eISSN: 2299-0046
ISSN: 1642-395X
Advances in Dermatology and Allergology/Postępy Dermatologii i Alergologii
Current issue Archive Manuscripts accepted About the journal Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors
SCImago Journal & Country Rank
3/2009
 
Share:
Share:
more
 
 

Original papers
The role of benzoyl peroxide in prevention of development of antibiotic-resistant Propionibacterium acnes during combined treatment with erythromycin and tretinoin

Udaya Dev Acharya, Krystyna Welz, Anna Rajchel, Andrzej Langner

Post Dermatol Alergol 2009; XXVI, 3: 134–141
Article file
- Rola nadtlenku.pdf  [0.12 MB]
 
 

Wprowadzenie
Trądzik jest chorobą wieloczynnikową dotyczącą głównie młodych ludzi około wieku dojrzewania. Według niektórych autorów – w mniejszym lub większym stopniu – zmiany trądzikowe występują w przedziale wiekowym 11–30 lat u 100% osób. Zmiany chorobowe są zlokalizowane w okolicach obfitujących w gruczoły łojowe, na skórze twarzy, pleców i klatki piersiowej [1, 2]. Nierzadko jednak zmiany utrzymują się powyżej 3. dekady życia lub rozpoczynają się w wieku przedpokwitaniowym.
Przyjmuje się, że w powstawaniu zmian trądzikowych odgrywają rolę cztery zasadnicze zjawiska:
1) zwiększona produkcja łoju,
2) zwiększone rogowacenie ujść mieszków włosowych prowadzące do zaczopowania ujść gruczołów łojowych, w następstwie
3) zwiększone zasiedlanie rozszerzonych przewodów gruczołów łojowych przez beztlenowe bakterie – Propionibacterium acnes,
4) rozwój nacieków zapalnych w otoczeniu gruczołów łojowych.
Dwa pierwsze z powyższych czynników są kluczowe dla rozwoju trądziku, ponieważ prowadzą do zaczopowania gruczołu łojowego, a w konsekwencji do wytworzenia warunków niezbędnych dla rozwoju bakterii. Namnażające się bakterie w ujściach gruczołów łojowych wytwarzają lipazy, które rozkładają triglicerydy do wolnych kwasów tłuszczowych, przyczyniając się do powstawania substancji indukujących zapalenie, i są komedogenne. Najczęstszym patogenem mającym związek z występowaniem trądziku jest względny beztlenowiec – saprofit żyjący na powierzchni skóry – P. acnes. Niezależnie od tego P. acnes jest antygenem, którego obecność powoduje uwalnianie mediatorów zapalenia, odpowiedź humoralną i komórkową [3, 4].
Wybór postępowania leczniczego zależy od stanu klinicznego i możliwości finansowych chorego. W większości przypadków schorzenie przebiega łagodnie (pojedyncze zmiany trądzikowe), stanowi wyłącznie niewielki defekt kosmetyczny i nie wymaga specjalistycznego leczenia. W łagodnym i średnio nasilonym trądziku często stosuje się jedynie leczenie zewnętrzne: retinoidy, leki antybakteryjne – antybiotyki, nadtlenek benzoilu – i inne substancje, takie jak kwas azelainowy, kwas salicylowy i hydroksykwasy. Leczenie ogólne jest konieczne w przypadku trądziku ropowiczego, trądziku z obecnością nacieków zapalnych oraz z tendencją do bliznowacenia się. Leczenie miejscowe może być w tych przypadkach doskonałym uzupełnieniem.
Antybiotykoterapia przeciwko P. acnes była przez pół wieku leczeniem z wyboru. Dopiero na początku latach 80. ubiegłego wieku odnotowano w USA i Wielkiej Brytanii istnienie szczepów P. acnes mniej wrażliwych lub opornych na antybiotyki [5, 6]. Zbiegło się to z szerokim wprowadzeniem do leczenia miejscowego trądziku erytromycyny i klindamycyny. Wyniki późniejszych badań w innych krajach również potwierdziły pojawienie się szczepów P. acnes opornych na antybiotyki [7, 8].
Droga podania antybiotyku w leczeniu trądziku zwykłego ma znaczenie dla jego działania. Działanie przeciwbakteryjne, polegające na ograniczeniu populacji P. acnes, występuje bez względu na sposób podania antybiotyku, jednak w piśmiennictwie odnotowuje się, że antybiotyki stosowane miejscowo mogą znacznie częściej indukować rozwój oporności bakteryjnej niż podawane doustnie. Obecnie częstość jej występowania w odniesieniu do niektórych antybiotyków ocenia się nawet na 65% [8]. Oporność bakteryjna najłatwiej rozwija się w odniesieniu do antybiotyków stosowanych miejscowo, przede wszystkim erytromycyny, rzadziej klindamycyny, a najrzadziej tetracyklin [9]. Istnieje również możliwość transmisji szczepów opornych między pacjentami (np. rodzeństwo) oraz pacjentem a lekarzem [10].
Materiał i metody
Badaniem objęto grupę 60 chorych na trądzik obu płci w wieku 16–26 lat. Zakwalifikowano pacjentów spełniających następujące kryteria:
• wiek 15–26 lat,
• liczba wykwitów trądzikowych: co najmniej 10 wykwitów zapalnych, co najmniej 30 wykwitów niezapalnych, 1–2 wykwity guzkowe, całkowita liczba wykwitów skóry twarzy poniżej 200,
• nasilenie trądziku skóry twarzy wg skorygowanej skali Leeds [11] w przedziale wartości 2–6,
• badanie bakteriologiczne – obecność P. acnes wrażliwych na erytromycynę,
• brak leczenia przez 3 mies. przed rozpoczęciem badania innymi preparatami miejscowymi lub ogólnymi.
Z badania wykluczono pacjentów z innymi postaciami trądziku, np. ostrą formą trądziku (acne phlehmonosa), ujemnym posiewem na P. acnes i brakiem wrażliwości na erytromycynę.
Chorych podzielono losowo na trzy grupy po 20 osób:
• grupa 1. (20 pacjentów) – zastosowano monoterapię 4-procentową erytromycyną – płynem, raz dziennie po umyciu i delikatnym osuszeniu skóry,
• grupa 2. (20 chorych) wdrożono leczenie skojarzone: 4-procentową erytromycyną z 0,025-procentową tretinoiną – płynem, raz dziennie po umyciu i delikatnym osuszeniu skóry,
• grupa 3. (20 osób) włączono również leczenie skojarzone: 4-procentową erytromycyną z 0,025-procentową tretinoiną – płynem, raz dziennie po umyciu i delikatnym osuszeniu skóry, oraz 4-procentowym nadtlenkiem benzoilu – płyn aplikowany 2 min przed myciem, co 2. dzień.
W trakcie leczenia pacjenci nie stosowali innych leków miejscowych i ogólnych. Preparaty aplikowano przez 12 tyg. Badania obejmowały wizytę wstępną i 3 kolejne wizyty kontrolne (co 4 tyg.). Na wizycie wstępnej (0. tydzień) i końcowej (12. tydzień) wykonano wymaz oraz posiew na obecność P. acnes i wrażliwość na erytromycynę. Podczas każdej wizyty liczono liczbę wykwitów niezapalnych (zaskórniki otwarte i zamknięte) i zapalnych (grudki, krostki i guzki) oraz diagnozowano stan kliniczny chorych. Oceniane były również działania niepożądane i tolerancja stosowanych leków. Ocenę przeprowadzał ten sam lekarz (tab. 1.).
Metody statystyczne
W analizie zebranego materiału zastosowano testy nieparametryczne. Uzyskane wyniki przedstawiono w formie tabel i wykresów. Do porównywania trzech grup użyto test Kruskala-Wallisa z następującym po nim post hoc testem wielokrotnych porównań. Również wyniki porównań post hoc zaprezentowano w formie wykresów. W obrębie każdej z grup porównano wyniki podczas kolejnych wizyt kontrolnych testem nieparametrycznym dla badań zależnych Friedmana z następującym post hoc testem wielokrotnych porównań. Wyniki porównań post hoc przedstawiono w formie wykresów dla każdej grupy osobno. Za statystycznie znamienne przyjmowano te różnice, dla których poziom istotności był mniejszy lub równy 0,05 (p Ł 0,05). W podsumowaniu wyników obliczono procentowy wskaźnik zmian obserwowanych po 12 tyg. w odniesieniu do badania przed leczeniem.
Wyniki
W badaniach wykonanych przed leczeniem obserwuje się brak statystycznie znamiennych różnic w liczbie zmian zapalnych u pacjentów we wszystkich trzech grupach (tab. 2., ryc. 1.–4.). Przed terapią grupy nie różniły się między sobą, jeśli chodzi o występowanie zmian zapalnych. Podczas prowadzonego leczenia zmiany zapalne we wszystkich badanych grupach się zmniejszyły (p < 0,001). W grupie 1. znamienne zmniejszenie liczby zmian zapalnych wystąpiło już po 28 dniach kuracji, a dalsze leczenie nie powodowało zmian w liczbie wyrzutów zapalnych. W 2. grupie pacjentów po 28 dniach nastąpiła statystycznie znamienna redukcja liczby zmian zapalnych, przy czym dalsze leczenie powodowało statystycznie znamienne dalsze zmniejszanie się liczby tych zmian.
W grupie 3., podobnie jak w grupie 1., po 28 dniach obserwowano statystycznie znamienną redukcję liczby zmian zapalnych, a dalsze leczenie nie wpływało na dalsze zmniejszanie się liczby zmian zapalnych (tab. 3., ryc. 5.–8.). W przypadku liczby zmian niezapalnych w badaniu wykonanym przed leczeniem występują statystycznie znamienne różnice między grupami (p = 0,012). Najwięcej zmian niezapalnych obserwuje się w grupie 3. W grupie 1. zmiany niezapalne reagują na leczenie podobnie jak zmiany zapalne. W badaniu wykonanym w 28. dniu stwierdzono statystycznie znamienne zmniejszenie liczby zmian niezapalnych, po czym nastąpiła stabilizacja, i w kolejnych badaniach liczba zmian niezapalnych znamiennie się nie zmieniała.
W grupie 2. i 3. liczba zmian zapalnych maleje statystycznie znamiennie podczas pełnej obserwacji (tab. 4., ryc. 9. –12.).
Zmiany zapalne i niezapalne – traktowane sumarycznie – różnicują badane grupy przed leczeniem (p = 0,014). Najwięcej zmian obserwuje się w grupie 3. W grupie 1. po 28 dniach odnotowano statystycznie znamienną redukcję liczby zmian, po czym nastąpiła stabilizacja, i w kolejnych badaniach liczba zmian znamiennie się nie zmieniła. W grupach 2. i 3. liczba zmian zmniejszała się statystycznie znamiennie podczas całej obserwacji (tab. 5.).
Analiza wskaźników względnych obliczanych w 84. dniu w odniesieniu do badania przed leczeniem wykazuje, że najmniejszy odsetek zmian zarówno zapalnych, jak i niezapalnych obserwuje się w grupie 2., w której odnotowano również 2 przypadki (10%) całkowitego wyleczenia. Największy odsetek zmian pozostał w grupie 1. (57,4%).
Badanie bakteriologiczne (wyniki posiewu)
Pobrane posiewy na wizycie zerowej były dodatnie, tzn. wykazywały wzrost P. acnes, a antybiogram wykazywał wrażliwość na erytromycynę w grupach 1., 2., i 3. u wszystkich pacjentów. Na ostatniej wizycie (12. tydz.) w grupie 1. u 2 pacjentów (10%) posiew był ujemny, w grupie 2. hodowla była dodatnia u wszystkich pacjentów, ale u 1 pacjenta stwierdzono oporność na erytromycynę, natomiast w grupie 3. u 2 pacjentów posiew dał wynik ujemny. Świadczy to o braku statystycznie znamiennych różnic między grupami zarówno w posiewach podczas wizyty zerowej, jak i końcowej (tab. 6.).
Tolerancja
Badano subiektywne odczucie pacjenta – świąd i pieczenie – oraz ocenę lekarza – zaczerwienienie i złuszczanie w skali 0–3. Przejściowe objawy podrażnienia obserwowano u pacjentów z terapią skojarzoną.
Omówienie wyników
Wydaje się pewne, że P. acnes odgrywa znaczącą rolę w patogenezie trądziku. Niektórzy autorzy podają jednak w wątpliwość nie tylko natężenie, ale również sam fakt zachodzenia tego wpływu. Wątpliwości te wyrażają stawiane przez nich pytania: co powoduje, że każda jednostka włosowo-łojowa zachowuje się inaczej, jeśli chodzi o obecność różnych drobnoustrojów z różnorodną opornością; jakie czynniki są odpowiedzialne za zapoczątkowanie trądziku i czy P. acnes bierze udział w tym procesie; czy jest tylko świadkiem procesu chorobowego?
Niezależnie od tych pytań, antybiotyki są z powodzeniem stosowane w leczeniu trądziku od ponad pół wieku. Pojawienie się w ostatnich 30 latach szczepów P. acnes opornych na antybiotyki zmusza lekarzy do poszukiwania bardziej racjonalnych sposobów ich stosowania, miejscowo i ogólnie, w leczeniu tego schorzenia [12]. Chodzi m.in. o podawanie antybiotyku jak najkrócej, by nie osłaniać rozwoju szczepów opornych (antybiotyki ogólne – nie dłużej niż 6 mies., antybiotyki zewnętrzne – maksymalnie 3 mies.), stosowanie nadtlenku benzoilu (BPO), który hamuje powstawanie opornych szczepów [13–19], oraz o aplikowanie zewnętrznych retinoidów jako first-line treatment [20, 21] w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym z antybiotykiem miejscowym [22] i po zahamowaniu stanu zapalnego jako leczenia podtrzymującego. Niektórzy autorzy zalecają rozważenie stosowania retinoidów ogólnie, również w przypadkach trądziku średnio nasilonego, opornego na leczenie innymi metodami (antybiotykami) [20, 23].
W badanym materiale stwierdzono:
1) brak szczepów P. acnes opornych na erytromycynę; może to być wynikiem względnie rzadkiego stosowania zewnętrznych antybiotyków w leczeniu trądziku w województwie podkarpackim; po zakończeniu 12-tygodniowego leczenia odnotowano tylko jeden przypadek oporności na erytromycynę (grupa 2.);
2) brak statystycznie znamiennych różnic między grupami oporności na erytromycynę P. acnes;
3) redukcję liczby zmian zapalnych i niezapalnych we wszystkich grupach (najlepszy wynik u pacjentów z terapią skojarzoną – retinoid + antybiotyk);
4) fakt, że dołączenie do leczenia nadtlenku benzoilu nie wpływa istotnie na końcowy efekt leczenia;
5) przejściowe objawy podrażnienia zaobserwowane u pacjentów z terapią skojarzoną (grupy 2. i 3.).
Podsumowując, można stwierdzić, że 12-tygodniowe leczenie miejscowym antybiotykiem nie powoduje powstawania szczepów P. acnes opornych na erytromycynę, niezależnie od jednocześnie podawanego nadtlenku benzoilu.
Piśmiennictwo
1. Cunliffe WJ. Acne: natural history of acne. Dunitz, London, 1989.
2. Plewig G, Kligman AM. Acne and rosacea. Springer, Berlin 1993.
3. Eady EA, Ingham E. Propionibacterium acnes: friend or foe? Rev Med Micro 1994; 5: 163-73.
4. Kupper TS. The activated keratinocyte: a model for inducible cytokine production by non-bone marrow-derived cells in cutaneous inflammatory and immune responses. J Invest Dermatol 1990; 94 (6 Suppl): 146S-50S.
5. Leyden JJ, McGinley KJ, Cavalieri S, et al. Propionibacterium acnes resistance to antibiotics in acne patients. J Am Acad Dermatol 1983; 8: 41-5.
6. Eady EA, Cove JH, Holland KT,. Erythromycin resistant propionibacteria in antibiotic treated acne patients: association with therapeutic failure. Br J Dermatol 1989; 121: 51-7.
7. Eady EA, Gloor M, Leyden JJ. Propionibacterium acnes resistance: a worldwide problem. Dermatology 2003; 206: 54-6.
8. Kurokawa I, Nishijima S, Kawabata S. Antimicrobial susceptibility of Propionibacterium acnes isolated from acne vulgaris. Eur J Dermatol 1999; 9: 25-8.
9. Coates P, Vyakrnam S, Eady EA, et al. Prevalence of antibiotic-resistant propionibacteria on the skin of acne patients: 10-year surveillance data and snapshot distribution study. Br J Dermatol 2002; 146: 840-8.
10. Bolognia JL, Edelson RL. Spread of antibiotic-resistant bacteria from acne patients to personal contacts – a problem beyond the skin? Lancet 1997; 350: 972-3.
11. O’Brien SC, Lewis JB, Cunliffe WJ. The Leeds revised acne grading system. J Dermatol Treat 1998; 9: 215-20.
12. Eady EA. Bacterial resistance in acne. Dermatology 1998; 196: 59-66.
13. Pagnoni A, Kligman AM, Kolias N, et al. Digital fluorescence photography can assess the suppressive effect of benzoyl peroxide on Propionibacterium acnes. J Am Acad Dermatol 1999; 41: 710-6.
14. Bojar RA, Cunliffe WJ, Holland KT. The short-term treatment of acne vulgaris with benzoyl peroxide: effects on the surface and follicular cutaneous microflora. Br J Dermatol 1995; 132: 204-8.
15. Nacht S, Gans EH, McGinley KJ, Kligman AM. Comparative activity of benzoyl peroxide and hexachlorophene. In vivo studies against Propionibacterium acnes in humans. Arch Dermatol 1983; 119: 577-9.
16. Gans EH, Kligman AM. Comparative efficacy of clindamycin and benzoyl peroxide: in vivo suppression of Propionibacterium acnes. J Dermatol Treat 2002; 13: 107-10.
17. Langner A, Sheehan-Dare R, Layton A. A randomized, single-blind comparison of topical clindamycin + benzoyl peroxide (Duac) and erythromycin + zinc acetate (Zineryt) in the treatment of mild to moderate facial acne vulgaris. J Eur Acad Dermatol Venereol 2007; 21: 311-9.
18. Cunliffe WJ, van de Kerkhof PC, Caputo R, et al. Roaccutane treatment guidelines: results of an international study. Dermatology 1997; 194: 351-7.
19. Del Rosso JQ. Selection of therapy for acne vulgaris: balancing concerns about antibiotic resistance. Cutis 2008; 82 (5 Suppl): 12-6.
20. Gollnick H, Cunliffe W, Berson D, et al. Management of acne: a report from a Global Alliance to Improve Outcomes in Acne. J Am Acad Dermatol 2003; 49 (1 Suppl): S1-37.
21. Thielitz A, Gollnick H. Topical retinoids in acne vulgaris: update on efficacy and safety. Am J Clin Dermatol 2008; 9: 369-81.
22. Zadworna-Welz K, Zawadzka-Marycz I, Acharya U i wsp. Leczenie skojarzone trądziku zwykłego łagodnie i średnio nasilonego przy pomocy preparatów tazarotenu i klindamycyny. Dermatologica 2003; 6: 35-36, 38-40.
23. Sardana K, Garg VK, Sehgal VN, et al. Efficacy of fixed low-dose isotretinoin (20 mg, alternate days) with topical clindamycin gel in moderately severe acne vulgaris. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009; 23: 556-60.
Copyright: © 2009 Termedia Sp. z o. o. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
Quick links
© 2017 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.
PayU - płatności internetowe