en POLSKI
eISSN: 2084-9834
ISSN: 0034-6233
Reumatologia/Rheumatology
Current issue Archive Manuscripts accepted About the journal Supplements Editorial board Reviewers Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors Ethical standards and procedures
SCImago Journal & Country Rank


 
6/2008
vol. 46
 
Share:
Share:
more
 
 

Original paper
Clinical efficacy and safety of oral versus subcutaneous administration of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis

Jerzy Świerkot
,
Renata Sokolik
,
Katarzyna Gruszecka-Marczyńska
,
Ryszard Międzybrodzki
,
Jacek Szechiński

Reumatologia 2008; 46, 6: 322–329
Online publish date: 2009/01/21
Article file
- skutecznosc.pdf  [0.10 MB]
Get citation
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 

Wstęp
Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest chorobą autoimmunologiczną, na którą choruje ok. 1% populacji. Obecnie wiadomo, że bardzo istotne jest szybkie ustalenie prawidłowego rozpoznania i rozpoczęcie leczenia od razu lekami modyfikującymi przebieg choroby (LMPCh). Ma to na celu spowolnienie destrukcji stawów i w konsekwencji uchronienie pacjentów przed kalectwem. Mimo nie do końca poznanego mechanizmu działania metotreksatu (MTX), od lat 90. ubiegłego wieku jest on najczęściej stosowanym LMPCh (w Stanach Zjednoczonych do leczenia RZS został zarejestrowany przez FDA w 1988 r.). Niestety MTX, mimo uzyskiwanego pozytywnego działania terapeutycznego u znacznej grupy pacjentów, nie jest lekiem, który umożliwia w pełni opanowanie RZS. Często wynika to z działań niepożądanych, z których najczęstsze dotyczą przewodu pokarmowego. Metotreksat najczęściej jest stosowany w postaci doustnych tabletek w jednorazowej dawce raz w tygodniu. Jeżeli występują objawy dyspeptyczne, to dawkę można podzielić na 2 lub maksymalnie 3 części i podawać je w odstępach 12-godzinnych. Jednym ze sposobów zwiększenia skuteczności leczenia i zmniejszenia częstości działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego jest parenteralne podawanie MTX. Potencjalne korzyści ze stosowania MTX podskórnie mogą wynikać m.in. z różnicy w biodostępności. Celem przeprowadzonego prospektywnego badania było 24-tygodniowe porównanie skuteczności i bezpieczeństwa leczenia MTX podawanym doustnie (p.o.) i podskórnie (s.c.) chorym na RZS.
Materiał i metody
Do badania zakwalifikowano 60 chorych (53 kobiety i 7 mężczyzn) w wieku 20–78 lat z ustalonym rozpoznaniem RZS wg kryteriów Amerykańskiego Towarzystwa Reumatologicznego. Pacjenci wcześniej nie byli leczeni MTX. Wymagali zmiany dotychczasowej terapii z powodu jej nieskuteczności lub nie rozpoczęli jeszcze leczenia LMPCh. Chorzy zostali podzieleni na dwie grupy – 30 otrzymywało MTX p.o. i 30 MTX s.c. Charakterystykę pacjentów przedstawiono w tabeli I.
Kryteria zakwalifikowania i wykluczenia
Przyjęto następujące kryteria zakwalifikowania do badania: • wyrażenie zgody na udział w badaniu, • ustalone rozpoznanie RZS na podstawie kryteriów Amerykańskiego Towarzystwa Reumatologicznego, • aktywna postać choroby: OB >30 mm/godz. i/lub CRP >1,5 mg/dl, minimum 4 bolesne i 3 obrzęknięte stawy, DAS 28 >4, • wiek powyżej 18. roku życia, • kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym musieli stosować niezawodne metody antykoncepcji, • dozwolone było przyjmowanie stabilnych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych oraz glikokortykosteroidów w dawce do 10 mg/dobę w przeliczeniu na prednizon. Obowiązywały następujące kryteria wykluczenia: • kobiety w ciąży lub karmiące piersią, • współistnienie innych układowych chorób tkanki łącznej poza RZS, • istotne klinicznie upośledzenie czynności wątroby i nerek, • leukopenia (<3500 leukocytów/ml), trombocytopenia (<125 000 płytek krwi/µl), niedokrwistość (hemoglobina <8,5 g/l), • nadużywanie alkoholu, • zakażenie wirusami hepatotropowymi (wirusowego zapalenia wątroby typu B – HBV, wirusowego zapalenia wątroby typu C – HCV), • niepoddające się leczeniu zakażenia, • choroba nowotworowa stwierdzana aktualnie lub w wywiadzie, • brak możliwości współpracy z pacjentem. Uzyskano zgodę komisji bioetycznej na prowadzenie badania obserwacyjnego.
Dawkowanie i sposób podania leku
Leczenie MTX w postaci iniekcji podskórnych lub tabletek doustnych zaplanowano na co najmniej 24 tyg. Dawka MTX podawana podskórnie i doustnie była taka sama. Do 16. tyg. chorzy byli leczeni MTX w dawce 15 mg raz w tygodniu; jeśli nie uzyskano poprawy (obniżenie DAS 28 o co najmniej 0,6) i jednocześnie nie było istotnych działań niepożądanych, dawkę zwiększano do 20 mg.
Plan badania
Było to jednoośrodkowe otwarte badanie kliniczne. Zaplanowano 6 wizyt chorych otrzymujących MTX – przed rozpoczęciem leczenia, następnie w 0, 4., 8., 16. i 24. tyg., w czasie których oceniano skuteczność i bezpieczeństwo terapii. Oceny klinicznej dokonano na podstawie: wywiadu lekarskiego, badania fizykalnego, liczby bolesnych i obrzękniętych stawów, oceny nasilenia bólu dokonywanej przez pacjenta za pomocą 100-milimetrowej wizualnej skali analogowej (VAS), ocena aktywności choroby wg pacjenta i lekarza, ogólnej oceny sprawności fizycznej chorego (na podstawie standardowego Kwestionariusza Oceny Stanu Zdrowia – HAQ) oraz badań laboratoryjnych (odczyn opadania krwinek Biernackiego – OB, stężenie białka C-reaktywnego – CRP). Poprawę oceniano wg kryteriów europejskich (wskaźnik aktywności choroby DAS 28) i amerykańskich (ACR 20, 50, 70%). Ocena bezpieczeństwa stosowanej terapii była dokonywana na podstawie: wywiadu lekarskiego, badania fizykalnego oraz wybranych badań dodatkowych. Przed rozpoczęciem leczenia wykonano RTG klatki piersiowej, EKG, wykluczono zakażenia HBV i HCV. Dodatkowo przed zakwalifikowaniem do leczenia oraz podczas wszystkich wizyt kontrolnych oceniano: morfologię krwi obwodowej, czynność wątroby i nerek (stężenie kreatyniny, aktywność aminotransferazy alaninowej – AlAT, aminotransferazy asparaginianowej – AspAT w surowicy, badanie ogólne moczu). Wszyscy pacjenci otrzymywali 5 mg kwasu foliowego 48 godz. po podaniu MTX.
Metody statystyczne
Istotność statystyczną różnic między średnimi badanych parametrów przed terapią i w trakcie stosowania MTX badano przy użyciu testu t-Studenta dla prób zależnych. Porównanie zmian średnich wartości badanych parametrów w czasie terapii między grupami pacjentów przyjmujących MTX doustnie i podskórnie wykonano za pomocą testu ANOVA dla pomiarów powtarzanych. Istotność statystyczną różnic liczności pacjentów w trakcie leczenia badano za pomocą poprawionej statystyki χ2 (V-kwadrat) lub z poprawką Yatesa (jeśli którakolwiek z liczebności oczekiwanych była mniejsza niż 5); p<0,05 uznawano za znamienne.
Wyniki
W ciągu 24-tygodniowej obserwacji terapię MTX przerwano u 4 chorych leczonych MTX p.o. (2 z powodu działań niepożądanych, 2 z powodu nieregularnego zgłaszania się na badania kontrolne) i 4 leczonych MTX s.c. (3 z powodu działań niepożądanych, 1 z powodu nieregularnego zgłaszania się na badania kontrolne). Wybrane wyniki laboratoryjne i kliniczne u pacjentów, którzy zakończyli 24-tygodniowe leczenie MTX, przedstawiono w tabelach II i III. U 26 pacjentów leczonych MTX p.o., którzy zakończyli 24-tygodniową obserwację, określono poprawę spełniającą kryteria zaproponowane przez ACR; 20-procentową poprawę uzyskano u 15 chorych (58%), 50-procentową u 10 (38%), natomiast 70-procentową poprawę u 3 chorych (12%). W grupie leczonej MTX s.c. odpowiednio u 22 (85%), 14 (54%) i 5 (20%) badanych. Ze względu na ograniczoną liczbę chorych biorących udział w badaniu istotną statystycznie różnicę wykazano dla 20-procentowej poprawy wg American College of Rheumatology (ACR). Analizując poprawę wg kryteriów zaproponowanych przez Europejskie Towarzystwo Reumatologiczne, zmniejszenie DAS 28 o >1,2 osiągnęło 11 chorych (42%), a zmniejszenie DAS 28 w przedziale 0,6–1,2 osiągnęło 5 chorych (19%) leczonych MTX p.o. Wśród leczonych MTX s.c. poprawę uzyskano odpowiednio u 18 (69%) i 4 chorych (16%) (ryc. 1.). U większości pacjentów istotną statystycznie poprawę w parametrach określających aktywność choroby osiągnięto już po 8 tyg. leczenia. Oceniano także zmiany badanych parametrów w różnym czasie od rozpoczęcia stosowania MTX (w stosunku do wartości przed terapią) w zależności od drogi podawania MTX. W grupie chorych leczonych MTX s.c. istotną statystycznie poprawę uzyskano w odróżnieniu od grupy leczonej MTX p.o., analizując obniżenie OB oraz zwiększenie stężenia hemoglobiny po 24 tyg. Istotną statystycznie różnicę (p<0,05; ANOVA dla pomiarów powtarzanych) stwierdzono także w odniesieniu do liczby obrzękniętych stawów; po 24 tyg. leczenia była ona mniejsza u pacjentów stosujących MTX s.c. Stosowane leczenie pozwoliło na zmniejszenie dawki przyjmowanych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). W grupie leczonej MTX s.c. odstawiono je u 5 chorych, a zredukowano dawkę o co najmniej 25% u 2 osób. W drugiej grupie zredukowano dawkę u 2 chorych. W obu grupach udało się także zmniejszyć dawki stosowanych glikokortykosteroidów u 5 chorych, a w grupie leczonej MTX s.c. odstawiono je u 2 pacjentów. Zmniejszenie aktywności RZS korelowało także z poprawą ogólnej sprawności chorych. Ogólna oceny sprawności fizycznej chorego (HAQ) zmniejszyła się istotnie statystycznie, średnio o 0,4 po 24 tyg. leczenia. Działania niepożądane wystąpiły ogółem u 71% leczonych MTX p.o. i 66% leczonych MTX s.c. Spowodowały one zaprzestanie leczenia u 2 chorych leczonych MTX p.o. i 3 leczonych MTX s.c. Najczęstsze działania niepożądane dotyczyły przewodu pokarmowego, wzrostu aktywności aminotransferaz i wystąpienia zakażeń (tab. IV). Po MTX s.c. stwierdzono rzadsze występowanie nudności, dolegliwości dyspeptycznych oraz niespecyficznych bólów brzucha niż po MTX podawanym p.o. (odpowiednio 24 i 47%). Nudności i dolegliwości dyspeptyczne ulegały częściowemu zmniejszeniu po dołączeniu do leczenia inhibitorów pompy protonowej i po podzieleniu dawki MTX przyjmowanego doustnie na dwie dawki w odstępach 12-godzinnych. U 2 chorych stosują- cych MTX p.o. i jednego stosującego MTX s.c. zmusiły one jednak lekarzy do zaprzestania terapii. Drugim co do częstości działaniem niepożądanym był wzrost aktywności aminotransferaz, ale zazwyczaj był on nieznaczny i przejściowy. Jednakże utrzymujące się ponad 2-krotne zwiększenie aktywności AlAT było powodem przerwania leczenia u 1 chorej leczonej MTX s.c. i zmniejszenia dawki MTX u 1 chorej leczonej MTX p.o. Zgłaszane przez chorych osłabienie i senność w dniu przyjęcia MTX oraz zwiększone wypadanie włosów były słabo nasilone i nie stanowiły powodu do zaprzestania terapii. Sporadycznie występowały bóle głowy i ich związek ze stosowanym lekiem był wątpliwy, ponieważ stwierdzane były także przed rozpoczęciem terapii. U jednej chorej przyjmującej MTX s.c. w dniu podania leku występowało zaczerwienienie skóry twarzy, któremu nie towarzyszył świąd ani wzrost ciśnienia tętniczego, i nie spowodowało to konieczności zaprzestania leczenia. W trakcie 24-tygodniowej obserwacji u 4 chorych leczonych MTX p.o. i 6 leczonych MTX s.c. wystąpiły zakażenia. Najczęściej były to przeziębienia i zakażenia górnych dróg oddechowych, które przebiegały łagodnie i nie zmuszały do modyfikacji terapii. U jednej chorej leczonej MTX s.c. w 20. tyg. terapii wystąpiły rozległe zmiany skórne w przebiegu półpaśca, które trudno goiły się mimo stosowania acyklowiru, i dlatego zadecydowano o całkowitym zaprzestaniu leczenia MTX. Stosowane leczenie nie wpływało na pogorszenie funkcji nerek, stężenie białka całkowitego i cholesterolu.
Omówienie
Po 2 latach leczenie MTX kontynuuje 55–81,8%, po 5 latach 46–62%, a po 10 latach ok. 30% chorych [1, 2]. W badaniu prowadzonym przez autorów niniejszej pracy 86% chorych przyjmowało MTX przez 24 tyg. Podobne wyniki uzyskano w badaniu Radius (RA DMARD Intervention/Utilization Study), w którym po 6 mies. 91% chorych przyjmowało nadal MTX, 79% leflunomid, 84% hydroksychlorochinę i 75% sulfasalazynę [3]. Mimo że 20-procentową poprawę wg ACR uzyskuje się u większości chorych leczonych MTX, to obecnie celem terapii jest uzyskanie remisji choroby albo co najmniej poprawy 50- lub 70-procentowej. W pracy Genovese i wsp., którzy ocenili 217 pacjentów z wczesnym aktywnym RZS, po dwóch latach obserwacji poprawę spełniającą kryteria ACR 20 wykazało 59%, ACR 50 – 42%, a ACR 70 tylko 24% chorych [4]. Próbuje się w związku z tym optymalizować leczenie przez stosowanie terapii kombinowanych oraz dołączanie do leczenia leków biologicznych. U niektórych chorych lepszą skuteczność leczenia można także uzyskać, stosując MTX parenteralnie. Na podstawie wyników swojej pracy Bing-ham zasugerował nawet, że przed zastosowaniem leków biologicznych należy zmienić doustne podawanie MTX na pozajelitowe [5]. Korzyści z parenteralnego stosowania MTX mogą wynikać z różnicy w biodostępności. Metotreksat po przyjęciu doustnym jest wchłaniany w przewodzie pokarmowym. Podczas stosowania małych dawek biodostępność wynosi ok. 70%, ale jest ona zmienna osobniczo i wynosi 20–80% [6]. Lepszą i bardziej powtarzalną biodostępność po stosowaniu parenteralnym wykazano w kilku badaniach klinicznych [7–9]. Ze względu na różnice w biodostępności niektórzy autorzy zalecają zmianę MTX podawanego doustnie na lek podawany podskórnie, jeżeli dawka MTX podawanego p.o. jest większa niż 15 mg/m2 p.c. na tydzień [10]. Autorzy niniejszej pracy wykazali lepszą skuteczność w trakcie terapii tymi samymi dawkami MTX s.c. niż p.o., zarówno biorąc pod uwagę poprawę zaproponowaną przez amerykańskie, jak i europejskie towarzystwa reumatologiczne. Podobne wyniki uzyskali Braun i wsp. w dużym kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu z randomizacją, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby [11]. W badaniu uczestniczyło 384 pacjentów z aktywnym RZS, którzy zostali podzieleni na dwie grupy – osoby leczone MTX s.c. lub p.o. Przez 16 tyg. pacjenci byli leczeni MTX w dawce 15 mg/tydz. W 16. tyg. oceniano skuteczność terapii u chorych, którzy nie osiągnęli poprawy ACR 20, dokonano zmiany podawania z doustnego na podskórne, a u chorych, którzy otrzymywali lek podskórnie, zwiększono dawkę MTX do 20 mg/tydz. W 24. tyg. leczenia ACR 20 uzyskało 78% chorych stosujących MTX s.c. i 70% p.o. (p=0,02). Większy odsetek chorych uzyskał też poprawę ACR 50 (63%/55%), ACR 70 (41%/33%) i ACR 90 (15%/11%). Oceniając wyniki leczenia wg kryteriów EULAR, lepsza odpowiedź wystąpiła po podawaniu MTX s.c. niż p.o. i większy odsetek chorych uzyskał remisję (odpowiednio 34% i 24%, p<0,05). Interesujące były także wyniki uzyskane po zmianie terapii u 30 chorych leczonych MTX doustnie i 22 podskórnie, którzy w 16. tyg. nie uzyskali poprawy ACR 20; 30% pacjentów, którzy nie osiągnęli w 16. tyg. poprawy ACR 20, uzyskało ją po zmianie drogi podania leku na podskórną, a 7% z nich uzyskało nawet poprawę ACR 50. Także zwiększenie dawki MTX podawanego s.c. z 15 na 20 mg pozwoliło uzyskać poprawę ACR 20 u 23% chorych, a ACR 50 u 9% pacjentów. Brandt i wsp. w badaniu obserwacyjnym, w którym uczestniczyło 202 chorych, wykazali zmniejszenie aktywności choroby podczas stosowania parenteralnego MTX u pacjentów, u których występowała niesatysfakcjonująca odpowiedź po leczeniu doustnym. Podczas zmiany na podawanie pozajelitowe, przy zachowaniu tej samej dawki MTX, w ciągu 6 mies. uzyskano zmniejszenie aktywności RZS ocenianej DAS 28 o średnio 30% [12]. Duńscy reumatolodzy obserwowali przez 2 lata 212 chorych, którym ze względu na brak skuteczności lub działania niepożądane zmieniono preparat doustny MTX na domięśniowy. Po 6 mies. 54% z nich kontynuowało terapię MTX z dobrym skutkiem (zmniejszenie stężenia CRP, redukcja dawki glikokortykosteroidów), ale po 24 mies. było już to tylko 15%. Głównym powodem zaprzestania terapii był brak skuteczności (41%), a rzadszym działania niepożądane (9%) i remisja choroby (6%). Badanie to pokazuje, że parenteralne stosowanie MTX może być skuteczną formą terapii np. w momencie oczekiwania na uzyskanie zgody na leczenie biologiczne [13]. Oprócz różnic w skuteczności terapii istotne są także różnice w częstości występowania działań niepożądanych. Występują one u 37–96% chorych podczas długotrwałej terapii małymi dawkami MTX i są powodem zaprzestania leczenia u 20–30% chorych w ciągu pierwszych 12 mies. terapii. Najczęstszymi (10–70%) działaniami niepożądanymi podczas stosowania MTX są dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego i oprócz zwiększenia aktywności aminotransferaz są one najczęściej przyczyną zaprzestania leczenia MTX [14]. Wynika to z niekorzystnego wpływu MTX na szybko dzielące się komórki. Stężenie MTX w osoczu potrzebne do zahamowania syntezy DNA w komórkach śródbłonka przewodu pokarmowego wynosi 5 nM, a w komórkach szpiku kostnego 10 nM. Powoduje to częstsze działania niepożądane związane z uszkodzeniem błony śluzowej przewodu pokarmowego niż działanie mielosupresyjne w trakcie leczenia małymi dawkami MTX [15]. U obserwowanych przez autorów niniejszej pracy chorych działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego i zwiększenie aktywności aminotransferaz były głównymi powodami zaprzestania leczenia. W opisywanym badaniu częściej występowały nudności i zmniejszenie łaknienia u chorych leczonych MTX p.o. niż MTX s.c. Częściowe zmniejszenie tych dolegliwości autorzy uzyskali, dzieląc dawkę MTX na dwie części stosowane w odstępach 12-godzinnych oraz dołączając do leczenia blokery pompy protonowej i metoklopramidu. Mimo to u 2 chorych stosujących MTX p.o. i 1 stosującego MTX s.c. działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego były przyczyną zaprzestania leczenia. W praktyce klinicznej obserwuje się zbyt częste odstawianie MTX z powodu powikłań gastroenterologicznych. U wielu chorych występują one niezależnie od prowadzonego leczenia i mogą wynikać ze stosowania innych leków, głównie NLPZ. Czasami korzystne jest zastąpienie MTX podawanego p.o. MTX podawanym parenteralnie. Brandt i wsp. wykazali zmniejszenie częstości występowania nudności z 29 do 3% po zmianie sposobu podawania MTX [12]. Także inni autorzy stwierdzili w trakcie terapii RZS i młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, że pozajelitowe stosowanie MTX było lepiej tolerowane i powodowało mniej działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego [16]. W opisywanym badaniu częstość występowania innych działań niepożądanych była podobna podczas stosowania MTX p.o. i s.c. W grupie leczonej MTX s.c. nie obserwowano miejscowych reakcji w miejscu iniekcji. Tylko u 1 chorej występowało nieznaczne zaczerwienienie twarzy w dniu podania MTX s.c., które nie wymagało zaprzestania terapii. Podobne wyniki uzyskali także Braun i wsp. [11].
Wnioski
Ogólna liczba działań niepożądanych była prawie taka sama podczas stosowania MTX p.o. i MTX s.c. Metotreksat podawany w postaci iniekcji podskórnych powodował jednak mniej działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Stosując te same dawki leku, uzyskano większe zmniejszenie aktywności choroby podczas stosowania MTX s.c. w porównaniu z podawaniem MTX p.o.
Piśmiennictwo
1. Świerkot J, Szechiński J, Wiland P. Pięcioletnia ocena kliniczna skuteczności leczenia metotreksatem chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Pol Arch Med Wewn 2000; 103: 267-275. 2. Pincus T, Marcum SB, Callahan LF. Longterm drug therapy for rheumatoid arthritis in seven rheumatology private practices: second line drugs and prednisone. J Rheumatol 1992; 19: 1885-1894. 3. Schiff M, Keystone E, Cush J, et al. Discontinuation of DMARD therapy in patients with rheumatoid arthritis enrolled in RADIUS 1-rates, reason, and predictors of early drug withdrawal. RA-Treatment II. Program and abstracts of the American College of Rheumatology 67th Annual Scientific Meeting; October 23-28, Orlando, Florida. Abstract S1708. 4. Genovese MC, Bathon JM, Martin RW, et al. Etanercept versus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis: twoyear radiographic and clinical outcomes. Arthritis Rheum 2002; 46: 1443-1450. 5. Bingham SJ, Buch MH, Lindsay S, et al. Parenteral methotrexate should be given before biological therapy. Rheumatology (Oxford) 2003; 42: 1009-1010. 6. Creinin MD, Krohn MA. Methotrexate pharmacokinetics and effects in women receiving methotrexate 50 mg and 60 mg per square meter for early abortion. Am J Obstet Gynecol 1997; 177: 1444-1449. 7. Jundt JW, Browne BA, Fiocco GP, et al. A comparison of low dose methotrexate bioavailability: oral solution, oral tablet, subcutaneous and intramuscular dosing. J Rheumatol 1993; 20: 1845-1849. 8. Kabisch S, Weigand T, Plischke H, Menninger H. Bioavailability of methotrexate (MTX) following different routes of application. Akt Rheumatol 2004; 29:197-200. 9. Hoekstra M, Haagsma C, Neef C, et al. Bioavailability of higher dose methotrexate comparing oral and subcutaneous administration in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2004; 31: 645-648. 10. Ramanan AV, Whitworth P, Baildam EM. Use of methotrexate in juvenile idiopathic arthritis. Arch Dis Child 2003; 88: 197-200. 11. Braun J, Kaestner P, Flaxenberg P, et al. The clinical efficacy and safety of subcutaneous (s.c.) versus oral application of methotrexate (MTX) in patients with active rheumatoid arthritis (RA) – Results of a randomized, controlled, double-blind, multi-center study. Ann Rheum Dis 2006; 65 (supl II): 87. 12. Brandt A. Results of an observational study with parenteral MTX. Medac GmbH, Germany 2004. 13. Linde L, Hetland ML, Ostergaard M. Drug survival and reasons for discontinuation of intramuscular methotrexate: a study of 212 consecutive patients switching from oral methotrexate. Scand J Rheumatol 2006; 35: 102-106. 14. Hoekstra M, van Ede AE, Haagsma CJ, et al. Factors associated with toxicity, final dose, and efficacy of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003; 62: 423-426. 15. Kremer JM. Toward a better understanding of methotrexate. Arthritis Rheum 2004; 50: 1370-1382. 16. Alsufyani K, Ortiz-Alvarez O, Cabral DA, et al. The role subcutaneous administration of methotrexate in children with juvenile idiopathic arthritis who failed oral methotrexate. J Rheumatol 2004; 31: 179-182.
Copyright: © 2009 Narodowy Instytut Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji w Warszawie. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.






Quick links
© 2022 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.