Osteo-articular manifestation of mucopolysaccharidosis type VI (Maroteaux-Lamy syndrome)

Wstęp

Mukopolisacharydoza typu VI (MPS VI, zespół Maroteaux-Lamy’ego, OMIM 253200) jest chorobą postępującą, wielonarządową, dziedziczoną w sposób autosomalny recesywny. Deficytowym enzymem jest 4-sulfataza N-acetylogalaktozaminy (arylosulfataza B, ARSB, EC 3.1.6.12), która uczestniczy w katabolizmie siarczanu dermatanu i siarczanu chondroityny [1]. Chorobę po raz pierwszy opisali francuscy lekarze Maroteaux i Lamy w 1963 r. [2].

Obraz kliniczny charakteryzuje znaczne zróżnicowanie nasilenia objawów, pacjenci często różnią się między sobą zarówno pod względem fenotypu, jak i dynamiki postępu choroby [1, 3–7]. Dla osób z szybciej postępującą, ciężką postacią choroby charakterystyczne są: bardzo niski wzrost, gargoidalne rysy twarzy, deformacje kośćca, radiologicznie określane jako dysostosis multiplex, uszkodzenie układu sercowo-naczyniowego, przykurcze w stawach, powiększenie wątroby, zmętnienie rogówki oraz niedosłuch [1, 3–5]. U niektórych pacjentów narastanie objawów może przebiegać powoli. W postaciach wolniej postępujących najczęściej nie obserwuje się znacznych zniekształceń kośćca, niskorosłości czy gargoidalnych rysów twarzy. Choroba Maroteaux-Lamy’ego została rozpoznana u ok. 1100 pacjentów na świecie, w tym u siedmiu w Polsce [3–7]. Autorzy przedstawiają przypadek 38-letniej kobiety z MPS VI.

Opis przypadku

Wywiad

Kobieta, obecnie 38-letnia, urodzona z ciąży drugiej, niepowikłanej. Okres niemowlęcy i szkolny przebiegał bez zauważalnych objawów chorobowych. Analizując wiek dziecięcy, pacjentka podawała, że zawsze miała słabszą tolerancję wysiłku i narastające ograniczenie ruchomości w stawach barkowych i łokciowych. W wieku 21 lat urodziła dziecko. Kobieta stopniowo zauważała pogarszanie się swojego stanu zdrowia. Miała bóle kostne oraz ograniczenie ruchomości w stawach kończyn górnych i dolnych (zwłaszcza w stawach skokowych, kolanowych i ramiennych). W wieku 37 lat pojawiły się dość gwałtownie objawy ze strony układu krążenia w postaci narastającego zmniejszenia wydolności wysiłkowej, duszności i uogólnionego osłabienia. Obecnie pacjentka ma trudności z samodzielnym poruszaniem się (chodzi przy balkoniku), ma duszność oraz sztywność stawów, zwłaszcza barkowych i biodrowych.

Badanie przedmiotowe

Badanie antropometryczne

U pacjentki wykonano pomiary antropometryczne zgodnie z obowiązującą techniką pomiarową. Wartości pomiarów zostały zestandaryzowane, jako grupa odniesienia posłużyły normy warszawskie i poznańskie [8, 9], uzyskane wartości Z-score przedstawiono na rycinie 1. Pacjentka ma znaczny niedobór masy ciała przy przeciętnym wzroście (158,5 cm, 10.–25. centyl, 38,42 kg, < 3. centyla, BMI 15,3).



Ocena układu ruchu

Ruchomość stawów (gibkość) kończyn górnych i dolnych oceniano przy użyciu goniometru, stosując (z dokładnością do 5°) do pomiaru i zapisu metodę SFTR (sagittal, frontal, transverse rotation) [10]. Normy wybranych zakresów ruchów stawów obręczy barkowej i kończyny górnej oraz obręczy miednicznej i kończyny dolnej pochodzą z badań polskich z lat 1975–1985 [11].

U pacjentki w wieku 38 lat obserwowano znacznego stopnia ograniczenia ruchomości obręczy barkowej. Czynne zgięcie ograniczone było o 75° w stosunku do normy, a odwiedzenie aż o 125° w stosunku do normy. Ponadto w badaniu fizykalnym stwierdzono tkliwość oraz ograniczenie ruchomości stawów skokowych, kolanowych, ramiennych, łokciowych, nadgarstkowych oraz okolicy lędźwiowej kręgosłupa (tab. I). Odnotowano zaniki mięśni kończyn górnych i dolnych.



Ocena układu krążenia

Przewlekła niewydolność krążenia – III/IV klasa wg NYHA.

Badania dodatkowe

Wielokrotnie powtarzane badania krwi, w tym morfologia, badania biochemiczne, wykładniki stanu zapalnego oraz wykładniki immunologiczne, nie wykazywały istotnych odchyleń od normy.

Badanie echokardiograficzne wykazało dysfunkcje zastawki mitralnej – wypadanie płatka zastawki mitralnej z niedomykalnością 4. stopnia oraz pogrubienie przegrody międzykomorowej.

W badaniu radiologicznym układu kostno-stawowego stwierdzono prawostronne skrzywienie dolnego odcinka kręgosłupa piersiowego z wielopoziomowym spłaszczeniem trzonów kręgowych piersiowych, z nierównym zarysem płytek granicznych trzonów oraz przestrzeniami międzykręgowymi o nierównej szerokości z odcinkowymi przewężeniami. W RTG stawów barkowych wykazano obustronne symetryczne spłaszczenie głowy kości ramiennych. Obraz odpowiada dysostosis multiplex.

Badanie przedniego odcinka oka wykazało dyskretne zmętnienie rogówki.

Obraz kliniczny wraz z charakterystycznym obrazem radiologicznym wskazującym na cechy dysostosis multiplex kośćca oraz obrazem echokardiograficznym nasunął podejrzenie mukopolisacharydozy (tab. II). Badanie enzymatyczne aktywności ARSB potwierdziło chorobę Maroteaux-Lamy’ego (MPS VI). Fenotyp stwierdzony u pacjentki jest mało charakterystyczny dla MPS VI (ryc. 2).

Dyskusja

Choroba Maroteaux-Lamy’ego jest chorobą rzadką o dość zróżnicowanym fenotypie – od postaci ciężkich do łagodnych [3–7]. W postaciach wolniej postępujących najczęściej nie obserwuje się znacznych zniekształceń kośćca, niskorosłości czy gargoidalnych rysów twarzy. Stopień zajęcia poszczególnych układów i narządów może być różny, jednak objawy sercowe są ważną przyczyną zachorowalności oraz śmiertelności w MPS VI [12–14].

Postępujące uszkodzenie serca jest spowodowane odkładaniem się siarczanu dermatanu w sercu, w ścianach naczyń krwionośnych oraz wtórnie chorobą płuc i przewlekłym niedotlenieniem mięśnia sercowego [13]. Uszkodzenie zastawek serca z ich stenozą lub niedomykalnością prowadzi do ich niewydolności i jest głównym zaburzeniem kardiologicznym w MPS VI. Zmiany patologiczne najczęściej obejmują zastawki mitralną oraz aortalną, aczkolwiek mogą dotyczyć wszystkich zastawek [12, 13]. Nasilenie zmian zwiększa się z wiekiem [13]. Ciężka postać MPS VI może przejawiać się także niewydolnością serca już w okresie niemowlęcym [14]. U opisanej pacjentki stwierdzono względnie łagodny fenotyp MPS VI ze zmianami kostno-stawowymi i kardiologicznymi.

Obserwowane cechy szkieletowe, takie jak niskorosłość, skrócenie kończyn górnych i dolnych, wąskie ramiona oraz duże wymiary głowy, to najczęściej opisywane cechy fenotypu MPS [1, 15].

Objawy stawowe są powszechne w przypadkach łagodnych typów MPS i niejednokrotnie stanowią pierwszy objaw, z powodu którego osoba chora trafia do lekarza [16].

Dyskretne ograniczenie ruchomości stawów barkowych i łokciowych było stwierdzane u opisywanej pacjentki już w wieku szkolnym. W MPS nieprawidłowo przebiega elastogeneza, ponadto glikozaminoglikany gromadzone są w ścięgnach, więzadłach i innych elementach stawów, stopniowo ograniczając ich funkcję [17]. Głównym miejscem patologicznego procesu, który prowadzi do zaburzenia kościotworzenia, jest chrząstka stawowa. Pierwotne zaburzenia degradacji glikozaminoglikanów wywołują wiele bardzo poważnych wtórnych zmian biochemicznych i zapalnych w organizmach pacjentów. Patomechanizm mukopolisacharydoz jest procesem dużo bardziej złożonym, niż mogłoby się wydawać w przypadku chorób spowodowanych mutacjami pojedynczych genów.

Procesy te prowadzą do bolesności stawów, zmniejszenia ich ruchomości, osłabienia wzrostu kośćca, deformacji kostnych i stawowych, zmian zwyrodnieniowych stawów, zespołu cieśni kanału nadgarstka i innych zaburzeń [16, 18].

Pierwsze objawy choroby opisywane u pacjentki, tj. dolegliwości bólowe, ograniczenie ruchomości stawów i ogólne osłabienie, obserwowane są także jako początkowe objawy innych chorób, przede wszystkim układowych zapalnych chorób tkanki łącznej (młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia skórno-mięśniowego lub wielomięśniowego, twardziny układowej, tocznia rumieniowatego układowego i innych) [19].

W różnicowaniu należy brać pod uwagę, że w MPS nie występują inne objawy zapalenia stawów, takie jak ucieplenie, obrzęk i wysięk, a podstawowym objawem są narastające ograniczenie ruchomości i ból stawów. Ponadto badania wykonywane u osób chorych na MPS nie wykazują wykładników zapalenia ani zaburzeń immunologicznych. W badaniach obrazowych obserwuje się charakterystyczne nieprawidłowości, określane wspólnym terminem dysostosis multiplex, który obejmuje: nieregularne i hipoplastyczne kości nadgarstka i kości stępu, dysplazję stawów biodrowych, nieprawidłowo rozwinięte trzony kręgów kręgosłupa, „wiosłowate” żebra oraz hipoplastyczne kości przedramienia [20].

U opisywanej pacjentki charakterystyczny obraz radiologiczny układu kostnego oraz wynik badania echokardiograficznego wraz z obrazem klinicznym, brakiem wykładników zapalenia oraz odchyleń w badaniach immunologicznych uzasadniały podejrzenie MPS. Rozpoznanie ustalono na podstawie wyniku badania enzymatycznego aktywności ARSB.

Dla osób z postępującymi chorobami układu ruchu bardzo istotne jest, aby w diagnostyce różnicowej uwzględnić MPS. Badanie polegające na ocenie wydalania glikozaminoglikanów w moczu jest łatwo dostępne i niekosztowne. Wczesne i prawidłowe rozpoznanie z jednej strony pozwoli uchronić pacjenta przed potencjalnie szkodliwą i nieskuteczną terapią lekami stosowanymi w chorobach reumatycznych, z drugiej strony wcześnie wprowadzone specyficzne leczenie zastępcze enzymem (rekombinowana forma arylosulfatazy B – galsulfaza, Naglazyme®, BioMarin, Novato, CA, USA) pozwoli zahamować lub spowolnić postęp zmian narządowych [20].

Piśmiennictwo

 1. Neufeld EF, Muenzer J. The Mucopolysaccharidoses. In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, et al. (eds.). The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease; www.ommbid.com.

 2. Maroteaux P, Leveque B, Marie J, Lamy M. A new dysostosis with urinary elimination of chondroitin sulfate B. Presse Med 1963; 71: 1849-1852.  

3. Jurecka A, Różdżyńska A, Marucha J i wsp. Choroba Maroteaux-Lamy’ego (mukopolisacharydoza typu VI): obraz kliniczny, diagnostyka i leczenie. Pediatr Pol 2010; 85: 305-310.

 4. Jurecka A, Różdżyńska A, Marucha J i wsp. Polscy pacjenci z chorobą Maroteaux-Lamy’ego (mukopolisacharydozą typu VI). Pediatr Pol 2010; 85: 311-319.

 5. Jurecka A, Marucha J, Różdżyńska A i wsp. Przypadek mukopolisacharydozy typu VI (choroby Maroteaux-Lamy’ego) – charakterystyka kliniczna. Pediatr Pol 2010; 85: 399-406.

 6. Jurecka A, Różdżyńska A, Marucha J i wsp. Mukopolisacharydoza typu VI (choroba Maroteaux-Lamy’ego) – opis przypadku. Nowa Pediatria 2010; 2: 67-72.

 7. Jurecka A, Różdżyńska A, Marucha J i wsp. Mukopolisacharydoza typu VI (choroba Maroteaux-Lamy’ego) – opis przypadku. Pediatr Med Rodz 2010; 6: 151-155.

 8. Cieślik J, Kaczmarek M, Kaliszewska-Drozdowska MD. Dziecko poznańskie’90. Wzrastanie, dojrzewanie, normy i metody rozwoju. Wydawnictwo Naukowe Bogucki, Poznań 1994.

 9. Palczewska I, Niedźwiedzka Z. Wskaźniki rozwoju somatycznego dzieci i młodzieży warszawskiej. Medycyna Wieku Rozwojowego 2001; 2 Supl. 1: 17-23.

10. Gerhardt JJ. Clinical measurements of joint motion and position in the neutral-zero method and SFTR recording: basic principles. Int Rehabil Med 1983; 5: 161-164.

11. Zembaty A. Kinezyterapia. Tom 1. Wydawnictwo Kasper, Kraków 2002; 62-73, 239-243.

12. Tan CT, Schaff HV, Miller FA Jr, et al. Valvular heart disease in four patients with Maroteaux-Lamy syndrome. Circulation 1992; 85: 188-195.

13. Wippermann CF, Beck M, Schranz D, et al. Mitral and aortic regurgitation in 84 patients with with mucopolysaccharidoses. Eur J Pediatr 1995; 154: 98-101.

14. Miller G, Partridge A. Mucopolysaccharidosis type VI presenting in infancy with endocardial fibroelastosis and heart failure. Pediatr Cardiol 1983; 4: 61-62.

15. Tylki-Szymanska A, Rozdzynska A, Jurecka A, et al. Anthropometric data of 14 patients with mucopolysaccharidosis I: restrospective analysis and efficacy of recombinant human alpha-L-iduronidase (laronidase). Mol Genet Metab 2010; 99: 10-17.

16. Cimaz R, Coppa GV, Koné-Paut I, et al. Joint contractures in the absence of inflammation may indicate mucopolysaccharidosis. Pediatr Rheumatol Online J 2009; 7: 18.

17. Simonaro CM, D'Angelo M, He X, et al. Mechanism of glycosaminoglycan-mediated bone and joint disease: implications for the mucopolysaccharidoses and other connective tissue diseases. Am J Pathol 2008; 172: 112-122.

18. Simonaro CM, Haskins ME, Schuchman EH. Articular chondrocytes from animals with a dermatan sulfate storage disease undergo a high rate of apoptosis and release nitric oxide and inflammatory cytokines: a possible mechanism underlying degenerative joint disease in the mucopolysaccharidoses. Lab Invest 2001; 81: 1319-1328.

19. Valayannopoulos V, Nicely H, Harmatz P, Turbeville S. Mucopolysaccharidosis VI. Orphanet J Rare Dis 2010; 5: 5.

20. Michels H, Mengel E. Lysosomal storage diseases as differential diagnoses to rheumatic disorders. Curr Opin Rheumatol 2008; 20: 76-81.