąpienia zmian lub do 16-20 tygodni. Całkowite ustąpienie zmian po 16 tygodniach leczenia stwierdzono w 11-32% przypadków [16, 19]. Największy odsetek wyleczeń (40%) osiągnięto przy przedłużeniu terapii do 20 tygodni [18]. Częściowe ustąpienie zmian (> 50%) mieściło się w przedziale 24-49% (ryc. 6A.-D.) [17, 18].

Czynniki mające wpływ na odpowiedź na leczenie imikwimodem
Dede i wsp. [20] badali u kobiet różnice w odpowiedzi na leczenie za pomocą IM (3 razy w tygodniu przez 16 tygodni) w zależności do typu HPV. Do badania włączono 132 kobiety z histologicznie potwierdzonymi kłykcinami kończystymi w okolicy anogenitalnej. Oznaczenia poszczególnych typów wirusa HPV wykonano za pomocą metody PCR. U 80% kobiet odnotowano całkowite ustąpienie zmian, przy czym największy odsetek wyleczeń (72,6%) stwierdzono u chorych zakażonych HPV 6, nieco mniejszy (66,7%) w przypadku typu HPV 11. W razie współistnienia obu typów wirusa (HPV 6 i HPV 11) odsetek wyleczeń był znacznie mniejszy 35%.
Maqueo i wsp. [21] oceniali skuteczność leczenia za pomocą IM u pacjentów w zależności od lokalizacji i wielkości zmian. Lek aplikowano 3 razy w tygodniu do ustąpienia zmian lub do 12 tygodni. U 22 leczonych chorych nie stwierdzono wpływu powyższych czynników na skuteczność terapii.

Działania niepożądane
Najczęściej dotyczą one reakcji skórnych i śluzówkowych w miejscu aplikacji leku i wiążą się z jego mechanizmem działania (ryc. 7A.-C.). Zaczerwienienie, tworzenie się nadżerek oraz powierzchownych owrzodzeń należy do najczęstszych z nich i obserwuje się je u około 30% pacjentów [5-9]. Najczęstszymi dolegliwościami subiektywnymi, które zwykle ustępują po odstawieniu leku na kilka-kilkanaście dni są świąd, pieczenie oraz bolesność. Obecność u pacjentów powyższych reakcji może być związana nie tylko z IM, lecz również z podłożem stosowanego kremu. Do znacznie rzadziej występujących objawów ogólnych zalicza się: bóle głowy, mięśni oraz zmęczenie.

Podsumowanie
IM 5% w kremie znajduje zastosowanie w leczeniu kłykcin kończystych w okolicy anogenitalnej, a wiele badań potwierdza jego skuteczność u osób immunokompetentnych zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z metodami inwazyjnymi. Próby leczenia zakażeń wirusowych u pacjentów z immunosupresją oraz u kobiet w ciąży okazały się również skuteczne. W tych grupach chorych niezbędne są jednak dalsze badania, które pozwolą określić optymalny czas terapii (u chorych z immunosupresją) oraz jej bezpieczeństwo (u kobiet w ciąży).
Wszystkie zamieszczone w pracy ryciny są własnością autorów.

Piśmiennictwo
1. Majewski S.: Zmiany wywołane przez genitalne typy wirusów brodawczaka: profilaktyka i leczenie. Dermatol Estet 2003, 5, 58-60.
2. Lacey C.J.: Therapy for genital human papillomavirus-related disease. J Clin Virol 2005, 32 Suppl 1, S82-S90.
3. Majewski S., Jabłońska S.: Nowy immunomodulator - imiquimod w leczeniu zmian w obrębie błon śluzowych narządów płciowych i skóry wywołanych wirusem brodawczaka (HPV). Przegl Dermatol 2003, 90, 47-53.
4. Schön M.P., Schön M.: Imiquimod: mode of action. Br
J Dermatol 2007, 157 Suppl 2, S8-S13.
5. Edwards L., Ferenczy A., Eron L., Baker D., Owens M.L., Fox T.L. i inni: Self-administered topical 5% imiquimod cream for external anogenital warts. Human Papil-lomaVirus Study Group. Arch Dermatol 1998, 134, 25-30.
6. Beutner K.R., Spruance S.L., Hougham A.J., Fox T.L., Owens M.L., Douglas J.M. Jr.: Treatment of genital warts with an immune-response modifier (imiquimod). J Am Acad Dermatol 1998, 38, 230-239.
7. Beutner K.R., Tyring S.K., Trofatter K.F. Jr, Douglas J.M. Jr, Spruance S., Owens M.L. i inni: Imiquimod, a patient-applied immune-response modifier for treatment of external genital warts. Antimicrob Agents Chemo-ther 1998, 42, 789-794.
8. Arican O., Guneri F., Bilgic K., Karaoglu A.: Topical imiquimod 5% cream in external anogenital warts: a randomized, double-blind, placebo-controlled study.
J Dermatol 2004, 31, 627-631.
9. Nakagawa H.: Randomized, double-blind, dose-response study of imiquimod cream in patients with external genital/perianal warts (condyloma acuminatum). Jpn J Sex Transm Dis 2007, 18, 134-144.
10. Romero-Sanchez A., Castro-Castaneda B., Abad-Gaste-lum M.A.: Comparative study using 5% imiquimod cream vs 1% 5-fluorouracil cream for the treatment of genital warts in male patients. Abstracts of the 41st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy;
22 Sep 2001, Chicago (IL), 457.
11. Schöfer H., Van Ophoven A., Henke U., Lenz T., Eul A.: Randomized, comparative trial on the sustained efficacy of topical imiquimod 5% cream versus conventional ablative methods in external anogenital warts. Eur
J Dermatol 2006, 16, 642-648.
12. Hoyme U.B., Hagedorn M., Schindler A.E., Schneede P., Hopfenmüller W., Schorn K. i inni: Effect of adjuvant imiquimod 5% cream on sustained clearance of anogenital warts following laser treatment. Infect Dis Obstet Gynecol 2002, 10, 79-88.
13. Kaspari M., Gutzmer R., Kaspari T., Kapp A., Brodersen J.P.: Application of imiquimod by suppositories (anal tampons) efficiently prevents recurrences after ablation of anal canal condyloma. Br J Dermatol 2002, 147, 757-759.
14. Audisio T., Roca F.C., Piatti C.: Topical imiquimod therapy for external anogenital warts in pregnant women. Int J Gynaecol Obstet 2008, 100, 275-276.
15. Maw R.D.: Treatment of external genital warts with 5% imiquimod cream during pregnancy: a case report. BJOG 2004, 111, 1475.
16. Gilson R.J., Shupack J.L., Friedman-Kien A.E., Conant M.A., Weber J.N., Nayagam A.T. i inni: A randomized, controlled, safety study using imiquimod for the topical treatment of anogenital warts in HIV-infected patients. Imiquimod Study Group. AIDS 1999, 13, 2397-2404.
17. Cusini M., Salmaso F., Zerboni R., Carminati G., Vernaci C., Franchi C. i inni: 5% imiquimod cream for external anogenital warts in HIV-infected patients under HAART therapy. Int J STD AIDS 2004, 15, 17-20.
18. Herrera S., Correa L.A., Wolff J.C., Gaviria A., Tyring S.K., Sanclemente G.: Effect of imiquimod in anogenital warts from HIV-positive men. J Clin Virol 2007, 39, 210-214.
19. Saiag P., Bauhofer A., Bouscarat F., Aquilina C., Ortonne J.P., Dupin N. i inni: Imiquimod 5% cream for external genital or perianal warts in human immunodeficiency virus-positive patients treated with highly active antiretroviral therapy: an open-label, noncomparative study. Br J Dermatol 2009, 161, 904-909.
20. Dede M., Kubar A., Yenen M.C., Alanbay I., Guven S., Mesten Z. i inni: Human papillomavirus-type predict the clinical outcome of imiquimod therapy for women with vulvar condylomata acuminata. Acta Obstet Gynecol Scand 2007, 86, 968-972.
21. Maqueo J.A., Cortés-González J.R., Gómez-Guerra L.S.: Localization and size as prognostic factors of response to treatment with 5% imiquimod cream in non circumcised males with penile condyloma acuminate. Arch Esp Urol 2008, 61, 711-715.