eISSN: 2084-9885
ISSN: 1896-6764
Neuropsychiatria i Neuropsychologia/Neuropsychiatry and Neuropsychology
Current issue Archive Manuscripts accepted About the journal Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors
SCImago Journal & Country Rank
3/2016
vol. 11
 
Share:
Share:
more
 
 
Review paper

Mechanisms underlying Alzheimer’s disease

Anna Maria Bugaj, Natalia Jermakow

Neuropsychiatria i Neuropsychologia 2016; 11, 3: 85–92
Online publish date: 2016/12/20
Article file
- mechanizmy lezace.pdf  [0.12 MB]
Get citation
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 

Wstęp

Choroba Alzheimera (Alzheimer disease – AD) jest najczęściej występującą chorobą otępienną. Szacuje się, że dotyka 7% osób po 60. roku życia i że w roku 2050 liczba chorych wzrośnie trzykrotnie.
Można wyróżnić trzy stadia AD w zależności od nasilenia objawów. Pierwsze stadium trwa ok. 2–5 lat i rozpoczyna się problemami z pamięcią oraz wycofaniem z życia społecznego. Drugie charakteryzuje się takimi objawami, jak trudności w rozpoznawaniu znajomych osób, znaczne pogorszenie pamięci, zdarzają się także halucynacje, urojenia i gwałtowne zachowania. W trzecim stadium deficyty pamięci i innych funkcji poznawczych są na tyle posunięte, że chory wymaga już stałej opieki medycznej (Barcikowska-Kotowicz 2014).
Mimo licznych badań w dalszym ciągu nie jest znane podłoże najczęściej występującej postaci sporadycznej (Piaceri i wsp. 2013). Nie istnieje lek na tę chorobę, medycyna dysponuje jedynie terapią paliatywną. Celem niniejszej pracy jest przedstawienie obecnego stanu wiedzy na temat AD, podstawowych założeń i mechanizmów prowadzących do powstawania pogłębiających się deficytów pamięci i innych procesów poznawczych.
Kryteria Dubois i wsp. (2014) zakładają wykorzystywanie wielu metod w celu rozpoznania oraz późniejszego monitorowania przebiegu choroby. W diagnostyce używa się testów neuropsychologicznych badających pamięć. W późniejszym etapie dołącza się testy laboratoryjne oraz badania neuroobrazowe, aby monitorować poziomy amyloidu beta (Aβ) oraz tau, a także progresję zmian neurodegeneracyjnych.

Patofizjologia choroby Alzheimera

Mózg zdrowej osoby dorosłej składa się z ok. 86 miliardów neuronów i ok. 100 trylionów synaps (Herculano-Houzel i wsp. 2009). U osoby chorej na AD liczba synaps drastycznie spada, neurony obumierają, a objętość mózgu ulega dramatycznemu zmniejszeniu (Wenk 2003).
Z histologicznego punktu widzenia wyróżnia się dwa typy nieprawidłowości białkowych: blaszki amyloidowe, gromadzące się poza neuronami, i zwyrodnienia neurofibrylarne, które powstają w neuronach i powodują ich obumieranie (Serrano-Pozo i wsp. 2011). W konsekwencji tych nieprawidłowości dochodzi do zmian strukturalnych zarówno w dystrybucji istoty białej, jak i szarej (Bartzokis i wsp. 2003; Brun i Englund 1981).
Uważa się, że kumulacja amyloidu w postaci blaszek amyloidowych zakłóca przekaźnictwo sygnału synaptycznego i w wyniku powstawania wolnych rodników (RFT), poprzez aktywację kinazy ASK1, przyczynia się do apoptozy neuronów (Varadarajan i wsp. 2000; Kadowaki i wsp. 2005), natomiast splątki tau blokują wewnątrzkomórkowy transport niezbędnych do odżywiania komórki cząsteczek (Avila i wsp. 2004).

Amyloid beta

Amyloid beta to białko składające się z 39–43 aminokwasów. Ma dwie izoformy – rozpuszczalną Aβ40 i nierozpuszczalną Aβ42, która występuje w znacznie większym stężeniu procentowym u pacjentów z AD i ma skłonności do agregacji (Burdick i wsp. 1992; Gravina i wsp. 1995).
W normalnych warunkach fizjologicznych Aβ40 stanowi 90%, a Aβ42 mniej niż 5% amyloidu w komórce (Li i wsp. 2015). Powstawanie złogów amyloidu jest zależne od mutacji genu kodującego białko APP, która została zidentyfikowana jako przyczyna wczesnej, dziedzicznej formy AD (Goate i wsp. 1991). Kolejne analizy wykazały jednak istotny związek rodzinnej postaci choroby z mutacjami genów PSEN1 i PSEN2 zlokalizowanych na chromosomie 14 (Schellenberg i wsp. 1992; Scherrington i wsp. 1995). Obecnie wiemy, że mutacje APP przyczyniają się do powstania jedynie 0,1% przypadków AD (Reitz i wsp. 2011), natomiast główną przyczynę stanowią mutacje genów presenilin.
Amyloid powstaje na drodze proteolizy białka APP w wyniku cięcia przez alfa i gamma-sekretazy i większość znajduje się w cytozolu. Nie jest znana fizjologiczna rola amyloidu, jednak pełni on pewne funkcje w organizmach zdrowych, przypuszcza się, że może hamować aktywność gamma-sekretazy na drodze negatywnego sprzężenia zwrotnego (Kamenetz i wsp. 2003). APP jest białkiem transbłonowym, którego główną funkcją jest inicjowanie formowania się synaps oraz ich naprawa. Nadmierna ekspresja (np. w wyniku urazów) skutkuje z kolei nadmierną produkcją Aβ. Z drugiej jednak strony, sama kaskada Aβ oraz formowanie się płytek amyloidowych nie musi być czynnikiem zwiastującym późniejsze pojawienie się AD (Iqbal i wsp. 2014). Jest to zgodne z opisanym w dalszej części artykułu modelem Jacka (Jack i wsp. 2013).
Walsh uważał, że agregacja amyloidu jest główną przyczyną neurotoksyczności, a oligomery Aβ są jego najbardziej toksycznymi formami (Walsh i wsp. 2002). Mechanizm agregacji i kumulacji blaszek starczych jest wyjaśniany przez zaburzenie proporcji Aβ42 do Aβ40. Prowadzi to do: apoptozy indukowanej reakcją receptorów i białek powierzchniowych komórek, stresu oksydacyjnego i kumulacji wolnych rodników, uszkodzeń błony komórkowej, bariery lipidowej, zaburzeń homeostazy Ca i Na, uszkodzeń DNA (Varadarajan i wsp. 2000), a także do reakcji układu odpornościowego, upośledzającej w konsekwencji oczyszczanie przestrzeni międzykomórkowych z amyloidu przez komórki mikroglejowe.
Amyloid degeneruje neurony cholinergiczne i uszkadza transmisję cholinergiczną na różnych jej etapach. Fragmenty peptydów uwalniane ze złogów amyloidu beta hamują syntezę acetylocholiny i procesy oszczędzania tego neuroprzekaźnika (wychwyt zwrotny choliny). Dochodzi do znacznej redukcji wydzielania acetylocholiny w następstwie selektywnej śmierci neuronów jądra podstawnego Meynerta i innych jąder wysyłających aksony do hipokampa i kory skroniowej (Sobów 2013). Proces ten rozpoczyna się od redukcji syntezy acetylotransferazy cholinowej (ChAT).

Białko tau

Białko tau jest białkiem związanym z mikrotubulami (MAP), formuje cytoszkielet i zapewnia jego stabilność, warunkuje także średnicę aksonu i transport aksonalny (Avila i wsp. 2004). Występuje głównie w neuronach ośrodkowego układu nerwowego (OUN), ale ślady jego ekspresji widoczne są także w astrocytach i oligodendrocytach OUN (Shin i wsp. 1991).
Białko to kontroluje stabilizację mikrotubuli na dwa sposoby: za pomocą izoform i fosforylacji. Fosforylacja tau jest regulowana przez kinazy GSK3α, GSK3β i MAPK13 (Cavallini i wsp. 2013). GSK3, kinaza serynowo-treoninowa, powoduje fosforylację tau prowadzącą do zaburzeń w organizacji mikrotubuli (Taniguchi i wsp. 2001). Hiperfosforylacja tau powoduje agregację parzystych, skręconych włókienek tego białka, których wadliwa konformacja jest następnie przenoszona na okoliczne białka tau. Formacja splątków rozpoczyna się w korze węchowej, skąd rozprzestrzenia się do hipokampa i następnie do dalszych części kory (Braak i Braak 1991).

Mapowanie zmian strukturalnych w chorobie Alzheimera

Zmiany w objętości mózgu w AD są znane i dobrze opisane, niewiele natomiast wiadomo na temat zmian mikrostrukturalnych. W badaniu Canu i wsp., by zmapować zmiany mikrostrukturalne, wykorzystano rezonans magnetyczny, odpowiednio do obrazowania zmian mikro- i makrostrukturalnych, a następnie porównano mikrostrukturalne uszkodzenia tkanek z atrofią na poziomie całych struktur. Porównanie wyników pokazało, że istnieją rejony wykazujące zmiany atroficzne i nieuszkodzone oraz obszary z uszkodzeniami, które nie uległy jednak znaczącej atrofii (Canu i wsp. 2011).
Utratę objętości istoty szarej połączoną ze zmianami mikrostrukturalnymi odnotowano, zgodnie z przewidywaniami, w obszarach: hipokampa, środkowego płata skroniowego, zakrętu obręczy i płata ciemieniowego. Zmiany zarówno w objętości, jak i mikrostrukturze istoty białej były zgodne z wcześniejszymi badaniami i wystąpiły w odpowiednich pęczkach połączeń: ciało modzelowate (Chaim i wsp. 2007), okolice hipokampalne (Stoub i wsp. 2006), okolice zakrętu obręczy (Villain i wsp. 2008).
Obszary, w których wystąpiły uszkodzenia na poziomie mikro (złogi amyloidowe, zwyrodnienia neurowłókienkowe i podwyższony poziom żelaza, który zakłóca prawidłową pracę mitochondriów) niezależne od atrofii, to: torebka wewnętrzna, konary środkowe móżdżku, prążkowie, wzgórze, kora ruchowa (rejon przedśrodkowy), włókna wzgórzowokorowe. Zmiany te są zgodne z wcześniejszymi spostrzeżeniami dotyczącymi problemów ruchowych postępujących wraz z rozwojem choroby (Xie i wsp. 2006), mianowicie u pacjentów w późniejszych stadiach choroby odnotowuje się zmiany w wyżej opisanych obszarach kory ruchowej (Frisoni i wsp. 2009). Oznacza to, że zmiany mikrostrukturalne niewpływające na objętość mogą być dobrym predyktorem rozwoju choroby.

Etiologia choroby Alzheimera

Aktualny stan wiedzy nie pozwala określić przyczyn AD i związanych z nią zaburzeń poznawczych. Istnieją dwie główne hipotezy służące wyjaśnieniu i zrozumieniu neurodegeneracji alzheimerowskiej.

Hipoteza amyloidowa

Wysunięta w 1984 r. hipoteza amyloidowa (Glenner i Wong 1984), wsparta w 1991 r. przez Hardy’ego i Allsopa, opiera się na odkryciu, że białko APP (prekursor Aβ) jest ulokowane na chromosomie 21, a osoby dotknięte trisomią tego chromosomu (zespół Downa) wykazują powszechnie zachorowalność na AD, co potwierdzają także późniejsze badania (Lott i Head 2005). Również APOE4, polimorfizm będący głównym genetycznym czynnikiem ryzyka zachorowania na AD, prowadzi do nagromadzenia się Aβ jeszcze w stadium przedklinicznym tej choroby (Hardy i Allsop 1991). Natomiast nosicielstwo wariantu ε2 jest wiązane z 50-procentową redukcją ryzyka zachorowania (Conejero-Goldberg i wsp. 2014).
W 2009 r. odkryto specyficzne receptory, do których przyłączają się oligomery amyloidowe i które wykazują powinowactwo z prionami odpowiedzialnymi za chorobę Creutzfeldta-Jakoba (Lauren i wsp. 2009), i teoria amyloidowa została zmodyfikowana. Wedle nowej hipotezy spokrewnione z amyloidem białko błonowe PrPC, a nie sam Aβ ma wpływ na rozwój choroby (Liu i wsp. 2015).

Hipoteza tau

W 2004 r. wykazano, że odkładanie się złogów amyloidowych nie koreluje z utratą neuronów (Schmitz i wsp. 2004), co dało podstawy hipotezie, że głównym inicjatorem kaskady neurodegeneracyjnej jest białko tau, które, jeśli ulegnie hiperfosforylacji, tworzy zwyrodnienia neurowłókienkowe wewnątrz komórek nerwowych (Castellani i Perry 2014). Prowadzi to do uszkodzenia mikrotubuli i systemu transportu wewnątrzkomórkowego, a w końcu do apoptozy (Chun i Johnson, 2007).
W październiku 2015 r. ukazała się w „Nature Communications” publikacja wspierająca hipotezę tau i wyjaśniająca nieznane dotąd mechanizmy rozprzestrzeniania się splątków – naukowcy z Massachussets General Hospital odkryli bardzo specyficzny rodzaj białka tau, który w modelu mysim jako jedyny rozprzestrzeniał się w neuronach, „zainfekowanych” tkanką zawierającą splątki charakterystyczne dla AD. Białko to ma dużą masę cząsteczkową, jest rozpuszczalne, ma wiele przyłączonych grup fosforanowych i chociaż stanowi niewielki procent całkowitej masy tau, jest łatwo transportowane aksonalnie i przekazywane poprzez synapsy do innych neuronów (Takeda i wsp. 2015).

Model Jacka

W 2013 r. Jack i wsp. przedstawili uaktualniony, dwuosiowy model przebiegu AD (Jack i wsp. 2010; Jack i wsp. 2013). Przedstawia on wzajemną relację poszczególnych biomarkerów oraz wpływ ich poziomów na postęp choroby w czasie. Model ten sugeruje, że w zależności od przypadku kolejność występowania oraz wykrywania markerów może być różna, i podkreśla wpływ dokładności urządzeń diagnostycznych na czas wykrycia choroby. Trzy wykresy przedstawione w artykule Jacka i wsp. (2013) obrazują różne warianty czasowe wystąpienia objawów.

Profilaktyka i farmakologia

Systemowe podejście profilaktyczne realizowane w Stanach Zjednoczonych i krajach europejskich bazuje na badaniach populacyjnych i wysokim wskaźniku współwystępowania AD z takimi chorobami, jak cukrzyca/insulinooporność czy choroby układu krążenia. Kładzie się zatem nacisk na zdrowe odżywianie, ruch, aktywność intelektualną (Reitz i wsp. 2011). Podkreśla się także znaczenie edukacji i dostępu do opieki medycznej (The Population-based Health and Retirement Study 2008 za: Opala 2014). Nie wypracowano natomiast metod profilaktyki specyficznych dla tej choroby, skutecznych stuprocentowo, co wielokrotnie podkreślane jest przez specjalistów.
Leczenie w AD polega jedynie na łagodzeniu objawów i obejmuje dwie grupy substancji aktywnych: inhibitory cholinesteraz (donepezil, rywastygmina, galantamina) i antagonistów NMDA (memantyna). Duże nadzieje budzi opublikowana w 2016 r. praca Bredesena, która jest studium 10 przypadków pacjentów będących nosicielami allela APOE4. U 9 pacjentów spersonalizowane podejście terapeutyczne pozwoliło znacznie poprawić funkcjonowanie poznawcze mierzone za pomocą testów neuropsychologicznych (Bredesen 2016). Bredesen zwrócił również uwagę na heterogeniczność metaboliczną AD, co otwiera nowe obszary badań nad potencjalnymi terapiami (Bredesen 2015).

Metody diagnostyczne

Zmiany obserwowane zarówno na poziomie neuronalnym, jak i strukturalnym oraz prowadzące do obniżenia funkcji poznawczych można aktualnie diagnozować na każdym etapie choroby (Reitz i Mayeux 2014). Do funkcji poznawczych można zaliczyć pamięć, uwagę oraz funkcje wykonawcze, które są związane ze złożonym przetwarzaniem informacji docierających ze środowiska. Funkcje wykonawcze, takie jak myślenie, procesy hamowania (niereagowanie na pojawiające się bodźce, gdy nie jest to wskazane) czy przełączanie stylu przetwarzania informacji ze względu na dostępną kategorię, ulegają pogorszeniu w wyniku progresji zmian charakterystycznych dla AD (Albert i wsp. 2011).

Biomarkery

Osocze krwi

Osocze zdrowych osób zawiera stały poziom cząsteczek Aβ regulowany przez fizjologiczną produkcję i odkładanie się w mózgu w postaci płytek. Natomiast w przypadku rodzinnie dziedziczonego AD stężenie Aβ w osoczu jest zwiększone (Lui i wsp. 2010). Z kolei w przypadku sporadycznego AD wyniki są kontrowersyjne ze względu na różne protokoły prowadzenia badań, np. używanie różnych przeciwciał w celu zlokalizowania Aβ (Reitz i Mayeux 2014).

Płyn mózgowo-rdzeniowy

Badanie cząstek białka Aβ1-42, sfosforylowanego tau (p-tau) oraz ogólnej liczby cząstek tau (t-tau) pozwala rozpoznawać AD już we wczesnych stadiach rozwoju choroby. U osób chorujących na AD stężenie Aβ jest zmniejszone, natomiast stężenia tau są zwiększone (Schmand i wsp. 2010). Stężenie tau w płynie mózgowo-rdzeniowym wzrasta wraz z wiekiem (od poniżej 300 pg/ml do 500 pg/ml odpowiednio wśród osób od 50. do 70. roku życia), co jest związane z procesem neurodegeneracyjnym. Badania pokazują również, że sfosforylowana forma tau jest czynnikiem różnicującym pomiędzy zdrowym starzeniem się a AD. Treonina 231 (p-tau231P) jest aminokwasem, podtypem sfosforylowanego tau, mającym największe znaczenie w procesie tworzenia się splątków neurofibrylarnych (Hampel i wsp. 2008). Niektóre badania prezentują sprzeczne wyniki, dlatego należy badać również czynniki wpływające na poziom tych biomarkerów, np. apolipoproteiny E (APOE4) (Reitz i Mayeux 2014).

Magnetyczny rezonans jądrowy

Strukturalny magnetyczny rezonans jądrowy pozwala zlokalizować struktury ulegające atrofii. W AD zmiany strukturalne rozpoczynają się od okolic hipokampalnych, ciała migdałowatego i kory śródwęchowej. Nie są to zmiany specyficzne dla tej choroby, pozwalają jednak ustalić wstępne kryteria diagnostyczne (Reitz i Mayeux 2014). Z kolei obrazowanie tensora dyfuzji umożliwia zróżnicowanie pomiędzy AD a łagodnymi zaburzeniami poznawczymi (ŁZP) na podstawie zmian gęstości istoty białej w wyniku AD (Zhang i wsp. 2007).
Techniką z użyciem funkcjonalnego rezonansu magnetycznego bada się sygnał BOLD, czyli rozkład utlenowanej i nieutlenowanej krwi w mózgu, co odpowiada badaniu aktywności danego rejonu (Bondi i wsp. 2005). Dlatego też zmniejszona aktywność obszarów odpowiedzialnych za pamięć (okolice hipokampalne) może zwiastować obniżanie się funkcji poznawczych w wyniku AD (Sperling 2011).

Markery poznawcze

Najczęstszymi deficytami poznawczymi występującymi w AD są zaburzenia pamięci i są one pierwotne w stosunku do deficytów w zakresie innych funkcji poznawczych. Obniżenie sprawności poznawczej następuje zazwyczaj przed rozpoznaniem pełnoobjawowej AD. Proces diagnostyczny obejmuje wywiad, w którym ocenia się, czy deficyty utrudniają codzienne funkcjonowanie, oraz różnicuje występujące objawy z objawami innych zaburzeń (np. uzależnienia od substancji psychoaktywnych). Badanie neuropsychologiczne obejmuje wywiad oraz testy przesiewowe, na podstawie których stwierdza się deficyty, głównie w zakresie pamięci, uwagi oraz funkcji wykonawczych (Albert i wsp. 2011).
Pogarszanie się funkcjonowania poznawczego może być powolne i postępować przez wiele lat, zanim objawy osiowe będą zauważalne do tego stopnia, aby móc rozpoznać AD (Kirova i wsp. 2015). Utrata sprawności procesów poznawczych jest charakterystyczna również dla zdrowego starzenia się oraz łagodnego obniżenia funkcji poznawczych (ŁZP, ang. mild cognitive impairments – MCI), dlatego też we wczesnych stadiach diagnostyka powinna obejmować różnicowanie pomiędzy AD a ŁZP (Geerlings i wsp. 1999). Do niedawna uważano, że kluczowe dla AD jest pogorszenie pamięci. Aktualnie nie tylko pamięć epizodyczna, lecz także inne procesy poznawcze (uwaga czy pamięć operacyjna) są wskaźnikami zarówno samej AD, jak i progresji ŁZP do AD (Summers i Saunders 2012).

Pamięć epizodyczna

Deficyty pamięciowe są jednym z głównych objawów oraz pierwszym zwiastującym pojawienie się AD. Ma to związek z odkładaniem się Aβ w obszarach przyhipokampalnych (zakręt przyhipokampalny, kora śródwęchowa), które na poziomie funkcjonalnym odpowiadają za przekazywanie informacji do pamięci długotrwałej (Mormino i wsp. 2009). Subiektywne odczucia dotyczące pogarszania się pamięci komunikowane przez pacjentów okazują się istotnym predyktorem późniejszego pojawienia się AD (Geerlings i wsp. 1999). Nowsze badania pokazały, że istnieje zależność pomiędzy zgłaszaniem obniżenia sprawności poznawczej a poziomami biomarkerów (Risacher i wsp. 2015).

Pamięć robocza

Pamięć robocza jest nie tylko buforem pomiędzy uwagą a pamięcią krótkotrwałą, lecz także kontroluje same procesy uwagi. W związku z tym uważana jest za jeden z procesów należących do funkcji wykonawczych (Kirova i wsp. 2015). Zaburzenia pamięci roboczej są charakterystyczne dla AD, ponieważ z jednej strony wpływają na pojemność pamięci krótkotrwałej (utrzymanie elementów w pamięci), a z drugiej strony na procesy uwagowe. W celu sprawdzenia pojemności pamięci roboczej przeprowadza się testy badające pojemność pamięci roboczej, czyli zdolność utrzymania w zasobach pamięciowych określonej liczby informacji (Redick i wsp. 2012).

Funkcje wykonawcze

Funkcje wykonawcze, takie jak podejmowanie decyzji, planowanie czy hamowanie, również ulegają pogorszeniu w miarę pogłębiania się AD. Badania pokazują związek pomiędzy postępującymi deficytami funkcji wykonawczych a pamięcią epizodyczną. Jednak nie we wszystkich przypadkach można traktować to jako marker ze względu na niejednoznaczne wyniki wśród badanych pacjentów (Baudic i wsp. 2006).
Najpopularniejszym testem do badania funkcji wykonawczych jest Test sortowania kart z Wisconsin, który polega na dopasowaniu karty do poprzedniej na podstawie jednej z trzech cech (kolor, kształt lub liczba elementów). Okazuje się, że istnieją różnice dotyczące poprawności wykonania tego testu pomiędzy różnymi kohortami wiekowymi. Wyniki te są istotne zarówno dla osób mających, jak i niemających genotypu APOE ε4 (Caselli i wsp. 2014).

Omówienie

W ciągu ostatniej dekady można było zaobserwować ogromny postęp w badaniach nad AD. Rozpoczęty w 2012 r. Alzheimer’s Disease Sequencing Project pozwolił m.in. odkryć 14 nowych genów związanych z rozwojem i postępem choroby (NIH 2015) oraz przyjrzeć się zmianom epigenetycznym w starzejącym się mózgu (De Jager i wsp. 2014). Coraz więcej badań wskazuje na heterogeniczność AD, a uaktualniony model Jacka podkreśla trudności diagnostyczne. Brak obecnie narzędzi, które pozwoliłyby odpowiednio wcześnie i pewnie zdiagnozować chorobę. Konieczne są dalsze badania nad profilaktyką i farmakologią.

Piśmiennictwo

1. Albert MS, DeKosky ST, Dickson D, et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement 2011; 7: 270-279.
2. Avila J, Lucas JJ, Perez M, et al. Role of tau protein in both physiological and pathological conditions. Physiol Rev 2004; 84: 361-384.
3. Barcikowska-Kotowicz M. Obraz kliniczny choroby Alzhei­mera – charakterystyka trzech stadiów choroby. W: Sytuacja osób chorych na chorobę Alzheimera. Raport RPO. Szczudlik A (red.). Polskie Towarzystwo Alzheimerowskie, Warszawa 2014; 19-21.
4. Bartzokis G, Cummings JL, Sultzer D, et al. White matter structural integrity in healthy aging adults and patients with Alzheimer disease: a magnetic resonance imaging study. Arch Neurol 2003; 60: 393-398.
5. Baudic S, Dalla Barba G, Thibaudet MC, et al. Executive function deficits in early Alzheimer’s disease and their relations with episodic memory. Arch Clin Neuropsych 2006; 21: 15-21.
6. Bondi MW, Houston WS, Eyler LT, et al. fMRI evidence of compensatory mechanisms in older adults at genetic risk for Alzheimer disease. Neurol 2005; 64: 501-508.
7. Braak H, Braak E. Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Act Neuropathol 1991; 82: 239-259.
8. Bredesen DE. Metabolic profiling distinguishes three subtypes of Alzheimer’s disease. Aging 2015; 8: 595-600.
9. Bredesen DE, Amos EC, Canick J, et al. Reversal of cognitive decline in Alzheimer’s disease. Aging 2016; 8: 1250-1258.
10. Brun A, Englund E. Regional pattern of degeneration in Alzheimer’s disease: neuronal loss and histopathological grading. Histopathol 1981; 5: 549-564.
11. Burdick S, Kwon D, Soreghan B, et al. Assembly and aggregation properties of synthetic Alzheimer’s A4/beta amyloid peptide analogs. J Biol Chem 1992; 267: 546-554.
12. Canu E, McLaren DG, Fitzgerald ME, et al. Mapping the structural brain changes in Alzheimer’s disease: the independent contribution of two imaging modalities. J Alzheimers Dis 2011; 26: 263-274.
13. Caselli RJ, Locke DE, Dueck AC, et al. The neuropsychology of normal aging and preclinical Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement 2014; 10: 84-92.
14. Castellani RJ, Perry G. The complexities of the pathology – pathogenesis relationship in Alzheimer disease. Biochem Pharmacology 2014; 88: 671-676.
15. Cavallini A, Brewerton S, Bell A i wsp. An unbiased approach to identifying tau kinases that phosphorylate tau at sites associated with Alzheimer’s disease. J Biol Chem 2013; 288: 23331-23347.
16. Chaim TM, Duran FL, Uchida RR, et al. Volumetric reduction of the corpus callosum in Alzheimer’s disease in vivo as assessed with voxel-based morphometry. Psych Res 2007; 154: 59-68.
17. Chun W, Johnson GV. The role of tau phosphorylation and cleavage in neuronal cell death. F Biosc 2007; 12: 733-756.
18. Conejero-Goldberg C, Gomar JJ, Bobes-Bascaran T, et al. APOE2 enhances neuroprotection against Alzheimer’s disease through multiple molecular mechanisms. Mol Psychiatry 2014; 19: 1243-1250.
19. De Jager PL, Srivastava G, Lunnon K, et al. Alzheimer’s disease: early alterations in brain DNA methylation at ANK1, BIN1, RHBDF2 and other loci. Nat Neurosci 2014; 17: 1156-1163.
20. Dubois B, Feldman HH, Jacova C, et al. Advancing research diagnostic criteria for Alzheimer’s disease: the IWG-2 criteria. Lancet Neurol 2014; 13: 614-629.
21. Frisoni GB, Prestia A, Rasser PE, et al. In vivo mapping of incremental cortical atrophy from incipient to overt Alzheimer’s disease. J Neurol 2009; 256: 916-924.
22. Geerlings MI, Jonker C, Adèr HJ, et al. Association between memory complaints and incident Alzheimer’s disease in elderly people with normal baseline cognition. Am J Psychiatry 1999; 156: 531-537.
23. Glenner GG, Wong, CW. Alzheimer’s disease and Down’s syndrome: sharing of a unique cerebrovascular amyloid fibril protein. Biochem Biophys Res Commun 1984; 122: 1131-1135.
24. Goate A, Chartier-Harlin MC, Mullan M, et al. Segregation of a missense mutation in the amyloid precursor protein gene with familial Alzheimer’s disease. Nature 1991; 349: 704-706.
25. Gravina SA, Ho L, Eckman CB, et al. Amyloid beta protein (A beta) in Alzheimer’s disease brain. Biochemical and immunocytochemical analysis with antibodies specific for forms ending at A beta 40 or A beta 42(43). J Biol Chem 1995; 270: 7013-7016.
26. Hampel H, Bürger K, Teipel SJ, et al. Core candidate neurochemical and imaging biomarkers of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement 2008; 4: 38-48.
27. Hardy J, Allsop D. Amyloid deposition as the central event in the aetiology of Alzheimer’s disease. Trends Pharmacol Sci 1991; 12: 383-388.
28. Hensley K. Neuroinflammation in Alzheimer’s disease: mechanisms, pathologic consequences, and potential for therapeutic manipulation. J Alzheimers Dis 2010; 21: 1-14.
29. Herculano-Houzel S. The human brain in numbers: a linearly scaled-up primate brain. Front Hum Neurosci 2009; 3: 31.
30. Iqbal K, Liu F, Gong CX. Alzheimer disease therapeutics: focus on the disease and not just plaques and tangles. Biochem Pharmacol 2014; 88: 631-639.
31. Iwatsubo T. The gamma-secretase complex: machinery for intramembrane proteolysis. Curr Opin Neurobiol 2004; 14: 379-383.
32. Jack CR Jr, Knopman DS, Jagust WJ, et al. Hypothetical model of dynamic biomarkers of the Alzheimer’s pathological cascade. Lancet Neurology 2010; 9: 119-128.
33. Jack CR Jr, Knopman DS, Jagust WJ, et al. Tracking pathophysiological processes in Alzheimer’s disease: an updated hypothetical model of dynamic biomarkers. Lancet Neurol 2013; 12: 207-216.
34. Kadowaki H, Nishitoh H, Urano F, et al. Amyloid beta induces neuronal cell death through ROS-mediated ASK1 activation. Cell Death Diff 2005; 12: 19-24.
35. Kamenetz F, Tomita T, Hsieh H. APP processing and synaptic function. Neuron 2003; 37: 925-937.
36. Kirova AM, Bays RB, Lagalwar S. Working memory and executive function decline across normal aging, mild cognitive impairment, and Alzheimer’s disease. Biomed Res Int 2015; 2015: 748212.
37. Lauren J, Gimbel D, Nygaard HB, et al. Cellular prion protein mediates impairment of synaptic plasticity by amyloid-beta oligomers. Nature 2009; 457: 1128-1132.
38. Li H, Sun X, Xiao J. Impacts of clustering on noise-induced spiking regularity in the excitatory neuronal networks of subnetworks. Front Comput Neurosci 2015; 9: 85.
39. Liu P, Amar F, Ashe K, et al. Cellular prion protein and class-specific Aβ oligomers mediate plaque-associated cytopathology in a mouse model of Alzheimer’s disease. J Alzheimers Assoc 2015; 11: 504.
40. Lott IT, Head E. Alzheimer disease and Down syndrome: factors in pathogenesis. Neurobiol Aging 2005; 26: 383-389.
41. Lui JK, Laws SM, Li QX, et al. Plasma amyloid-beta as a biomarker in Alzheimer’s disease: the AIBL study of aging. J Alzheimers Dis 2010; 20: 1233-1242.
42. Madeo J, Elsayad C. The role of oxidative stress in Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis Parkinsonism 2013; 3: 2.
43. Mormino EC, Kluth JT, Madison CM, et al. Episodic memory loss is related to hippocampal-mediated beta-amyloid deposition in elderly subjects. Brain 2009; 132: 1310-1323.
44. National Institute of Aging. 2014-2015 Alzheimer’s Disease Progress Report: Advancing Research Toward a Cure. National Institutes of Health. U.S. Department of Health and Human Services 2015.
45. Opala G. Starzenie się społeczeństwa – aktualne dane, prognozy demograficzne i rekomendacje wynikające z polskiej prezydencji w Radzie Unii Europejskiej. W: Sytuacja osób chorych na chorobę Alzheimera. Raport RPO. Szczudlik A (red.). Polskie Towarzystwo Alzheimerowskie, Warszawa 2014.
46. Piaceri I, Nacmias B, Sorbi S. Genetics of familial and sporadic Alzheimer’s disease. F Biosci 2013; 1: 167-177.
47. Redick TS, Broadway JM, Meier ME, et al. Measuring working memory capacity with automated complex span tasks. Eur J Psychol Ass 2012; 28: 164-171.
48. Reitz C, Brayne C, Mayeux R. Epidemiology of Alzheimer disease. Nat Rev Neurol 2011; 7: 137-152.
49. Reitz C, Mayeux R. Alzheimer disease: epidemiology, diagnostic criteria, risk factors and biomarkers. Biochem Pharmocol 2014; 88: 640-651.
50. Risacher S, Kim S, Nho K, et al. APOE effects on Alzhei­mer’s biomarkers in older adults with significant memory concerns. Alzheimers Dement 2015; 11: 1417-1429.
51. Schellenberg GD, Bird TD, Wijsman EM, et al. Genetic linkage evidence for a familial Alzheimer’s disease locus on chromosome 14. Science 1992; 258: 668-671.
52. Sherrington R, Rogaev EI, Liang Y, et al. Cloning of a gene bearing missense mutations in early-onset familial Alzheimer’s disease. Nature 1995; 375: 754-760.
53. Schmand B, Huizenga HM, van Gol WA. Meta-analysis of CSF and MRI biomarkers for detecting preclinical Alzheimer’s disease. Psychol Med 2010; 40: 135-145.
54. Schmitz C, Rutten BP, Pielen A i wsp. Hippocampal neuron loss exceeds amyloid plaque load in a transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. Am J Pathol 2004; 164: 1495-1502.
55. Serrano-Pozo A, Frosch MP, Masliah E, et al. Neuropathological alterations in Alzheimer disease. Cold Spring Harbor Persp Biol 2011; 1: a006189.
56. Shin RW, Iwaki T, Kitamoto T, et al. Hydrated autoclave pretreatment enhances tau immunoreactivity in formalin-fixed normal and Alzheimer’s disease brain tissues. Lab Invest 1991; 64: 693-702.
57. Sperling R. The potential of functional MRI as a biomarker in early Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging 2011; 32: 37-43.
58. Sobów T. Kliniczne aspekty stosowania memantyny w monoterapii i politerapii choroby Alzheimera. Psychiatria 2013; 10: 24-31.
59. Stoub TR, deToledo-Morrell L, Stebbins GT, et al. Hippocampal disconnection contributes to memory dysfunction in individuals at risk for Alzheimer’s disease. Proc Natl Acad Sci U S A 2006; 103: 10041-10045.
60. Summers MJ, Saunders NL. Neuropsychological measures predict decline to alzheimer’s dementia from mild cognitive impairment. Neuropsychol 2012; 6: 498-508.
61. Takeda S, Wegmann S, Cho H, et al. Neuronal uptake and propagation of a rare phosphorylated high-molecular-weight tau derived from Alzheimer’s disease brain. Nat Commun 2015; 6: 8490.
62. Taniguchi T, Kawamata T, Mukai H, et al. Phosphorylation of tau is regulated by PKN. J Biol Chem 2001; 276: 10025-10031.
63. Varadarajan S, Yatin S, Aksenova M, et al. Alzheimer’s amyloid beta-peptide-associated free radical oxidative stress and neurotoxicity. J Struct Biol 2000; 130: 184-208.
64. Villain N, Desgranges B, Viader F, et al. Relationships between hippocampal atrophy, white matter disruption, and gray matter hypometabolism in Alzheimer’s disease. J Neurosci 2008; 28: 6174-6181.
65. Walsh DM, Klyubin I, Fadeeva JV, et al. Naturally secreted oligomers of amyloid beta protein potently inhibit hippocampal long-term potentiation in vivo. Nature 2002; 416: 535-539.
66. Wenk GL. Neuropathologic changes in Alzheimer’s disease. J Clin Psych 2003; 64: 7-10.
67. Xie S, Xiao JX, Gong GL, et al. Voxel-based detection of white matter abnormalities in mild Alzheimer disease. Neurology 2006; 66: 1845-1849.
68. Yong-ming Z, Da L, Li-ping L, et al. Olfactory dysfunction in Alzheimer’s disease. Neuropsychiatr Dis Treat 2016; 12: 869-875.
69. Zhang Y, Schuff N, Jahng GH, et al. Diffusion tensor imaging of cingulum fibers in mild cognitive impairment and Alzheimer disease. Neurology 2007; 68: 13-19.
Copyright: © 2016 Termedia Sp. z o. o. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
Quick links
© 2018 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.
PayU - płatności internetowe