Pyoderma gangrenosum and Sweet syndrome – case report and literature review

Wprowadzenie

Dermatozy neutrofilowe (ang. neutrophilic dermatoses – ND) stanowią grupę chorób, w których w obrębie zmian skórnych histopatologicznie stwierdza się nacieki zapalne złożone z dojrzałych leukocytów wielojądrzastych. Do schorzeń tych zalicza się: zespół Sweeta (ang. Sweet syndrome – SS), piodermię zgorzelinową (ang. pyoderma gangrenosum – PG), podrogową dermatozę krostkową (ang. subcorneal pustular dermatosis), rumień wyniosły (erythema elevatum et diutinum), reumatoidalne neutrofilowe zapalenie skóry, neutrofilowe zapalenie gruczołów ekrynowych, pęcherzycę IgA, neutrofilowe zapalenie tkanki podskórnej, aseptyczne ropnie, krostkowe i zanikowe zapalenie skóry podudzi, ostrą wysiewną uogólnioną krostkowicę (ang. acute generalized exanthematous pustulosis – AGEP), zapalenie ciągłe krostkowe kończyn Hallopeau, krostkowicę dłoni i stóp, niemowlęcą krostkowicę kończyn, krostkowe bakterydy Andrewsa i eozynofilowe krostkowe zapalenie mieszków włosowych [1, 2].

Poszczególne jednostki chorobowe zostały scharakteryzowane na podstawie różnej morfologii klinicznej. Należy podkreślić, że chociaż w ND stwierdza się nacieki neutrofilowe w tkankach, infekcje bakteryjne nie odgrywają bezpośredniej roli w ich patogenezie. Posiewy bakteryjne ze zmian skórnych i z krwi są zawsze ujemne, a antybiotykoterapia nie ma wpływu na przebieg schorzenia. Mechanizm inwazji neutrofilów do skóry i innych tkanek pozostaje niewyjaśniony. Przyjmuje się, że w procesie tym biorą udział cytokiny prozapalne i czynniki wzrostowe [3].

Do najczęściej spotykanych ND należą SS i PG. W SS, określanym także jako ostra gorączkowa ND, występuje zwykle gorączka, zwiększona liczba neutrofilów we krwi obwodowej i zmiany skórne rumieniowo-obrzękowo-naciekowe, natomiast dla PG typowe są szybko powiększające się zgorzelinowe owrzodzenia o wyniosłych, zmienionych zapalnie brzegach. W obu stanach mogą ponadto występować nacieki neutrofilowe w innych (poza skórą) lokalizacjach i często współistnieją niektóre choroby układowe, m.in.: autoimmunologiczne choroby tkanki łącznej, choroby zapalne jelit, nowotwory narządów wewnętrznych i układu krwiotwórczego, szczególnie ostra i przewlekła białaczka szpikowa, zespół mielodysplastyczny i szpiczak mnogi [4–10].

Wiele doniesień potwierdza możliwość nakładania się, współistnienia lub występowania kolejno u tego samego pacjenta zmian chorobowych odpowiadających SS i PG [11, 12]. Istnienie form przejściowych może więc stwarzać problemy w klasyfikacji i dlatego proponuje się wprowadzenie ogólnego terminu neutrophilic dermatosis [1].

Cel pracy

Przedstawienie przypadku 60-letniej kobiety z ND w postaci zgorzelinowego owrzodzenia kończyny dolnej z towarzyszącą gorączką i neutrofilią.

Opis przypadku

Kobieta, lat 60, skierowana do Kliniki Dermatologii w kwietniu 2011 roku z powodu owrzodzenia prawego podudzia, które wystąpiło miesiąc wcześniej po urazie tej okolicy. Pomimo wdrożonej empirycznie antybiotykoterapii ogólnej (kolejno amoksycylina z kwasem klawulanowym, klindamycyna, doksycyklina, ceftriakson), owrzodzenie szybko się powiększało, towarzyszyły mu silne dolegliwości bólowe i stany gorączkowe (do 38,5°C). Pacjentka zgłaszała dodatkowo bóle kręgosłupa i stawów kolanowych związane ze zmianami zwyrodnieniowymi (stosowała ketoprofen doustnie od kilku lat) i leczona była z powodu nadciśnienia tętniczego (otrzymywała acebutolol od kilkunastu lat). W wywiadzie podała ponadto przebycie zakrzepowego zapalenia żył prawego podudzia 2 lata wcześniej oraz usunięcie pęcherzyka żółciowego w 38. roku życia.

Przy przyjęciu do Kliniki stwierdzono rozległe owrzodzenie, obejmujące przednią, przyśrodkową i tylną powierzchnię prawego podudzia, na 2/3 dolnych jego wysokości. W otoczeniu owrzodzenia widoczne były wykwity pęcherzowe i krostkowe (ryc. 1. A–B). W badaniach laboratoryjnych wykazano następujące odchylenia: przyspieszone OB – 92 mm, zwiększone stężenie białka C-reaktywnego – 212 mg/l (norma: do 10 mg/l), leukocytozę (15,3 × 103/l) z neutrofilią – 78%, monocytozę – 13%, limfocyty stanowiły 13%, zwiększone stężenie d-dimerów – 2253 ng/ml (norma: do 500 ng/ml), fosfatazy alkalicznej – 134 IU/l (norma: 32–92 IU/l), -glutamylotransferazy – 68 IU/l (norma: 5–24 IU/l). W proteinogramie stwierdzono: albuminy – 38,57% (norma: 53,1–65,5%), globuliny 1 – 8,29% (norma: 2,3–4,6%), 2 – 19,15% (norma: 6,5–10,9%), 1 – 7,33% (norma: 6,5–10,7%), 2 – 6,48% (norma: 3,7–6,0%),  – 20,18% (norma: 11,6–18,6%). Wyniki badań ilościowych immunoglobulin A, G, M oraz markerów nowotworowych: Ca 15-3, Ca 19-9, Ca 125, CEA, były w normie, a badań w kierunku przeciwciał przeciwjądrowych, pANCA i cANCA – ujemne. Obraz rentgenowski (RTG) klatki piersiowej oraz ultrasonograficzny (USG) jamy brzusznej były prawidłowe. W USG doppler prawej kończyny dolnej potwierdzono niewydolność żyły odpiszczelowej dużej i prawej żyły podkolanowej. Chora nie wyraziła zgody na wykonanie kolonoskopii. Wynik badania histopatologicznego odpowiadał ND. Konsultacja hematologiczna wykluczyła proces rozrostowy układu krwiotwórczego. W leczeniu zastosowano kortykosteroidoterapię (metyloprednizolon 32 mg/ dobę) oraz cyklosporynę A (300 mg/dobę) i uzyskano szybką poprawę w zakresie zmniejszenia wartości wskaźników stanu zapalnego oraz stopniowy postęp w gojeniu owrzodzenia. Pacjentka pozostaje pod obserwacją Kliniki.

Omówienie

Zespół Sweeta i PG stanowią dwie oddzielne jednostki chorobowe o charakterystycznym obrazie klinicznym. W SS zmiany skórne zwykle są poprzedzone objawami grypopodobnymi, takimi jak gorączka (do 40°C), bóle stawowo-mięśniowe i ogólne złe samopoczucie. Typowo na skórze stwierdza się wykwity grudkowe, guzki, zapalne ogniska naciekowe barwy czerwonej, tkliwe i bolesne. Zmiany osiągają wielkość od kilku milimetrów do kilku centymetrów i lokalizują się zwykle asymetrycznie, najczęściej na kończynach górnych, twarzy i szyi. Często są one obecne również w miejscach urazu (biopsja, wkłucia dożylne, szczepienia, po zadrapaniu, ukąszeniu przez owady), kontaktu z alergenem, w okolicy poddanej terapii rentgenowskiej, eksponowanej na promieniowanie ultrafioletowe czy w obrębie kończyny z obrzękiem limfatycznym po mastektomii [5, 8, 13, 14]. Do mniej charakterystycznych dla SS objawów zalicza się: zmiany pęcherzowe, pseudopęcherzykowe, krostkowe, ograniczony obrzęk, wykwity przypominające ropnie [5, 8, 9, 15]. Wyróżnia się także postać podskórną na kończynach przypominającą rumień guzowaty oraz ND grzbietów rąk, w której zmiany są często wrzodziejące, podobnie jak w PG [16, 17].

Piodermia zgorzelinowa najczęściej zaczyna się od krost, które szybko przekształcają się w owrzodzenia, gwałtownie powiększające się odśrodkowo. Charakteryzują się one wyniosłym, podminowanym brzegiem i osiągają rozmiary od 1 cm do ponad 20 cm. Objawy ogólne nie występują lub mają niewielkie nasilenie (stany podgorączkowe, ogólne rozbicie). Atypowe zmiany mogą mieć charakter krostkowy, pęcherzowy, naciekowy (odmiana określana jako vegetative PG) [18]. Do rzadkich odmian zalicza się ponadto PG wokółstomijną [19]. Podobnie jak w SS u chorych na PG występuje zjawisko patergii – pojawiania się wykwitów w miejscu niewielkiego urazu.

Prawdopodobnie część zmian SS i PG o niezwykłej morfologii to w istocie przypadki nakładania się obu chorób lub formy przejściowe. Po raz pierwszy na związek SS i PG zwrócili uwagę Caughman, Stern i Haynes w 1983 roku [12]. Opisali oni pacjenta z zespołem mieloproliferacyjnym, u którego były obecne objawy SS i PG. Autorzy są zdania, że przedstawiona przez nich ND może towarzyszyć zaburzeniom mieloproliferacyjnym (ang. neutrophilic dermatosis of myeloproliferative disorders) [12]. Wiele dalszych doniesień wydawało się również potwierdzać tę tezę. Obserwowano przypadki jednoczesnego lub następującego po sobie występowania SS i PG u pacjentów z różnymi stanami chorobowymi: schorzeniami rozrostowymi układu krwiotwórczego, gammapatią monoklonalną, chorobami zapalnymi jelit i reumatoidalnym zapaleniem stawów [9–11].

Zdaniem niektórych badaczy nietypowe formy ND nie zawsze jednak świadczą o współistniejącym procesie układowym [20–22]. Przypadki takie dostarczają raczej dowodów na istnienie różnorodnego spektrum objawów klinicznych i słuszność koncepcji stosowania ogólnego terminu „dermatoza neutrofilowa”. Rozpoznanie ND zawiera się z kolei w szerokim pojęciu choroby neutrofilowej [1]. We wszystkich ND mogą bowiem występować objawy pozaskórne, dotyczące różnych narządów i układów. W jamie ustnej spotyka się zmiany typu aft, owrzodzenia, wykwity pęcherzowe i pęcherzykowe (krwotoczne na wargach i dziąsłach), guzkowe, grudkowe, krostkowe, przerost dziąseł, obrzęk języka [5, 8, 23, 24]. Opisano zajęcie: oka, ucha, kości, stawów, mięśni, ośrodkowego układu nerwowego, płuc, serca, nerek, wątroby, śledziony i jelit (tab. I) [5, 8, 24–28]. Zmiany stawowe są częste i wymagają różnicowania z reumatoidalnym zapaleniem stawów, które może być chorobą towarzyszącą. Objawy zajęcia płuc są mało charakterystyczne (gorączka, kaszel, zaburzenia oddychania, ból w klatce piersiowej) i rzadko brane pod uwagę [25, 27]. Niewiele jest również doniesień na temat zaburzeń neurologicznych [28]. Ostry przebieg zmian narządowych prowadzi niejednokrotnie do niepotrzebnej ingerencji chirurgicznej. W celu rozpoznania choroby neutrofilowej należy więc przeprowadzić bardzo szeroką diagnostykę.

U przedstawionej pacjentki obraz morfologiczny przemawiał za rozpoznaniem PG, natomiast stany gorączkowe i odchylenia hematologiczne za SS. Nie stwierdzono natomiast podłoża paraneoplastycznego oraz towarzyszących schorzeń układowych. Podłoże chorobowe w ND często jest nieznane. Około 70% przypadków SS ma charakter idiopatyczny, przyczyna PG pozostaje niewyjaśniona u około 30% chorych. Jako główne przyczyny podaje się stany zapalne, schorzenia rozrostowe układu krwiotwórczego, nowotwory złośliwe narządów wewnętrznych, ciążę i leki (tab. II) [4–11, 18, 29, 30]. Rozpoznanie białaczki zwykle następuje w momencie ujawnienia ND. Wystąpienie tej dermatozy u pacjenta leczonego z powodu schorzenia układu krwiotwórczego świadczy zazwyczaj o nawrocie choroby lub jej ostrej transformacji i jest złym czynnikiem rokowniczym [21]. Dermatozy neutrofilowe, zwłaszcza jeżeli ich przebieg jest nawrotowy, mogą wyprzedzać rozwój zespołu mielodysplastycznego o 2–8 lat [21].

Postępowanie terapeutyczne w ND jest podobne. Leczenie z wyboru w SS i idiopatycznej PG stanowi kortykosteroidoterapia, od dawki początkowej 1 mg/kg m.c./dobę prednizonu. W przypadkach ciężkich i opornych na kortykosteroidy stosuje się leki immunosupresyjne, głównie cyklosporynę A. Ostatnio do terapii PG wprowadzono także infliksymab, przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko czynnikowi martwicy nowotworów  (ang. tumour necrosis factor ) [29, 30]. Leczeniem alternatywnym w SS jest jodek potasu i kolchicyna, a w następnej kolejności indometacyna, klofazymina i dapson.

Ustalenie rozpoznania ND i rozpoczęcie kortykosteroidoterapii w połączeniu z leczeniem immunosupresyjnym spowodowało u przedstawionej chorej szybką poprawę kliniczną oraz poprawę parametrów laboratoryjnych. Pacjentka wymaga jednak dalszej obserwacji w kierunku mogących się rozwinąć schorzeń układowych.

Piśmiennictwo

 1. Bonamigo R.R., Razera F., Olm G.S.: Neutrophilic dermatoses: part I. An Bras Dermatol 2011, 86, 11-25.  

2. Razera F., Olm G.S., Bonamigo R.R.: Neutrophilic dermatoses: part II. An Bras Dermatol 2011, 86, 195-209.  

3. Marzano A.V., Cugno M., Trevisan V., Fanoni D., Venegoni L., Berti E. i inni: Role of inflammatory cells, cytokines and matrix metalloproteinases in neutrophil-mediated skin diseases. Clin Exp Immunol 2010, 162, 100-107.  

4. Lund J.J., Stratman E.J., Jose D., Xia L., Wilson D., Moizuddin M.: Drug-induced bullous Sweet syndrome with multiple autoimmune features. Autoimmune Dis 2010, 24, 2011-2017.  

5. Wojcik A.S., Nishimori F.S., Santamaría J.R.: Sweet's syndrome: a study of 23 cases. An Bras Dermatol 2011, 86, 265-271.  

6. Binus A.M., Qureshi A.A., Li V.W., Winterfield L.S.: Pyoderma gangrenosum: a retrospective review of patient characteristics, comorbidities, and therapy in 103 patients. Br J Dermatol 2011, 165, 1244-1250.  

7. Neoh C.Y., Tan A.W., Ng S.K.: Sweet's syndrome: a spectrum of unusual clinical presentations and associations. Br J Dermatol 2007, 156, 480-485.  

8. dos Santos V.M., Nery N.S., Bettarello G., Neiman I.M., de Brito F.C., Souza C.F.: Photoclinic. Bullous Sweet syndrome in chronic myeloid leukemia. Arch Iran Med 2010, 13, 561-562.  

9. Muňoz P.S., Ugidos A.F., Montiel P.M., Yagüe T.M., Garrido C., Herruzo J.A.: Atypical pyoderma gangresosum in inflammatory bowel disease. A severe diagnostic challenge. Rev Esp Enferm Dig 2009, 101, 585-587.

10. Kato T., Kawana S., Takezaki S., Kikuchi S., Futagami A.: Case of Sweet's syndrome with extensive necrosis and ulcers accompanied by myelodysplastic syndrome. J Nippon Med Sch 2008, 75, 162-165.

11. Vazquez Garcia J., Almagro Sanchez M., Fonseca Capdevila E.: Multiple neutrophilic dermatoses in myelodysplastic syndrome. Clin Exp Dermatol 2001, 26, 398-401.

12. Caughman W., Stern R., Haynes H.: Neutrophilic dermatosis of myeloproliferative disorders. Atypical forms of pyoderma gangrenosum and Sweet's syndrome associated with myeloproliferative disorders. J Am Acad Dermatol 1983, 9, 751-758.

13. Lee C.H., Lee H.C., Lu C.F., Hsiao C.H., Jee S.H., Tjiu J.W.: Neutrophilic dermatosis on postmastectomy lymphoedema: a localized and less severe variant of Sweet syndrome. Eur J Dermatol 2009, 19, 641-642.

14. Phua Y.S., Al-Ani S.A., She R.B., de Chalain T.M.: Sweet's syndrome triggered by scalding: a case study and review of the literature. Burns 2010, 36, 49-52.

15. Mizuashi M., Sugawara M., Tanita M., Aiba S.: A case of pustular vasculopathy. An atypical variant of Sweet's syndrome? Int J Dermatol 2010, 49, 1461-1463.

16. Concheiro J., León A., Pardavila R., Cervantes R., Badiola A.: Neutrophilic dermatosis of the hands in rheumatoid arthritis. Actas Dermosifiliogr 2010, 10, 280-281.

17. Elbuluk N., Martiniuk F., Levis W.R.: Erythema nodosum leprosum, Sweet's syndrome, and human immunodeficiency virus may be related through an overlap in immunopathogenesis. Int J Dermatol 2010, 49, 1344-1345.

18. Błaszczyk M., Jabłońska S.: Pyoderma gangrenosum: współistniejące schorzenia ogólnoustrojowe i możliwości terapeutyczne. Przegl Dermatol 2001, 88, 487-494.

19. Franco S., Foresta G., Pulvirenti E., Giannone G.: Ulcerative colitis complicated by atypical peristomal pyoderma gangrenosum. Inflamm Bowel Dis 2011, 17: E111-2.

20. Vij A., Modi G.M., Suwattee P., Cockerell C.J., Hsu S.: Chronic, recurrent neutrophilic dermatosis: a case report. Dermatol Online J 2010, 16, 1.

21. Wallach D., Vignon-Pennamen M.D.: From acute febrile neutrophilic dermatosis to neutrophilic disease: forty years of clinical research. J Am Acad Dermatol 2006, 55, 1066-1071.

22. Ryu J., Naik H., Yang F.C., Winterfield L.: Pyoderma gangrenosum presenting with leukemoid reaction: a report of 2 cases. Arch Dermatol 2010, 146, 568-569.

23. Paramkusam G., Meduri V., Gangeshetty N.: Pyoderma gangrenosum with oral involvement – case report and review of the literature. Int J Oral Sci 2010, 2, 111-116.

24. Poiraud C., Gagey-Caron V., Barbarot S., Durant C., Ayari S., Stalder J.F.: Cutaneous, mucosal and systemic pyoderma gangrenosum. Ann Dermatol Venereol 2010, 137, 212-215.

25. Watanabe T., Nakashima K., Shindo M., Yoshida Y., Yamamoto O.: Multiorgan involvement in Sweet's syndrome. Clin Exp Dermatol 2009, 34, e343-e344.

26. Al-Niaimi F., Cox N.H.: Peripheral regional aseptic neutrophilic lymphadenopathy associated with pyoderma gangrenosum. Br J Dermatol 2009, 161, 1206-1207.

27. Matsumura Y., Nishiwaki F., Morita N., Kore-Eda S., Miyachi Y.: Pyoderma gangrenosum in a patient with myelodysplastic syndrome followed by possible extracutaneous manifestations in the gallbladder, liver, bone and lung. J Dermatol 2011, 38, 1102-1105.

28. Hisanaga K., Iwasaki Y., Itoyama Y.; Neuro-Sweet Disease Study Group: Neuro-Sweet disease: clinical manifestations and criteria for diagnosis. Neurology 2005, 64, 1756-1761.

29. Dabade T.S., Davis M.D.: Diagnosis and treatment of the neutrophilic dermatoses (pyoderma gangrenosum, Sweet's syndrome). Dermatol Ther 2011, 24, 273-284.

30. Wollina U., Haroske G.: Pyoderma gangraenosum. Curr Opin Rheumatol 2011, 23, 50-56.



Otrzymano : 30 XI 2011 r.

Zaakceptowano : 20 XII 2011 r.