Nephrogenic systemic fibrosis

Wstęp
Nefrogenne włóknienie układowe (nefrogenic systemic fibrosis – NSF) jest wyniszczającym schorzeniem o niewyjaśnionej etiologii i postępującym przebiegu, obserwowanym przeważnie u pacjentów w 4. i 5. stadium przewlekłej choroby nerek (PChN). Około 90% chorych na NSF w momencie pojawienia się objawów było leczonych nerkozastępczo. Nie ustalono związku pomiędzy pierwotną przyczyną upośledzenia funkcji nerek, czasem trwania PChN a rozwojem NSF [1, 2]. Po raz pierwszy objawy charakterystyczne dla NSF zaobserwowano w Stanach Zjednoczonych w 1997 r. u pacjenta z przewlekłą chorobą nerek, pierwszy artykuł w piś- miennictwie medycznym opisujący to schorzenie ukazał się w 2000 r. [3]. Początkowo używano określenia nephrogenic fibrosing dermopathy. W 2005 r. z uwagi na wielonarządowy charakter zmian chorobowych wprowadzono termin nephrogenic systemic fibrosis.


Objawy kliniczne nefrogennego włóknienia układowego
Schorzenie charakteryzuje się włóknieniem skóry oraz narządów wewnętrznych. Pierwszymi objawami chorobowymi są: początkowo niewielkie pogrubienie, stwardnienie, zwiększone napięcie skóry z towarzyszącymi zmianami zabarwienia oraz parestezjami. Zmiany lokalizują się typowo na skórze kończyn, rzadziej tułowia. W przebiegu choroby obserwowane są bolesne przykurcze stawowe ze znacznym upośledzeniem ruchomości, osłabienie mięśni. Nie stwierdza się objawu Raynauda. U większości pacjentów schorzenie stopniowo obejmuje mięśnie szkieletowe oraz narządy wewnętrzne. Przebieg choroby jest przeważnie postępujący (piorunujący w 5% przypadków) [4, 5]. Obserwowano również spontaniczne remisje, zwłaszcza w przypadku poprawy funkcji nerek (np. po przeszczepie). Zachorowanie na NSF zdecydowanie skraca czas przeżycia chorych na przewlekłą chorobę nerek [6–8].

Podstawy rozpoznania nefrogennego włóknienia układowego
Rozpoznanie jest ustalane na podstawie obrazu klinicznego oraz badania histopatologicznego bioptatu skóry zmienionej chorobowo – obecnie jest to „złoty standard” diagnostyczny. Charakterystyczne zmiany to proliferacja skórnych fibroblastów CD34+ o wrzecionowatym kształcie zawierających prokolagen, gromadzenie się komórek dendrytycznych, pogrubienie pęczków kolagenowych w skórze i tkance podskórnej, zwiększenie ilości włókien elastyny. Stwierdzane są również zwapnienia w ścianach naczyń. Zwraca uwagę brak nacieku komórek zapalnych w skórze zmienionej chorobowo [5, 9–11]. Pośmiertne badania narządów wewnętrznych ujawniły: w mięśniach poprzecznie prążkowanych – atrofię włókien mięśniowych, włóknienie perimysium oraz endomysium, złogi wapnia, cechy przewlekłego zapalenia śródmiąższowego; w sercu – zmiany w miocardium odpowiadające zmianom w mięśniach poprzecznie prążkowanych, z towarzyszącym włóknieniem pericardium, dużych naczyń; w płucach – miernie nasilone włóknienie śródmiąższowe, pogrubienie przydanki małych oraz średnich tętnic płucnych, włóknienie opłucnej oraz przepony; obserwowano również włóknienie dróg moczowych oraz opony twardej mózgu [12–14].

Diagnostyka różnicowa
Przed ustaleniem rozpoznania należy wykluczyć wiele schorzeń mających podobny obraz kliniczny (tab. I): twardzinę układową, obrzęk przedgoleniowy, obrzęk śluzakowaty, eozynofilowe zapalenie powięzi, zespół eozynofilia–mialgia – toxic oil syndrome, necrobiosis lipoidica diabeticorum, sclerodema diabeticorum, lipodermatoskleroza, scleromyxedema, porfiria – postać skórna, zespoły paraneoplastyczne, dermatofibrosarcoma, przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi [5, 15].

Patogeneza nefrogennego włóknienia układowego
Patogeneza nefrogennego włóknienia układowego nadal nie jest wyjaśniona. Wiadomo, że krążące fibroblasty CD34+/prokolagen I+ odgrywające rolę w przebudowie tkanek i gojeniu się ran stymulują produkcję kolagenu, co prowadzi do zgrubienia skóry [9, 10]. Ustalono również, że w tym procesie odgrywa rolę zwiększone stężenie TGF-b [5, 16]. Rozpatrywano różne czynniki, które mogą pobudzać ten proces u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, m.in. zwiększone stężenie wapnia, fosforanów [17], epizody zakrzepicy – nadkrzepliwość jest stwierdzana u 10% chorych na NSF [18], terapię niedokrwistości erytropoetyną [19], preparatami żelaza [20], immunosupresja, przewlekły stan zapalny, stres oksydacyjny [17], uszkodzenie tkanek z towarzyszącym niedokrwieniem, w tym po zabiegach chirurgicznych (zaobserwowano powstawanie pierwszych zmian skórnych w okolicach przetoki dializacyjnej) [20], współistniejąca przewlekła choroba wątroby (w tym stan po przeszczepie) [21].

Rola gadolinium w rozwoju nefrogennego włóknienia układowego
Sugeruje się, że ekspozycja na gadolin (gadolinium) zawarty w preparatach kontrastowych stosowanych w badaniu metodą rezonansu magnetycznego (magnetic resonance imaging – MRI) może przyczyniać się do rozwoju NSF. Pierwsze doniesienia o związku przyczynowo-skutkowym pomiędzy stosowaniem środków kontrastowych a pojawieniem się objawów chorobowych opublikowano w 2006 r. Grobner jako pierwszy zwrócił uwagę na zależność pomiędzy ekspozycją na preparat Omniscan, zawierający gadodiamid, u pacjentów w schyłkowym stadium przewlekłej choroby nerek a wystąpieniem objawów NSF [22]. Marckmann i wsp. opisali 13 pacjentów, u których zaobserwowano NSF w okresie 2–75 dni po badaniu MRI z użyciem środka kontrastowego zawierającego gadodiamid [23].
U większości pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, u których wykonano MRI, nie występują objawy nefrogennego włóknienia układowego. Oszacowano, że ryzyko zachorowania na NSF u pacjentów w zaawansowanym stadium przewlekłej choroby nerek po ekspozycji na gadolin wynosi 2,4% [24], wg innych źródeł – ok. 5% [22]. Ryzyko zwiększa się po każdej kolejnej ekspozycji oraz w przypadku większej dawki preparatu kontrastowego podanego jednorazowo [25, 26].
Mechanizm patogennego działania gadolinu pozostaje niejasny. Ustalono, że gadolin łączy się z G-proteinowymi receptorami typu C, w tym wapniowymi oraz glutaminianowymi, przez co może odgrywać rolę w różnicowaniu komórek skóry. Ostatnio pojawiły się doniesienia o wykrywalności złogów gadolinu w skórze chorych na NSF metodami mikroskopii elektronowej [27, 28]. Fagocytowanie gadolinu przez skórne makrofagi może pobudzać proces włóknienia poprzez zwiększenie uwalniania TGF-b.
Uwolnienie jonów gadolinu zależy od budowy zawierających go związków chemicznych wchodzących w skład preparatów kontrastowych [29]. Gadodiamid (Omniscan), gadowersetamid (OptiMark) o strukturze linearnej, będące związkami niejonowymi, oraz gadopentat (Magnevist) o strukturze linearnej, związek jonowy, charakteryzują się łatwym uwalnianiem jonów Gd3+ poprzez transmetylację, z ich następczą chelatacją w ustroju. Opisywane przypadki NSF wiązały się z zastosowaniem jednego z wymienionych środków kontrastowych, w tym ok. 83% przypadków wystąpiło po zastosowaniu gadodiamidu (Omniscan) [30]. Zdecydowanie mniejszym stopniem uwalniania jonów Gd3+ charakteryzują się następujące związki zawierające gadolin: gadobenat (MultiHance), gadoxetic acid (Promovist), gadofosfeset (Vasovist) o strukturze linearnej, związki jonowe; gadoteridol (ProHance), gadobutrol (Gadovist) o strukturze cyklicznej, związki niejonowe, oraz gadoterat (Dotarem) o budowie cyklicznej, związek jonowy [29]. Nie opisywano przypadków NSF po zastosowaniu tych preparatów. Im dłużej środki zawierające gadolin znajdują się w organizmie, tym większe prawdopodobieństwo uwolnienia jonów Gd3+. Ustalono, że gadodiamid jest w całości usuwany drogą filtracji kłębuszkowej; okres półtrwania u zdrowych ochotników wynosi ok. 1,3 godz., natomiast u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w stadium 5. – 34,3 godz. [5]; dopiero po trzech kolejnych hemodializach zostaje usunięte 97% gadodiamidu; u chorych poddawanych dializom otrzewnowym po 20 dniach – 67% podanej dawki preparatu [31].

Leczenie nefrogennego włóknienia układowego
W leczeniu NSF próbowano stosować glikokortykosteroidy, terapię pentoksyfiliną, cyklofosfamidem, cyklosporyną, talidomidem, interferonem a, plazmaferezę [32], fotoferezę wewnątrzustrojową [33], terapię UV, terapię fotodynamiczną [34], terapię inhibitorami konwertazy angiotensyny [35], tiosulfatem sodu, immunoglobulinami [36] oraz imatinibem (opisano poprawę kliniczną u 2 pacjentów po 15 tygodniach stosowania preparatu z nawrotem dolegliwości kilka tygodni po zaprzestaniu leczenia) [37]. W celu zmniejszenia nasilenia charakterystycznych dla NSF bolesnych przykurczów stawowych zalecane jest leczenie przeciwbólowe w skojarzeniu z fizykoterapią [15]. Stwierdzono, że poprawa funkcji nerek, w tym po przeszczepie, może prowadzić do zahamowania, a nawet cofania się zmian – rozpoznanie NSF jest wskazaniem do skierowania chorego na zabieg transplantacji nerki na zasadach priorytetowych [1]. Z uwagi na bardzo ograniczone możliwości terapeutyczne na pierwszy plan wysuwa się postępowanie prewencyjne przedstawione w tabeli II.
Nefrogenne włóknienie układowe jest schorzeniem występującym rzadko, ale z powodu poważnego rokowania chorzy w zaawansowanych stadiach przewlekłej choroby nerek po ekspozycji na gadolin powinni być obserwowani w kierunku wczesnych objawów schorzenia. Nie ma skutecznych metod terapeutycznych, dlatego na pierwszy plan wysuwa się problem zapobiegania chorobie poprzez unikanie ekspozycji na gadolin pacjentów w zaawansowanych stadiach przewlekłej choroby nerek. Z tego powodu konieczne jest uwrażliwienie środowiska lekarzy, którzy leczą chorych na PChN (przede wszystkim nefrologów, urologów, radiologów i reumatologów), na istnienie tego problemu, by jak najszybciej rozpoznać to bardzo źle rokujące schorzenie oraz w miarę możliwości zapobiegać jego rozwojowi.

Doświadczenia własne
W Klinice Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie są obecnie prowadzone badania mające na celu wykrycie wczes- nych przypadków NSF w województwie lubelskim. Zaplanowano ocenę ok. 1000 chorych przewlekle hemodializowanych w stacjach dializ tego województwa. W trakcie rozmowy z pacjentem zbierany jest wywiad chorobowy oraz wywiad w kierunku narażenia na gadolin, następnie lekarz wykonuje badanie fizykalne oceniające zmiany skórne o charakterze sugerującym NSF. Dotychczas zbadano 198 przewlekle dializowanych pacjentów (114 mężczyzn i 84 kobiety) oraz przeanalizowano ich historie chorobowe. U żadnego z tych pacjentów nie stwierdzono zmian skórnych charakterystycznych dla NSF. Badania chorych są kontynuowane, a ich wyniki zostaną przedstawione w osobnym opracowaniu.


Podsumowanie
Rozwój nowych technik terapeutycznych i diagnostycznych pozwala na utrzymanie przy życiu wielu chorych, jednocześnie jednak niesie ze sobą ryzyko rozwoju zupełnie nowych schorzeń, dotychczas nie obserwowanych w patologii ludzkiej. Do takiej grupy chorób należy nefrogenne włóknienie układowe. Schorzenie przypominające twardzinę układową przebiega z zajęciem skóry i narządów wewnętrznych; nieleczone szybko prowadzi do zgonu chorego. Nefrogenne włóknienie układowe rozwija się u osób w zaawansowanym okresie przewlekłej choroby nerek. Stwierdzono zależność między podaniem radiologicznych środków kontrastowych zawierających gadolinium a rozwojem tego schorzenia. Wczesna diagnostyka oraz postępowanie prewencyjne mogą zapobiegać rozwojowi choroby.

Piśmiennictwo
1. Cowper SE. Nephrogenic systemic fibrosis: the nosological and conceptual evolution of nephrogenic fibrosing dermopathy. Am J Kid Dis 2005; 46: 763-765.
2. Othersen JB, Maize JC, Woolson RF, Budisavljevic MN. Nephrogenic systemic fibrosis after exposure to gadolinium in patients with renal failure. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 3179-3185.
3. Cowper SE, Robin HS, Steinberg SM, et al. Scleromyxoedema-like cutaneous diseases in renal-dialysis patients. Lancet 2000; 356: 1000-1001.
4. Marckman P. An epidemic outbreak of nephrogenic systemic fibrosis in a Danish hospital. Eur J Rad 2008; 66: 187-190.
5. Nortier JL, del Marmol V. Nephrogenic systemic fibrosis – the need for a multidisciplinary approach. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 3097-3101.
6. Marckmann P, Skov L, Rossen K, Thomsen HS. Clinical manifestation of gadodiamide-related nephrogenic systemic fibrosis. Clin Nephrol 2008; 9: 161-168.
7. Todd DJ, Kagan A, Chibnik LB, Kay J. Cutaneous changes of nephrogenic systemic fibrosis predict early mortality and are associated with gadolinium exposure. Arthritis Rheum 2007; 56: 3433-3441.
8. Kay J. What causes nephrogenic systemic fibrosis? Dialysis Transplant 2008; 3: 95-98.
9. Cowper SE, Bucala R. Nephrogenic fibrosing dermopathy: suspect identified, motive unclear. Am J Dermatopathol 2003; 25: 358.
10. Daram SR, Cortese CM, Bastani B. Nephrogenic Dermopathy/Nephrogenic Systemic Fibrosis: report of a new case with literature review. Am J Kidney Dis 2005; 46: 754-759.
11. Cowper SE, Su LD, Bhawan J, et al. Nephrogenic fibrosing dermopathy. Am J Dermatopathol 2001; 23: 383-393.
12. Levine JM, Taylor RA, Elman LB, et al. Involvement of skeletal muscle in dialysis-associated systemic fibrosis (nefrogenic fibrosing dermopathy). Muscle Nerve 2004; 30: 569-577.
13. Gibson SE, Farver CF, Prayson RA. Multiorgan involvement in nephrogenic fibrosing dermopathy: an autopsy case and review of the literature. Arch Pathol Lab Med 2006; 130: 209-212.
14. Ting WW, Stone MS, Madison KC, Kurtz K. Nephrogenic fibrosing dermopathy with systemic involvement. Arch Dermatol 2003; 139: 903-906.
15. Shin K, Granter SR, Coblyn JS, Gupta S. Progressive arm and leg stiffness in a patient with chronic renal impairment. Nat Clin Pract Reumatol 2008; 4: 557-562.
16. Jiménez SA, Artlett CM, Sandorfi N, et al. Dialysis-associated systemic fibrosis (nephrogenic fibrosing dermopathy): study of inflammatory cells and transforming growth factor beta-1 expression in affected skin. Arthritis Rheum 2004; 50: 2660-2666.
17. Marckman P, Skov L, Rossen K, et al. Case control study of gadodiamid-related nephrogenic systemic fibrosing. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 3174-3178.
18. Cowper SE. Nephrogenic fibrosing dermopathy: The first 6 years. Curr Opin Rheumatol 2003; 15: 785-790.
19. Swaminathan S, Ahmed J, McCarthy RC, et al. Nephrogenic fibrosing dermopathy and high-dose erythropoietin therapy. Ann Intern Med 2006; 145: 234-235.
20. Grobner T, Prischl FC. Patient characteristics and risk factors for nephrogenic systemic fibrosis following gadolinium exposure. Semin Dial 2008; 21: 135-9.
21. Mallo M, Abt P, Kashyap R, et al. Nephrogenic systemic fibrosis among liver transplant recipients: a single institution experience and topic update. Am J Transplant 2006; 6: 2212-2221.
22. Grobner T. Gadolinium – a specific trigger for the development of nephrogenic fibrosing dermopathy and nephrogenic systemic fibrosis? Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 1104-1108.
23. Marckmann P, Skov L, Rossen K, et al. Nephrogenic systemic fibrosis: suspected causative role of gadodiamide used for contrast-enhanced magnetic resonance imaging. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2359-2362.
24. Deo A, Fogel M, Cowper SE. Nephrogenic systemic fibrosis: a population study examination the relationship of disease development to gadolinium exposure. Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2: 264-267.
25. Sadowski EA, Bennett LK, Chan MR, et al. Nephrogenic systemic fibrosis: risk factors and incidence estimation. Radiology 2007; 243: 148-157.
26. Broome DR, Girguis MS, Baron PW, et al. Gadodiamide-associated nephrogenic systemic fibrosis: why radiologists should be concerned. AJM Am J Roentgenol 2007; 188: 586-592.
27. Boyd AS, Zic JA, Abraham JL. Gadolinium deposition in nephrogenic fibrosing dermopathy. J Am Acad Dermatol 2007; 56: 27-30.
28. High WA, Ayers RA, Chandler J, et al. Gadolinium is detectable within the tissue of patients with nephrogenic systemic fibrosis. J Am Acad Dermatol 2007; 56: 21-26.
29. Bellin MF, Van Der Molen AJ. Extracellular gadolinium-based contrast media: an overview. Eur J Radiol 2008; 66: 160-167.
30. Broome DR. Nephrogenic systemic fibrosis associated with gadolinium based contrast agents: a summary of the medical literature reporting. Eur J Rad 2008; 66: 230-234.
31. Morcos SK, Thompsen HS. Nephrogenic systemic fibrosis: more questions and some answers. Nephron Clin Pract 2008; 110: 24-32.
32. Baron PW, Cantos K, Hillebrand DJ, et al. Nephrogenic fibrosing dermopathy after liver transplantation successfully treated with plasmapheresis. Am J Dermathol 2003; 25: 204-209.
33. Gilliet M, Cozzio A, Burg G, Nestle FO. Successfull treatment of three cases of nephrogenic fibrosing dermopathy with extracorporeal photopheresis. Br J Dermatol 2005; 152: 531-536.
34. Schmook T, Budde K, Urich C, et al. Successful treatment of nephrogenic fibrosing dermopathy in a kidney transplant recipient with photodynamic therapy. Nephrol Dial Transplant 2005; 20: 220-222.
35. Fazeli A, Lio PA, Liu V. Nephrogenic fibrosing dermopathy: are ACE inhibitors the missing link? Arch Dermatol 2004; 140: 1401.
36. Chung HJ, Chung KY. Nephrogenic fibrosing dermopathy: response to high – dose intravenous immunoglobulin. Br J Dermatol 2004; 150: 596-597.
37. Kay J. Imatinib mesylate treatment improves skin changes of nephrogenic systemic fibrosis. Arthritis Rheum 2008; 58: 2543-2548.