Original papers
The role of benzoyl peroxide in prevention of development of antibiotic-resistant Propionibacterium acnes during combined treatment with erythromycin and tretinoin

Wprowadzenie
Trądzik jest chorobą wieloczynnikową dotyczącą głównie młodych ludzi około wieku dojrzewania. Według niektórych autorów – w mniejszym lub większym stopniu – zmiany trądzikowe występują w przedziale wiekowym 11–30 lat u 100% osób. Zmiany chorobowe są zlokalizowane w okolicach obfitujących w gruczoły łojowe, na skórze twarzy, pleców i klatki piersiowej [1, 2]. Nierzadko jednak zmiany utrzymują się powyżej 3. dekady życia lub rozpoczynają się w wieku przedpokwitaniowym.
Przyjmuje się, że w powstawaniu zmian trądzikowych odgrywają rolę cztery zasadnicze zjawiska:
1) zwiększona produkcja łoju,
2) zwiększone rogowacenie ujść mieszków włosowych prowadzące do zaczopowania ujść gruczołów łojowych, w następstwie
3) zwiększone zasiedlanie rozszerzonych przewodów gruczołów łojowych przez beztlenowe bakterie – Propionibacterium acnes,
4) rozwój nacieków zapalnych w otoczeniu gruczołów łojowych.
Dwa pierwsze z powyższych czynników są kluczowe dla rozwoju trądziku, ponieważ prowadzą do zaczopowania gruczołu łojowego, a w konsekwencji do wytworzenia warunków niezbędnych dla rozwoju bakterii. Namnażające się bakterie w ujściach gruczołów łojowych wytwarzają lipazy, które rozkładają triglicerydy do wolnych kwasów tłuszczowych, przyczyniając się do powstawania substancji indukujących zapalenie, i są komedogenne. Najczęstszym patogenem mającym związek z występowaniem trądziku jest względny beztlenowiec – saprofit żyjący na powierzchni skóry – P. acnes. Niezależnie od tego P. acnes jest antygenem, którego obecność powoduje uwalnianie mediatorów zapalenia, odpowiedź humoralną i komórkową [3, 4].
Wybór postępowania leczniczego zależy od stanu klinicznego i możliwości finansowych chorego. W większości przypadków schorzenie przebiega łagodnie (pojedyncze zmiany trądzikowe), stanowi wyłącznie niewielki defekt kosmetyczny i nie wymaga specjalistycznego leczenia. W łagodnym i średnio nasilonym trądziku często stosuje się jedynie leczenie zewnętrzne: retinoidy, leki antybakteryjne – antybiotyki, nadtlenek benzoilu – i inne substancje, takie jak kwas azelainowy, kwas salicylowy i hydroksykwasy. Leczenie ogólne jest konieczne w przypadku trądziku ropowiczego, trądziku z obecnością nacieków zapalnych oraz z tendencją do bliznowacenia się. Leczenie miejscowe może być w tych przypadkach doskonałym uzupełnieniem.
Antybiotykoterapia przeciwko P. acnes była przez pół wieku leczeniem z wyboru. Dopiero na początku latach 80. ubiegłego wieku odnotowano w USA i Wielkiej Brytanii istnienie szczepów P. acnes mniej wrażliwych lub opornych na antybiotyki [5, 6]. Zbiegło się to z szerokim wprowadzeniem do leczenia miejscowego trądziku erytromycyny i klindamycyny. Wyniki późniejszych badań w innych krajach również potwierdziły pojawienie się szczepów P. acnes opornych na antybiotyki [7, 8].
Droga podania antybiotyku w leczeniu trądziku zwykłego ma znaczenie dla jego działania. Działanie przeciwbakteryjne, polegające na ograniczeniu populacji P. acnes, występuje bez względu na sposób podania antybiotyku, jednak w piśmiennictwie odnotowuje się, że antybiotyki stosowane miejscowo mogą znacznie częściej indukować rozwój oporności bakteryjnej niż podawane doustnie. Obecnie częstość jej występowania w odniesieniu do niektórych antybiotyków ocenia się nawet na 65% [8]. Oporność bakteryjna najłatwiej rozwija się w odniesieniu do antybiotyków stosowanych miejscowo, przede wszystkim erytromycyny, rzadziej klindamycyny, a najrzadziej tetracyklin [9]. Istnieje również możliwość transmisji szczepów opornych między pacjentami (np. rodzeństwo) oraz pacjentem a lekarzem [10].
Materiał i metody
Badaniem objęto grupę 60 chorych na trądzik obu płci w wieku 16–26 lat. Zakwalifikowano pacjentów spełniających następujące kryteria:
• wiek 15–26 lat,
• liczba wykwitów trądzikowych: co najmniej 10 wykwitów zapalnych, co najmniej 30 wykwitów niezapalnych, 1–2 wykwity guzkowe, całkowita liczba wykwitów skóry twarzy poniżej 200,
• nasilenie trądziku skóry twarzy wg skorygowanej skali Leeds [11] w przedziale wartości 2–6,
• badanie bakteriologiczne – obecność P. acnes wrażliwych na erytromycynę,
• brak leczenia przez 3 mies. przed rozpoczęciem badania innymi preparatami miejscowymi lub ogólnymi.
Z badania wykluczono pacjentów z innymi postaciami trądziku, np. ostrą formą trądziku (acne phlehmonosa), ujemnym posiewem na P. acnes i brakiem wrażliwości na erytromycynę.
Chorych podzielono losowo na trzy grupy po 20 osób:
• grupa 1. (20 pacjentów) – zastosowano monoterapię 4-procentową erytromycyną – płynem, raz dziennie po umyciu i delikatnym osuszeniu skóry,
• grupa 2. (20 chorych) wdrożono leczenie skojarzone: 4-procentową erytromycyną z 0,025-procentową tretinoiną – płynem, raz dziennie po umyciu i delikatnym osuszeniu skóry,
• grupa 3. (20 osób) włączono również leczenie skojarzone: 4-procentową erytromycyną z 0,025-procentową tretinoiną – płynem, raz dziennie po umyciu i delikatnym osuszeniu skóry, oraz 4-procentowym nadtlenkiem benzoilu – płyn aplikowany 2 min przed myciem, co 2. dzień.
W trakcie leczenia pacjenci nie stosowali innych leków miejscowych i ogólnych. Preparaty aplikowano przez 12 tyg. Badania obejmowały wizytę wstępną i 3 kolejne wizyty kontrolne (co 4 tyg.). Na wizycie wstępnej (0. tydzień) i końcowej (12. tydzień) wykonano wymaz oraz posiew na obecność P. acnes i wrażliwość na erytromycynę. Podczas każdej wizyty liczono liczbę wykwitów niezapalnych (zaskórniki otwarte i zamknięte) i zapalnych (grudki, krostki i guzki) oraz diagnozowano stan kliniczny chorych. Oceniane były również działania niepożądane i tolerancja stosowanych leków. Ocenę przeprowadzał ten sam lekarz (tab. 1.).
Metody statystyczne
W analizie zebranego materiału zastosowano testy nieparametryczne. Uzyskane wyniki przedstawiono w formie tabel i wykresów. Do porównywania trzech grup użyto test Kruskala-Wallisa z następującym po nim post hoc testem wielokrotnych porównań. Również wyniki porównań post hoc zaprezentowano w formie wykresów. W obrębie każdej z grup porównano wyniki podczas kolejnych wizyt kontrolnych testem nieparametrycznym dla badań zależnych Friedmana z następującym post hoc testem wielokrotnych porównań. Wyniki porównań post hoc przedstawiono w formie wykresów dla każdej grupy osobno. Za statystycznie znamienne przyjmowano te różnice, dla których poziom istotności był mniejszy lub równy 0,05 (p Ł 0,05). W podsumowaniu wyników obliczono procentowy wskaźnik zmian obserwowanych po 12 tyg. w odniesieniu do badania przed leczeniem.
Wyniki
W badaniach wykonanych przed leczeniem obserwuje się brak statystycznie znamiennych różnic w liczbie zmian zapalnych u pacjentów we wszystkich trzech grupach (tab. 2., ryc. 1.–4.). Przed terapią grupy nie różniły się między sobą, jeśli chodzi o występowanie zmian zapalnych. Podczas prowadzonego leczenia zmiany zapalne we wszystkich badanych grupach się zmniejszyły (p < 0,001). W grupie 1. znamienne zmniejszenie liczby zmian zapalnych wystąpiło już po 28 dniach kuracji, a dalsze leczenie nie powodowało zmian w liczbie wyrzutów zapalnych. W 2. grupie pacjentów po 28 dniach nastąpiła statystycznie znamienna redukcja liczby zmian zapalnych, przy czym dalsze leczenie powodowało statystycznie znamienne dalsze zmniejszanie się liczby tych zmian.
W grupie 3., podobnie jak w grupie 1., po 28 dniach obserwowano statystycznie znamienną redukcję liczby zmian zapalnych, a dalsze leczenie nie wpływało na dalsze zmniejszanie się liczby zmian zapalnych (tab. 3., ryc. 5.–8.). W przypadku liczby zmian niezapalnych w badaniu wykonanym przed leczeniem występują statystycznie znamienne różnice między grupami (p = 0,012). Najwięcej zmian niezapalnych obserwuje się w grupie 3. W grupie 1. zmiany niezapalne reagują na leczenie podobnie jak zmiany zapalne. W badaniu wykonanym w 28. dniu stwierdzono statystycznie znamienne zmniejszenie liczby zmian niezapalnych, po czym nastąpiła stabilizacja, i w kolejnych badaniach liczba zmian niezapalnych znamiennie się nie zmieniała.
W grupie 2. i 3. liczba zmian zapalnych maleje statystycznie znamiennie podczas pełnej obserwacji (tab. 4., ryc. 9. –12.).
Zmiany zapalne i niezapalne – traktowane sumarycznie – różnicują badane grupy przed leczeniem (p = 0,014). Najwięcej zmian obserwuje się w grupie 3. W grupie 1. po 28 dniach odnotowano statystycznie znamienną redukcję liczby zmian, po czym nastąpiła stabilizacja, i w kolejnych badaniach liczba zmian znamiennie się nie zmieniła. W grupach 2. i 3. liczba zmian zmniejszała się statystycznie znamiennie podczas całej obserwacji (tab. 5.).
Analiza wskaźników względnych obliczanych w 84. dniu w odniesieniu do badania przed leczeniem wykazuje, że najmniejszy odsetek zmian zarówno zapalnych, jak i niezapalnych obserwuje się w grupie 2., w której odnotowano również 2 przypadki (10%) całkowitego wyleczenia. Największy odsetek zmian pozostał w grupie 1. (57,4%).
Badanie bakteriologiczne (wyniki posiewu)
Pobrane posiewy na wizycie zerowej były dodatnie, tzn. wykazywały wzrost P. acnes, a antybiogram wykazywał wrażliwość na erytromycynę w grupach 1., 2., i 3. u wszystkich pacjentów. Na ostatniej wizycie (12. tydz.) w grupie 1. u 2 pacjentów (10%) posiew był ujemny, w grupie 2. hodowla była dodatnia u wszystkich pacjentów, ale u 1 pacjenta stwierdzono oporność na erytromycynę, natomiast w grupie 3. u 2 pacjentów posiew dał wynik ujemny. Świadczy to o braku statystycznie znamiennych różnic między grupami zarówno w posiewach podczas wizyty zerowej, jak i końcowej (tab. 6.).
Tolerancja
Badano subiektywne odczucie pacjenta – świąd i pieczenie – oraz ocenę lekarza – zaczerwienienie i złuszczanie w skali 0–3. Przejściowe objawy podrażnienia obserwowano u pacjentów z terapią skojarzoną.
Omówienie wyników
Wydaje się pewne, że P. acnes odgrywa znaczącą rolę w patogenezie trądziku. Niektórzy autorzy podają jednak w wątpliwość nie tylko natężenie, ale również sam fakt zachodzenia tego wpływu. Wątpliwości te wyrażają stawiane przez nich pytania: co powoduje, że każda jednostka włosowo-łojowa zachowuje się inaczej, jeśli chodzi o obecność różnych drobnoustrojów z różnorodną opornością; jakie czynniki są odpowiedzialne za zapoczątkowanie trądziku i czy P. acnes bierze udział w tym procesie; czy jest tylko świadkiem procesu chorobowego?
Niezależnie od tych pytań, antybiotyki są z powodzeniem stosowane w leczeniu trądziku od ponad pół wieku. Pojawienie się w ostatnich 30 latach szczepów P. acnes opornych na antybiotyki zmusza lekarzy do poszukiwania bardziej racjonalnych sposobów ich stosowania, miejscowo i ogólnie, w leczeniu tego schorzenia [12]. Chodzi m.in. o podawanie antybiotyku jak najkrócej, by nie osłaniać rozwoju szczepów opornych (antybiotyki ogólne – nie dłużej niż 6 mies., antybiotyki zewnętrzne – maksymalnie 3 mies.), stosowanie nadtlenku benzoilu (BPO), który hamuje powstawanie opornych szczepów [13–19], oraz o aplikowanie zewnętrznych retinoidów jako first-line treatment [20, 21] w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym z antybiotykiem miejscowym [22] i po zahamowaniu stanu zapalnego jako leczenia podtrzymującego. Niektórzy autorzy zalecają rozważenie stosowania retinoidów ogólnie, również w przypadkach trądziku średnio nasilonego, opornego na leczenie innymi metodami (antybiotykami) [20, 23].
W badanym materiale stwierdzono:
1) brak szczepów P. acnes opornych na erytromycynę; może to być wynikiem względnie rzadkiego stosowania zewnętrznych antybiotyków w leczeniu trądziku w województwie podkarpackim; po zakończeniu 12-tygodniowego leczenia odnotowano tylko jeden przypadek oporności na erytromycynę (grupa 2.);
2) brak statystycznie znamiennych różnic między grupami oporności na erytromycynę P. acnes;
3) redukcję liczby zmian zapalnych i niezapalnych we wszystkich grupach (najlepszy wynik u pacjentów z terapią skojarzoną – retinoid + antybiotyk);
4) fakt, że dołączenie do leczenia nadtlenku benzoilu nie wpływa istotnie na końcowy efekt leczenia;
5) przejściowe objawy podrażnienia zaobserwowane u pacjentów z terapią skojarzoną (grupy 2. i 3.).
Podsumowując, można stwierdzić, że 12-tygodniowe leczenie miejscowym antybiotykiem nie powoduje powstawania szczepów P. acnes opornych na erytromycynę, niezależnie od jednocześnie podawanego nadtlenku benzoilu.
Piśmiennictwo
1. Cunliffe WJ. Acne: natural history of acne. Dunitz, London, 1989.
2. Plewig G, Kligman AM. Acne and rosacea. Springer, Berlin 1993.
3. Eady EA, Ingham E. Propionibacterium acnes: friend or foe? Rev Med Micro 1994; 5: 163-73.
4. Kupper TS. The activated keratinocyte: a model for inducible cytokine production by non-bone marrow-derived cells in cutaneous inflammatory and immune responses. J Invest Dermatol 1990; 94 (6 Suppl): 146S-50S.
5. Leyden JJ, McGinley KJ, Cavalieri S, et al. Propionibacterium acnes resistance to antibiotics in acne patients. J Am Acad Dermatol 1983; 8: 41-5.
6. Eady EA, Cove JH, Holland KT,. Erythromycin resistant propionibacteria in antibiotic treated acne patients: association with therapeutic failure. Br J Dermatol 1989; 121: 51-7.
7. Eady EA, Gloor M, Leyden JJ. Propionibacterium acnes resistance: a worldwide problem. Dermatology 2003; 206: 54-6.
8. Kurokawa I, Nishijima S, Kawabata S. Antimicrobial susceptibility of Propionibacterium acnes isolated from acne vulgaris. Eur J Dermatol 1999; 9: 25-8.
9. Coates P, Vyakrnam S, Eady EA, et al. Prevalence of antibiotic-resistant propionibacteria on the skin of acne patients: 10-year surveillance data and snapshot distribution study. Br J Dermatol 2002; 146: 840-8.
10. Bolognia JL, Edelson RL. Spread of antibiotic-resistant bacteria from acne patients to personal contacts – a problem beyond the skin? Lancet 1997; 350: 972-3.
11. O’Brien SC, Lewis JB, Cunliffe WJ. The Leeds revised acne grading system. J Dermatol Treat 1998; 9: 215-20.
12. Eady EA. Bacterial resistance in acne. Dermatology 1998; 196: 59-66.
13. Pagnoni A, Kligman AM, Kolias N, et al. Digital fluorescence photography can assess the suppressive effect of benzoyl peroxide on Propionibacterium acnes. J Am Acad Dermatol 1999; 41: 710-6.
14. Bojar RA, Cunliffe WJ, Holland KT. The short-term treatment of acne vulgaris with benzoyl peroxide: effects on the surface and follicular cutaneous microflora. Br J Dermatol 1995; 132: 204-8.
15. Nacht S, Gans EH, McGinley KJ, Kligman AM. Comparative activity of benzoyl peroxide and hexachlorophene. In vivo studies against Propionibacterium acnes in humans. Arch Dermatol 1983; 119: 577-9.
16. Gans EH, Kligman AM. Comparative efficacy of clindamycin and benzoyl peroxide: in vivo suppression of Propionibacterium acnes. J Dermatol Treat 2002; 13: 107-10.
17. Langner A, Sheehan-Dare R, Layton A. A randomized, single-blind comparison of topical clindamycin + benzoyl peroxide (Duac) and erythromycin + zinc acetate (Zineryt) in the treatment of mild to moderate facial acne vulgaris. J Eur Acad Dermatol Venereol 2007; 21: 311-9.
18. Cunliffe WJ, van de Kerkhof PC, Caputo R, et al. Roaccutane treatment guidelines: results of an international study. Dermatology 1997; 194: 351-7.
19. Del Rosso JQ. Selection of therapy for acne vulgaris: balancing concerns about antibiotic resistance. Cutis 2008; 82 (5 Suppl): 12-6.
20. Gollnick H, Cunliffe W, Berson D, et al. Management of acne: a report from a Global Alliance to Improve Outcomes in Acne. J Am Acad Dermatol 2003; 49 (1 Suppl): S1-37.
21. Thielitz A, Gollnick H. Topical retinoids in acne vulgaris: update on efficacy and safety. Am J Clin Dermatol 2008; 9: 369-81.
22. Zadworna-Welz K, Zawadzka-Marycz I, Acharya U i wsp. Leczenie skojarzone trądziku zwykłego łagodnie i średnio nasilonego przy pomocy preparatów tazarotenu i klindamycyny. Dermatologica 2003; 6: 35-36, 38-40.
23. Sardana K, Garg VK, Sehgal VN, et al. Efficacy of fixed low-dose isotretinoin (20 mg, alternate days) with topical clindamycin gel in moderately severe acne vulgaris. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009; 23: 556-60.