Original paper
Scleromyositis in children – diagnostic difficulties

Wstęp
Scleromyositis (twardzinopodobne zapalenie mięśni) jest zespołem nakładania twardziny układowej (SSc) i zapalenia skórno/wielomięśniowego (DM/PM). Jest to zespół niejednorodny, charakteryzujący się szeroką gamą objawów o zmiennym nasileniu i ekspresji, zależnych od składowych zespołu: SSc i DM/PM. Pierwsze doniesienia o współistnieniu twardziny i dermatomyositis pochodzą z przełomu XIX i XX w. Uważano wtedy, że jest to ten sam proces chorobowy wyrażany różnymi klinicznymi objawami. W 1961 r. Tufanelli i Winkelmann [1], opisując 727 pacjentów z twardziną, wyodrębnili grupę 36 pacjentów z nakładającymi się objawami twardziny oraz dermatomyositis i po raz pierwszy użyli nazwy sclerodermatomyositis. Doniesienia Mimori [2], oceniające liczną grupę pacjentów z objawami SSc i DM/PM, pochodzą z Japonii z początku lat 80. XX w., a późniejsze lata przyniosły następne prace dotyczące zespołu nakładania SSc i DM/PM [3–7]. Od 1991 r. można spotkać pojedyncze prace dotyczące tego zespołu u dzieci [8, 9]. Etiologia scleromyositis nie jest znana, a częstość jego występowania u dzieci nie została określona. Markerem immunologicznym scleromyositis jest przeciwciało, nazwane początkowo anty-PM-1, a od 1984 r. anty-PM-Scl [10], którego obecność jednoznacznie koreluje z objawami klinicznymi charakterystycznymi dla DM/PM oraz SSc [3, 7, 11–13]. Przeciwciało anty-PM-Scl należy do grupy przeciwciał przeciwjądrowych o jąderkowym homogennym typie świecenia, wykrywanych metodą pośredniej immunofluorescencji na komórkach Hep-2 [4, 11, 14]. Antygenem dla tego przeciwciała jest kompleks białkowy złożony z 11–16 polipeptydów, z których największe znaczenie mają białka 75 i 100 kD [14–17]. W jednym z ostatnich doniesień Schilders i wsp. sugerują, że prawdopodobnie kompleks protein C1D jest głównym autoantygenem, wykrywanym porównywalnie często jak ww. białka, zatem wykrywanie przeciwciała skierowanego przeciw C1D może być pomocne w diagnostyce scleromyositis, szczególnie u tych pacjentów, u których nie stwierdzono obecności przeciwciał anty-PM-Scl 100 [18]. W ostatnich latach pojawiło się wiele prac dotyczących kompleksów białkowych i mechanizmu powstawania przeciwciał, w którym ważną rolę odgrywa zjawisko apoptozy [17–19]. Na powierzchni apoptotycznych komórek znajduje się bowiem rezerwuar wielu zmodyfikowanych autoantygenów, które poddane działaniu tnących enzymów (kaspaza 1, 3, 7, 8, granzyme B) mogą być łatwiej prezentowane [17].
Materiał i metody
Analizą objęto 33 chorych (11 chłopców i 22 dziewczynki), u których rozpoznano scleromyositis na podstawie charakterystycznych objawów klinicznych oraz obecności w surowicy przeciwciał anty-PM-Scl, wielokrotnie hospitalizowanych w Klinice Reumatologii Wieku Rozwojowego, konsultowanych w Poliklinice Dziecięcej i Poradni Reumatologicznej dla Dorosłych Instytutu Reumatologii w latach 1963–2007. Wiek chorych w okresie zachorowania wahał się od 3 do 17 lat (średnio 9,3±3,3 roku). Czas od pojawienia się pierwszych objawów choroby do jej rozpoznania wynosił od 3 mies. do 5 lat, przy czym u 42% badanych wynosił ponad rok, a u 51,5% ponad 2 lata (ryc. 1.). Wynikało to głównie z ubogiej symptomatologii początku choroby, powoli postępujących zmian dotyczących układu ruchu i skóry oraz prawdopodobnie z niedostatecznej znajomości objawów szeroko pojętych chorób tkanki łącznej przez lekarzy rodzinnych, a także braku możliwości diagnostycznych w placówkach podstawowej opieki zdrowotnej. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w czasie, jaki upłynął od pierwszych objawów do rozpoznania choroby w grupach dzieci pochodzących z miast i obszarów wiejskich. Zdecydowanie dłuższy czas dotyczył dziewcząt, które zachorowały między 10. a 14. rokiem życia. U wszystkich rozpoznanie ustalono dopiero po upływie 24 mies. (być może jedną z przyczyn był problem komunikacji między dorastającymi córkami a rodzicami – część dzieci nie sygnalizuje rodzicom swoich problemów, także zdrowotnych). Tak długi czas trwania choroby od jej pierwszych objawów do rozpoznania był inspiracją do przeprowadzenia analizy klinicznej oraz wybranych badań pomocniczych w celu wyodrębnienia charakterystycznych objawów klinicznych dla początkowego okresu choroby i ustalenia przydatności wykonywania określonych badań na początku choroby i w jej przebiegu. Analiza kliniczna obejmowała następujące grupy objawów: • objawy ogólne, • objawy stawowe, • objawy skórne: – charakterystyczne dla SSc, – charakterystyczne dla DM, • obecność wapnicy, • objawy ze strony układu mięśniowego, • objawy zespołu Raynauda, • zmiany w narządach wewnętrznych.
Wyniki i omówienie
Wśród objawów ogólnych u 11 dzieci (33,3%) stwierdzono brak przyrostu (lub zmniejszenie) masy ciała, u jednego dziecka występowały okresowo stany podgorączkowe niezwiązane z infekcją, a u dwojga przelotne nieswędzące wysypki umiejscowione głównie na kończynach. Objawy stawowe stwierdzano już w pierwszym roku choroby u ponad 90% chorych; u prawie 70% było to postępujące ograniczenie ruchomości stawów, u ok. 50% chorych występowały dolegliwości bólowe stawów lub pełne objawy zapalenia stawów. Podobnie często obserwowano przykurcze w stawach. U ponad 1/4 chorych stwierdzono obecność guzków podskórnych umiejscowionych wzdłuż ścięgien na grzbiecie rąk i stóp. Objawy zapalenia stawów, ograniczenie ruchomości oraz przykurcze istotnie częściej obserwowano w stawach kończyn górnych (głównie stawy palców rąk, rzadziej nadgarstkowe) niż dolnych. W następnych latach choroby istotnie częściej obserwowano ograniczenie ruchomości stawów, natomiast zdecydowanie zmniejszył się odsetek dzieci skarżących się na ból stawów (ryc. 2.). Analizując obraz radiologiczny rąk i stóp, wykazano małą przydatność tego badania w diagnostyce scleromyositis, ponieważ obserwowane zmiany były niecharakterystyczne. Na podkreślenie zasługuje jednak duży odsetek chorych, u których stwierdzono osteoporozę już na początku choroby (ręce – 75,8%; stopy – 24,2%), a także możliwość występowania u pojedynczych chorych akroosteolizy dystalnych paliczków, geod i nadżerek kostnych. Obraz radiologiczny nie zmieniał się istotnie w przebiegu choroby. Brak podobnego opracowania w piśmiennictwie uniemożliwia porównanie uzyskanych wyników, ale obserwacje autorów niniejszej pracy są zgodne z obserwacjami Błaszczyk i wsp. [8], którzy podają, że dominacja objawów stawowych w początkowym okresie choroby może być przyczyną błędnego rozpoznania np. młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (MIZS). Zmiany skórne typu SSc i DM [4, 5, 7, 8] występowały u chorych w różnych okresach choroby i o zmiennym nasileniu. U pacjentów obrzęk stwardniały skóry twarzy i/lub rąk obserwowano dwukrotnie częściej po trzech pierwszych latach choroby niż w pierwszym roku jej trwania. Występował on u prawie 85% chorych, przy czym nieco częściej w obrębie twarzy niż rąk (63,6 vs 54,6%). U ok. 1/4 chorych dotyczył innych okolic (tułów, okolica barków i ud). W dalszym przebiegu obserwowano stopniowe zmniejszenie się liczby pacjentów z tymi objawami, ale nieistotne statystycznie. W materiale Jabłońskiej i Błaszczyk [4] zmiany typu twardzinowego w obrębie twarzy obserwowane były tylko nieco częściej niż u opisanych w pracy chorych, natomiast zmiany w obrębie rąk znacznie częściej (90,9 vs 32,3%). Z innych zmian typu twardzinowego najczęściej, tj. u ok. 1/3 chorych, obserwowano upośledzenie mimiki, a u ok. 1/4 – zwężenie czerwieni wargowej. Maskowatość twarzy i wygładzenie fałdów nosowo-wargowych występowało tylkou pojedynczych pacjentów. Objawy te, poza zwężeniem czerwieni wargowej, były u przebadanych pacjentów dość stabilne, natomiast liczba chorych ze zwężeniem czerwieni wargowej podwoiła się w pierwszych trzech latach choroby (ryc. 3.). W porównaniu z obserwacjami innych autorów [4, 8] u opisanych w pracy chorych znacznie częściej obserwowano zmiany skórne typu DM. Heliotropowe zabarwienie powiek występowało u prawie połowy badanych już w okresie początkowym, a od trzeciego roku choroby było stwierdzane u 81,8% dzieci. Objaw Gottrona, opisywany na początku choroby u ponad 1/3 chorych, od trzeciego roku choroby obserwowany był u ponad 80% badanych. Po trzech latach choroby nie obserwowano pojawiania się nowych zmian, ale też już istniejące nie miały tendencji do ustępowania. W okresie początkowym choroby stwierdzano również inne objawy typu DM: łuszczenie skóry, głównie nad dużymi stawami (1/3 chorych), oraz obrzęk nasady nosa (nieco mniej niż 1/5 chorych). U części chorych objawy te od trzeciego roku choroby powoli ustępowały (ryc. 4.). Wśród powikłań w przebiegu SSc [20], a zwłaszcza DM w wieku rozwojowym [21, 22], wymieniane jest odkładanie złogów wapniowych w tkankach miękkich. W przebiegu scleromyositis wapnica dotyczy 9,8–47% pacjentów [4, 7, 9], a wg Jabłońskiej [4] u dzieci występuje ona częściej niż u dorosłych i ma większe nasilenie. U przebadanych chorych ze scleromyositis obserwowano rozwój wapnicy tkanek miękkich u prawie 40% dzieci, ponadto u dwojga wystąpiła kamica nerek, a w jednym przypadku kamica pęcherzyka żółciowego. Złogi wapniowe odkładały się najczęściej w miejscach narażonych na ucisk, tylko u jednego pacjenta obserwowano masywne, uogólnione złogi z tendencją do przebijania się przez skórę i tworzenia przetok. Wapnica pojawiała się najczęściej do trzeciego roku choroby (24,2% dzieci), w następnych latach nowe przypadki zauważono już tylko u 15,2% badanych. Złogi wapniowe miały tendencję do powiększania się przez cały okres obserwacji (ryc. 5.). Objawy mięśniowe w przebiegu scleromyositis to głównie ból i/lub zaniki mięśni [4]. U ponad 40% chorych obserwowano zaniki mięśniowe już w pierwszym roku choroby, a od trzeciego roku występowały one u prawie wszystkich analizowanych chorych i najczęściej dotyczyły rąk (78,8%), rzadziej pasa barkowego (15,1%) lub były uogólnione (15,1%). Tylko u nielicznych pacjentów obserwowano ból, niewielkie osłabienie i męczliwość mięśni. Ze względu na małą liczbę wykonanych badań elektromiograficznych i ocen histopatologicznych trudno zarówno analizować uzyskane wyniki, jak i wyciągać wiążące wnioski. Badania własne wykazały jedynie, że zmiany przemawiające za uszkodzeniem miogennym w badaniu elektromiograficznym stwierdzano tylko u nielicznych chorych, natomiast obraz histopatologiczny nie był charakterystyczny. W ocenie preparatów stwierdzano bowiem obfite nacieki zapalne złożone z limfocytów i granulocytów wokół naczyń skóry i tkanki podskórnej oraz mięśni. W piśmiennictwie występowanie objawów zespołu Raynauda opisywane jest u ponad 80% chorych [4, 8]. Z obserwacji własnych wynika, że częstość występowania zespołu Raynauda jest różna w zależności od czasu trwania choroby. W okresie początkowym występuje on u 40% dzieci. W trzecim roku choroby istotnie zwiększa się częstość jego występowania (81,8%), a następnie odsetek chorych z tymi objawami istotnie się obniża, ale pozostaje wyższy niż na początku choroby. Nasilenie poszczególnych objawów jest różne. W okresie początkowym choroby najczęściej obserwowano ból palców rąk i/lub stóp po oziębieniu, w dalszym przebiegu choroby występuje częściej marznięcie i czerwienienie palców rąk. W ostatnich latach coraz częściej dyskutowana jest rola badania kapilaroskopowego w rozpoznaniu wczesnej twardziny, gdy jeszcze nie są spełnione kryteria diagnostyczne [6, 23–25]. Podobny wniosek można wysnuć po analizie zmian kapilaroskopowych u pacjentów ze scleromyositis. Na początku choroby zmiany w badaniu kapilaroskopowym wykazano u około 60% pacjentów, przy czym kliniczne objawy zespołu Raynauda stwierdzono tylko u ok. 40% dzieci. Były to najczęściej pętle typu Raynauda (tzw. megakapilary), u kilkorga dzieci pętle drzewkowate. Zmniejszoną liczbę pętli opisywano u ponad 1/3 badanych. W przebiegu choroby obserwowano stale postępujące zmiany, które po 5 latach obserwacji były stwierdzane już u 87,5% pacjentów. Nie wykazano rozbieżności między stanem klinicznym a badaniem kapilaroskopowym w trzecim roku choroby, natomiast w okresie początkowym istotnie częściej wykazywano zmiany w kapilaroskopii niż w badaniu klinicznym (ryc. 6.). W badaniach Jabłońskiej i Błaszczyk [4] zmiany w kapilaroskopii stwierdzano u ok. 70% chorych. Kapilaroskopia jest zatem przydatnym badaniem w każdym okresie choroby, nawet w początkowym, szczególnie przed ustaleniem rozpoznania scleromyositis. W celu wykrycia zmian narządowych oceniano układ oddechowy, krążenia, pokarmowy, nerwowy i moczowy. Charakterystycznym objawem SSc [20, 26–28] są zmiany w płucach o charakterze zmian śródmiąższowych, które u dzieci są opisywane w 10% przypadków w momencie ustalenia rozpoznania, a w dalszym przebiegu choroby u ok. 1/3 chorych [20]. W badaniach Jabłońskiej [4], dotyczących chorych z rozpoznaniem scleromyo- sitis, zmiany w płucach wykryto u 32% chorych dorosłych, nie stwierdzono żadnego przypadku włóknienia płuc u dzieci, natomiast Błaszczyk i wsp. [8] opisali jedno dziecko z rozpoznaniem scleromyositis, u którego stwierdzono zmiany w płucach. W materiale własnym u żadnego pacjenta nie stwierdzono klinicznych cech zajęcia układu oddechowego, natomiast u 66,7% dzieci w przebiegu choroby obserwowano obniżenie VC, a u nielicznych chorych od normy odbiegały wartości FEV1 i/lub MEF25, i/lub MEF50. U jednego dziecka z wykazanymi w spirometrii zaburzeniami wentylacji typu restrykcyjnego wykonano badanie HRCT, które wykazało obecność zmian włóknistych w podścielisku, przy czym obraz radiologiczny płuc w wykonywanych badaniach okresowych był prawidłowy. Obserwacje własne wskazują na rzadkie, ale możliwe występowanie śródmiąższowej choroby płuc w przebiegu scleromyositis u dzieci oraz potwierdzają opinie innych autorów [29, 30] co do przydatności badania HRCT we wczesnym wykrywaniu tych zmian. W literaturze podkreślane jest sporadyczne występowanie innych zmian narządowych w przebiegu scleromyositis u dzieci [4, 5], co potwierdziły również własne badania. Zaburzenia perystaltyki przełyku, wykryte na początku choroby u prawie 10% chorych, w dalszym przebiegu choroby i na zakończenie obserwacji klinicznej występowały tylko u 2 chorych (6%). Nie stwierdzono objawów zajęcia nerek, poza pojedynczymi przypadkami zakażenia układu moczowego. Tylko u jednej chorej, u której nie stwierdzono zmian w nadaniu neurologicznym i w badaniu EEG, występowały okresowe bóle głowy. Nie stwierdzono także zajęcia układu krążenia [31]. Wskaźniki ostrego procesu zapalnego tylko u nielicznych pacjentów były podwyższone. Nie stwierdzano odchyleń od stanu prawidłowego w obrazie morfologii krwi obwodowej. Charakterystyczne było podwyższenie odsetka gamma-globulin, stwierdzane u prawie 80% pacjentów na początku i w przebiegu choroby. Obniżenie wskaźnika A/G w rozkładzie białek krwi, obserwowane u części chorych, było wynikiem podwyższenia odsetka gamma-globulin, a nie obniżenia stężenia albumin. Aktywność enzymów mięśniowych (CPK, LDH) oraz stężenie aminotransferazy asparaginianowej – zarówno na początku choroby, jak i w jej dalszym przebiegu – była prawie u wszystkich pacjentów prawidłowa. Czynnik reumatoidalny (RF) klasy IgM obecny był na początku choroby w surowicy u prawie 1/4 chorych, a w dalszym przebiegu choroby obserwowano jego okresowe pojawianie się, ale nie stwierdzono powiązań pomiędzy obecnością RF klasy IgM a zmianami destrukcyjnymi w stawach. Analizując występowanie przeciwciał przeciwjądrowych (ANA) i anty-PM-Scl w surowicy opisanych pacjentów, wykazano, że występują one u wszystkich chorych od trzeciego roku choroby i przez cały czas obserwacji. Typ świecenia ANA jest homogenno-jąderkowy, a miana – aczkolwiek wahające się u poszczególnych pacjentów na przestrzeni lat obserwacji – utrzymują się w średnich i wyższych wartościach. Nawet troje pacjentów, u których w końcowym okresie obserwacji nie stwierdzano klinicznych cech choroby, nadal miało przeciwciała anty-PM-Scl w surowicy. W piśmiennictwie można znaleźć doniesienia wskazujące na możliwość występowania przeciwciał anty-PM-Scl u osób, u których nie stwierdza się objawów klinicznych scleromyositis, a także na koegzystencję przeciwciał anty-PM-Scl z innymi przeciwciałami [4]. U pojedynczych pacjentów w przebiegu choroby wykazano przejściowe pojawienie się w surowicy innych przeciwciał, ale obserwacje kliniczne tych chorych nie upoważniły do zmiany rozpoznania podstawowego.
Podsumowanie i wnioski
Na podstawie dokonanej analizy klinicznej można wysunąć następujące wnioski, które pozwolą na wcześniejsze postawienie diagnozy i rozpoczęcie leczenia: 1. Dziecko, u którego występują następujące objawy: – obrzęk stwardniały skóry, szczególnie twarzy i rąk, lub upośledzenie mimiki twarzy, – objaw Gottrona lub obecność heliotropowej obwódki wokół powiek, łuszczenie się skóry w okolicach stawów kolanowych i łokciowych, – zaniki mięśni, głównie palców rąk i pasa barkowego, osłabienie siły mięśni ksobnych lub męczliwość mięśni, – ból, zapalenie stawów lub postępujące ograniczenie ich ruchomości, zwłaszcza stawów rąk, – objawy zespołu Raynauda, wymaga obserwacji w kierunku scleromyositis i wykonania badań uzupełniających. 2. Chorzy, u których na początku choroby występują tylko niektóre z charakterystycznych objawów tego zespołu, wymagają obserwacji przez trzy lata w celu ustalenia właściwego rozpoznania. 3. Pierwsze trzy lata choroby są okresem warunkującym dalszy przebieg, rokowanie i następstwa choroby. 4. W diagnostyce scleromyositis podstawowe badania laboratoryjne i badania radiologiczne rąk i stóp są mało przydane, natomiast obecność ANA, przeciwciał anty-PM-Scl, RF oraz badanie kapilaroskopowe mają określoną wartość diagnostyczną. 5. Kapilaroskopia jest badaniem przydatnym w każdym okresie obserwacji chorego na scleromyositis.
Piśmiennictwo
1. Tuffanelli DL, Winkelmann RK. Systemic scleroderma. A clinical study of 727 cases. Arch Dermatol 1961; 84: 359-371. 2. Mimori T. Scleroderma-polymyositis overlap syndrome. Int J Dermatol 1987; 26: 419-425. 3. De Rooij DJ, Van de Putte LB, Habets WJ, Van Venrooij WJ. Markers antibodies in scleroderma and polymyositis: clinical associations. Clin Rheumatol 1989; 8: 231-237. 4. Jablonska S, Blaszczyk M. Scleromyositis: a sclerodermia/polymyositis overlap syndrome. Clin Rheumatol 1998; 17: 465-467. 5. Jablonska S, Blaszczyk M. Scleromyositis (scleroderma/polimyositis overlap) is an entity. J Eur Acad Dermatol Venerol 2004; 18: 356-359. 6. LeRoy EC. Raynaud’s phenomenon, scleroderma, overlap syndromes, and other fibrosing syndromes. Curr Opin Rheumatol 1993; 4: 821-824. 7. Marguerie C, Bunn CC, Copier J. The clinical and immunogenetic features of patients with autoantibodies to the nucleolar antigen PM-Scl. Medicine (Baltimore) 1992; 71: 327-336. 8. Blaszczyk M, Jablonska S, Szymanska-Jagiello W, et al. Childhood Scleromyositis: An Overlap Syndrome Associated with PM-Scl Antibody. Pediatric Dermatol 1991; 8: 1-8. 9. Kwiatkowska M, Szymańska-Jagiełło W. Scleromyositis u dzieci – opis przypadku. Ped Pol 1994; 12: 1057-1060. 10. Szymańska-Jagiełło W, Kwiatkowska M. Niezróżnicowana choroba tkanki łącznej u dzieci. Reumatologia 2000; 38: 205. 11. Reichlin M, Maddison PJ, Targoff I, et al. Antibodies to a nuclear/ nucleolar antigen in patients with polymyositis overlap syndromes. J Clin Immunol 1984; 4: 40-44. 12. Gaudin C, Fortenfant F, Adoue D, Beyne-Rauzy O. Anti PM-Scl antibodies. Study of prevalence and of meaning. Rev Med Interne 2006; 27: 665-670. 13. Ge Q, Wu Y, James JA, Targoff IN. Epitope analysis of the major reactive region of the 100-kd protein of PM-Scl autoantigen. Arthritis Rheum 1996; 39: 1588-1595. 14. Oddis CV, Okano Y, Rudert WA, et al. Serum autoantibody to the nucleolar antigen PM-Scl. Clinical and immunogenetic associations. Arthritis Rheum 1992; 35: 1211-1217. 15. Brouwer R, Vree Egberts WT, Hengstman GJ, et al. Autoantibodies directed to novel components of the PM/Scl complex, the human exosome. Arthritis Res 2002; 4: 134-138. 16. Raijmakers R, Renz M, Wiemann C, et al. PM-Scl-75 is the main autoantigen in patients with the polymyositis/scleroderma overlap syndrome. Arthritis Rheum 2004; 50: 565-569. 17. Schilders G, Raijmakers R, Malmegrim KC, et al. Caspase- -mediated cleavage of the exosome subunit PM/Scl-75 during apoptosis. Arthritis Res Ther 2007; 9: R12. 18. Schilders G, Egberts WV, Raijmakers R, et al. C1D is a major autoantibody target in patients with the polymyositis-scleroderma overlap syndrome. Arthritis Rheum 2007; 56: 2449-2454. 19. Mahler M.Bluthner M, Pollard KM. Advances in B-cell epitope analysis of autoantigens in connective tissue diseases. Clin Immunol 2003; 107: 65-79. 20. Martini G, Foeldvari J, Russo R, et al. Systemic sclerosis in childhood: clinical and immunologic features of 153 patients in an international database. Arthritis Rheum 2006; 54: 3971-3978. 21. Hanissian AS, Masti AT, Pitner SE, et al. Polymyositis and dermatomyositis in children: an epidemiologic and clinical comparative analysis. J Rheumatol 1982; 9: 390-394. 22. Romicka AM. Zapalenie skórno-mięśniowe. W: Zapalne choroby reumatyczne w wieku rozwojowym. Wyd. I. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2005; 146-159. 23. Cutolo M, Pizzorini C, Tuccio M, et al. Nailfold videocapillaroscopic patterns and serum autoantibodies in systemic sclerosis. Rheumatology 2004; 43: 719-726. 24. Jafiszow U, Kowal-Bielecka O, Sierakowski S. Capillaroscopy in the diagnosis of systemic sclerosis. Postepy Hig Med Dosw (Online) 2005; 59: 340-345. 25. Kahaleh MB. Vascular invovement in systemie sclerosis (SSc). Clin Exp Rheumatol 2004; 22 (suppl 33): 19-23. 26. Foeldvari I, Zhavania M, Birdi N, et al. Favourable outcome in 135 children with juvenile systemic sclerosis: results of a multi- national survey. Rheumatology (Oxford) 2000; 39: 556-559. 27. Martini A. Juvenile systemic scleroderma. Curr Rheumatol Rep 2001; 3: 387-390. 28. Zulian F, Woo P, Athreya BH, et al. The Pediatric Rheumatology European Society/American College of Rheumatology/European League against Rheumatism provisional classification criteria for juvenile systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2007; 57: 203-212. 29. Kallenberg CG, Wouda AA, Hoet MH, van Venrooij WJ. Development of connective tissue disease in patients presenting with Raynaud’s phenomenon: a six year follow up with emphasis on the predictive value of antinuclear antibodies as detected by immunobloting. Ann Rheum Dis 1988; 47: 634-641. 30. Seely JM, Jones LT, Wallace C, et al. Systemic sclerosis: using high-resolution CT to detect lung disease in children. Am J Roentgenol 1998; 170: 691-697. 31. Borowiec-Kocańda A, Woźniak J, Firek B i wsp. Funkcja lewej komory serca w ocenie echokardiograficznej u dzieci z twardzinopodobnym zapaleniem mięśni (scleromyositis). Reumatologia 2006; 44: 13-18.