Primary cutaneous CD30+ lymphoproliferative disorders: how to diagnose and treat?

Wprowadzenie
Pierwotnie skórne choroby limfoproliferacyjne z komórek T CD30+ (ang. primary cutaneous CD30-positive T-cell lymphoproliferative disorders - pc-CD30+ LPD) są drugim, po ziarniniaku grzybiastym, najczęściej występującym typem pierwotnych chłoniaków T-komórkowych skóry [1]. W obrębie pc-CD30+ LPD wyróżnia się dwie podstawowe jednostki chorobowe, tj. pierwotnie skórny chłoniak anaplastyczny wielkokomórkowy (ang. primary cutaneous anaplastic large-cell lymphoma - pc-ALCL) i lymphomatoid papulosis (LyP), oraz odmiany z pogranicza (ang. bordeline), w których precyzyjne różnicowanie między pc-ALCL i LyP nie jest możliwe [1, 2]. Z uwagi na fakt, że zmiany histopatologiczne i immunohistochemiczne obserwowane w pc-ALCL i LyP mogą być do siebie bardzo podobne, jednostki te różnicuje się głównie na podstawie ich przebiegu klinicznego.
Pierwotnie skórne choroby limfoproliferacyjne z komórek T CD30+, a w szczególności pc-ALCL, należy precyzyjnie różnicować z postacią układową chłoniaka anaplastycznego wielkokomórkowego, która charakteryzuje się uogólnioną limfadenopatią, naciekami chłoniakowymi w narządach pozalimfatycznych i wtórnym zajęciem skóry. Postać skórna i układowa są patogenetycznie i klinicznie odrębnymi jednostkami chorobowymi. W odróżnieniu od postaci układowej, pc-ALCL ma przebieg łagodny i bardzo rzadko daje przerzuty do narządów wewnętrznych [2].

Diagnostyka
Rozpoznanie pc-CD30+ LPD ustala się na pod-stawie korelacji obrazu klinicznego z obrazem histopatologicznym skóry. W tabeli I przedstawiono podstawową charakterystykę pierwotnie skórnych chorób limfoproliferacyjnych z komórek T CD30+. Odróżnienie pc-CD30+ LPD od układowych chłoniaków z ekspresją CD30+ oraz od pseudochłoniaków może sprawiać trudności. W przypadku pojedynczych zmian guzowatych na skórze, w których stwierdza się duże komórki anaplastyczne z wysoką ekspresją CD30+, należy wykluczyć wtórne zajęcie skóry w układowej postaci ALCL, przerzut chłoniaka Hodgkina oraz transformację CD30+ ziarniniaka grzybiastego (mycosis fungoides - MF). Pseudochłoniaki przypominające klinicznie i histopatologicznie pc-CD30+ LPD mogą być wywołane przez przewlekłe zmiany zapalne rozwijające się w miejscu ukąszenia przez owady, w zmianach grudkowatych w świerzbie czy w przebiegu infekcji wirusowych, takich jak molluscum contagiosum [3]. Różnicowanie pc-ALCL z innymi chłoniakami i chorobami nienowotworowymi przedstawiono w tabeli II [2, 3].
Przykładem trudnej diagnostyki różnicowej między pc-ALCL i wtórnym zajęciem skóry w przebiegu układowego ALCL jest przypadek opublikowany w tym numerze Przeglądu Dermatologicznego przez Jankowską-Konsur i wsp. (p. str. 388). Autorzy opisują pacjenta z mnogimi zmianami guzowatymi i naciekowymi skóry, których obraz histopatologiczny odpowiadał pc-ALCL, ale z obecnością kinazy ALK. Kinaza ta jest markerem układowej postaci ALCL. Badania obrazowe wykonane u pacjenta nie ujawniły jednak zmian w narządach wewnętrznych czy powiększonych węzłów chłonnych. Pierwotnie skórna postać ALCL CD30+ z ekspresją ALK+ jest niezwykle rzadka. W takich przypadkach dodatkowe badania histochemiczne, w szczególności barwienie na obecność antygenów CD15 - EMA (ang. epithelial membrane antigen) czy CLA (ang. cutaneous lymphocyte antigen), mogą być pomocne w diagnostyce różnicowej [2]. W pc-ALCL obserwuje się z reguły CLA+, CD15- i EMA- [4]. Precyzyjne różnicowanie między tymi dwiema postaciami jest niezwykle ważne z klinicznego punktu widzenia, ponieważ terapia pc-ALCL obejmuje miejscową radioterapię lub doustne stosowanie metotreksatu w małej (< 15 mg) dawce, natomiast postać układową ALCL leczy się za pomocą chemioterapii, np. CHOP (cyklofosfamid, winkrystyna, doksorubicyna, prednizon).
Pierwotnie skórne choroby limfoproliferacyjne z komórek T CD30+, a w szczególności pc-ALCL, często występują u pacjentów w stanie immunosupresji. Lymphomatoid papulosis może niekiedy poprzedzać lub rozwijać się jednocześnie z chłoniakami układowymi, np. z chłoniakiem Hodgkina, lub innymi chłoniakami skóry, w szczególności z pc-ALCL i MF. W przypadku pacjenta z MF pojawienie się guza zawierającego anaplastyczne komórki wykazujące ekspresję CD30+ może być przyczyną trudności diagnostycznych przy różnicowaniu między wielkokomórkową transformacją ziarniniaka grzybiastego z ekspresją antygenu CD30+ (zła prognoza) a pc-ALCL powstałym na podłożu MF (dobra prognoza). Za przykład może posłużyć przypadek opublikowany w tym zeszycie Przeglądu Dermatologicznego przez Hawro i wsp. (p. str. 381).
Autorzy opisują pacjenta z MF, w przebiegu którego rozwinęły się wtórnie zmiany guzowate przypominające pc-ALCL.
Leczenie pierwotnie skórnych chorób limfoproliferacyjnych z komórek T CD30+
Mimo niepokojącego obrazu histopatologicznego charakteryzującego się nasiloną atypią komórek, prognoza pc-CD30+ jest doskonała. W klasycznym opisie LyP Macaulay użył stwierdzenia, że choroba ta jest „histologicznie złośliwa, lecz klinicznie łagodna” [5]. Ten sam wniosek dotyczy również pc-ALCL, w którym prognoza jest bardzo dobra, a u 10-42% chorych obserwowano samoistną regresję zmian.
Lymphomatoid papulosis ma przebieg nawracający i przewlekły. Chorzy, u których zmiany skórne nie są nasilone, nie wymagają leczenia. U pozostałych osób kontrolę choroby uzyskuje się poprzez stosowanie małych dawek metotreksatu, tj. 5-15 mg, raz w tygodniu, doustnie [6]. Aby zapobiec objawom ubocznym, zaleca się suplementację kwasu foliowego w dawce 5-10 mg tygodniowo. Korzystny efekt daje również zastosowanie metody PUVA [7].
Pierwotnie skórny chłoniak anaplastyczny wielkokomórkowy, w którym obserwuje się rozsiane zmiany guzowate, leczy się, podobnie jak LyP, doustnie metotreksatem, jednak często w większych dawkach, do 30 mg tygodniowo. Po osiągnięciu remisji choroby, leczenie można stopniowo odstawiać i zwykle nie obserwuje się nawrotów. Pojedyncze guzy w przebiegu pc-ALCL leczy się natomiast za pomocą radioterapii, średnio 10-15 Gy w 3-5 dawkach. Chemioterapia, np. CHOP, jest z reguły niewskazana i bywa stosowana tylko w rzadkich przypadkach nawracających, mnogich zmian w przebiegu pc-ALCL [8].

Piśmiennictwo
1. Willemze R., Jaffe E.S., Burg G., Cerroni L., Berti E., Swerdlow S.H. i inni: WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 2005, 105, 3768-3785.
2. Kempf W.: CD30+ lymphoproliferative disorders: histopathology, differential diagnosis, new variants, and simulators. J Cutan Pathol 2006, 33 (Suppl 1), 58-70.
3. Werner B., Massone C., Kerl H., Cerroni L.: Large CD30-positive cells in benign, atypical lymphoid infiltrates of the skin. J Cutan Pathol 2008, 35, 1100-1107.
4. Felgar R.E., Salhany K.E., Macon W.R., Pietra G.G., Kinney M.C.: The expression of TIA-1+ cytolytic-type granules and other cytolytic lymphocyte-associated markers in CD30+ anaplastic large cell lymphomas (ALCL): correlation with morphology, immunophenotype, ultrastructure, and clinical features. Hum Pathol 1999,
30, 228-236.
5. Macaulay W.L.: Lymphomatoid papulosis. A continuing self-healing eruption, clinically benign-histologically malignant. Arch Dermatol 1968, 97, 23-30.
6. Vonderheid E.C., Sajjadian A., Kadin M.E.: Methotrexate is effective therapy for lymphomatoid papulosis and other primary cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders. J Am Acad Dermatol 1996, 34, 470-481.
7. Schwarz T., Rutter A., Hawk J.: Phototherapy and photochemotherapy: less common indications for ist use. [w:] Dermatological phototherapy and photodiagnostic methods. J. Krutmann, H. Honigsmann, C.A. Elmets (red.). Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, 2001, 178-197.
8. Kadin M.E., Carpenter C.: Systemic and primary cutaneous anaplastic large cell lymphomas. Semin Hematol 2003, 40, 244-256.