REVIEW PAPER
The role of mastocytosis in anaphylaxis

Wstęp
Mastocytoza to choroba charakteryzująca się nadmiernym gromadzeniem oraz proliferacją komórek tucznych w tkankach [1]. Obraz kliniczny zależy od miejscowej akumulacji mastocytów w różnych organach oraz efektów działania mediatorów przez nie uwalnianych. Najczęściej jest spotykane zajęcie skóry, rzadziej szpiku kostnego, śledziony, wątroby, węzłów chłonnych oraz przewodu pokarmowego. Mastocytoza jest schorzeniem, u podstaw którego leży defekt genetyczny. Jest do mutacja c-kit, genu kodującego czynnik komórek pnia. Czynnik ten odgrywa rolę w procesie różnicowania się mastocytów [2]. Komórki tuczne gromadzą się w wielu tkankach, najczęściej umiejscawiają się wokół naczyñ krwionośnych lub limfatycznych, w pobliżu nerwów oraz w przydatkach skóry. Mastocyty powstają w szpiku kostnym jako multipotencjalne, CD34-dodatnie komórki prekursorowe. Kolejne etapy ich różnicowania odbywają się zarówno w szpiku kostnym, jak i na obwodzie, np. w skórze pod wpływem działania czynników wzrostu, szczególnie tzw. czynnika komórek pnia (SCT), c-kit ligandu lub czynnika wzrostu komórek tucznych (MCGF) [3]. Aktywacja mastocytów może zachodzić na różnych drogach. Na powierzchni dojrzałych już komórek tucznych znajduje się receptor wykazujący wysokie powinowactwo w stosunku do IgE. Po połączeniu przeciwciała z alergenem na powierzchni mastocytów dochodzi do ich degranulacji i wydzielania mediatorów. Najważniejsze z nich to: aminy biogenne (głównie histamina), proteazy, proteoglikany, prostaglandyna D², cytokiny (TNF-alfa, interleukiny 4, 5, 6 i 8). Poza aktywacją komórek tucznych indukowaną na drodze IgE-zależnej, istnieje wiele bodźców, które aktywują mastocyty na drodze nieswoistej. Do tej grupy zalicza się: czynniki fizyczne (gorąco, zimno, ciśnienie, wibracje, światło, wodę), leki, znieczulenie ogólne, substancje biologiczne (jady węży, pszczół i os) [4]. Opisany patomechanizm odgrywa znaczącą rolę również w innych jednostkach chorobowych. Leży on u podstaw reakcji anafilaktycznej. Anafilaksja jest lokalną i/lub ogólnoustrojową reakcją zagrażającą życiu. Obejmuje zespoły objawów klinicznych, które rozwijają się po zadziałaniu różnych czynników patogenetycznych [5].
Mastocytoza – obraz kliniczny, diagnostyka

Obraz kliniczny mastocytozy
Mastocytoza jako choroba komórek tucznych przebiega pod wieloma postaciami (tab. 1.), ze względu na różnorodne rozmieszczenie tych komórek w organizmie. Pierwszą i najczęściej występującą jest mastocytoza skórna. Zalicza się do niej: grudkowo-plamkowa mastocytoza skórna, postać tarczkowa, guzkowa mastocytoma (pojedyncza lub mnoga zmiana), postać rozlana, teleangiectasia macularis eruptiva perstans. Typ grudkowo-plamkowy dotyczy głównie dorosłych. Postać tarczkowa charakteryzuje się płaskimi, jednorodnymi, jasnobrązowymi przebarwieniami, o średnicy od jednego do kilku centymetrów. Mastocytoma występujące u dzieci pod postacią grudek, które najczęściej zanikają w okresie dojrzewania [6, 7]. Wyróżniamy również mastocytozy układowe, białaczkę komórek tucznych, mięsak komórek tucznych oraz mastocytozę pozaskórną [7]. Typowe objawy mastocytozy zostały przedstawione w tab. 2.
Diagnostyka mastocytozy
Diagnostyka mastocytozy wymaga uwzględnienia wielu aspektów choroby. Kryteria diagnostyczne wg WHO zostały przedstawione w tab. 3. Podstawową rolę odgrywa obraz kliniczny. Rozpoznanie charakterystycznych zmian skórnych powinno być potwierdzone dalszymi badaniami. Wykonuje się biopsję skórną w celu stwierdzenia w badaniu histologicznym zwiększonej ilości komórek tucznych. W niejasnych przypadkach biopsja powinna być wykonana kilkakrotnie, z różnych miejsc. Do rozpoznania mastocytozy układowej konieczne jest stwierdzenie zwiększonej liczby mastocytów w co najmniej jednej tkance innej niż skóra. W takich przypadkach wykonuje się biopsję szpiku. Należy wykonać kompleksowe badania krwi, uwzględniając morfologię z rozmazem, badania biochemiczne, oznaczenie enzymów wątrobowych oraz układu krzepnięcia. Pomocna jest cytometria przepływowa (ocena ekspresji CD², CD²5). Istotne znaczenie ma pomiar mediatorów uwalnianych z mastocytów podczas degranulacji. Mierzy się poziom histaminy i jej metabolitów, prostaglandyny D² oraz heparyny. Znaczenie ma podwyższony poziom tryptazy mastocytowej (>20–25 µg/l) (wg WHO, 2001). Tryptaza ma znacznie dłuższy okres półtrwania niż histamina i dlatego jest ważnym wskaźnikiem diagnostycznym. Jednak nie jest ona swoistym markerem dla mastocytozy czy też reakcji anafilaktycznej, ponieważ jej zwiększony poziom obserwuje się w procesach zapalnych i podczas gojenia się ran. Jako dodatkowe badania diagnostyczne wykonuje się tomografię komputerową, badania radiologiczne, endoskopowe, encefalografię oraz badania neuropsychiatryczne [8, 9].
Reakcja anafilaktyczna u pacjentów z mastocytozą
Podwyższony poziom tryptazy w surowicy krwi oraz wiążąca się z nim w części przypadków mastocytoza stanowią czynniki ryzyka rozwoju reakcji anafilaktycznej wśród pacjentów uczulonych na jady owadów z rodziny błonkoskrzydłych [10]. Nie ma badañ potwierdzających taką zależność wśród pacjentów z innymi rodzajami nadwrażliwości. Tryptaza jest enzymem specyficznym dla komórek tucznych. Występuje ona pod trzema postaciami: α-tryptaza, pro-β-tryptaza oraz β-tryptaza. α-tryptaza jest stale uwalniana do krwi, a jej stężenie odzwierciedla ilość mastocytów w organizmie. Pro-β-tryptaza to nieaktywna forma β-tryptazy. Aktywna postać jest uwalniana w czasie degranulacji komórek tucznych, podczas ostrych reakcji alergicznych. Jej stężenie określa aktywację mastocytów. Oznaczenie jej podstawowego stężenia jest pomocne w diagnostyce mastocytozy, jednak nie może zastąpić badania klinicznego i histopatologicznego [11]. Wśród pacjentów uczulonych na jad owadów przeprowadzano badania określające stężenie tryptazy w surowicy krwi. Wartości powyżej 13,5 µg/l uznawane były za podwyższone [11]. Zaobserwowano korelację pomiędzy stopniem ciężkości reakcji anafilaktycznej u pacjentów uczulonych na jad owadów z rodziny błonkoskrzydłych a stężeniem badanego enzymu. Wśród pacjentów z łagodnymi reakcjami poziomy tryptazy były prawidłowe. Natomiast u ok. 30% chorych z ciężkimi reakcjami uogólnionymi stężenie było podwyższone. Dalsze badania wykazały mastocytozę u ok. 7% uczulonych na jad owadów po reakcji anafilaktycznej [12].
Postępowanie u pacjentów z mastocytozą i reakcjami anafilaktycznymi

Leczenie mastocytozy
Terapia stosowana u pacjentów z mastocytozą jest leczeniem objawowym skierowanym na blokowanie degranulacji mastocytów lub efektów działania mediatorów komórek tucznych na organy docelowe. U chorych z mastocytozą istnieje duże ryzyko wystąpienia reakcji anafilaktycznej. Dlatego też pacjenci powinni przede wszystkim unikać ekspozycji na czynniki prowokujące uwalnianie mediatorów. Do czynników tych należy zaliczyć: wahania temperatur, wysiłek fizyczny, stres emocjonalny, znieczulenie ogólne, spożywanie alkoholu, zażywanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), narkotyków czy też niektórych leków (polimyksyna B, dekstran) oraz podawanie radiologicznych środków kontrastowych [13, 14]. Osoby z mastocytozą są szczególnie wrażliwe na jady owadów, zwłaszcza z rodziny błonkoskrzydłych. Jak wspomniano powyżej, podstawą leczenia są leki przeciwhistaminowe i antagoniści receptorów H1 i H2 (np. hydroksyzyna, ketotifen, loratadyna). Należy jednak unikać leków przeciwhistaminowych, które interferują z HERG K+, gdyż powodują arytmię serca. Najczęściej stosowana kombinacja antagonistów receptorów histaminowych H1 i H2 nie zawsze jest skuteczna w ciężkich postaciach choroby [15]. W leczeniu wykorzystuje się również glikokortykosteroidy, cyklosporynę oraz fototerapię. Ostatnie badania wykazały dużą skuteczność interferonu α-2b [16]. W niektórych przypadkach stosuje się także leczenie hematologiczne lub transplantację szpiku, a w przypadku izolowanych zmian skórnych dopuszcza się ich chirurgiczne usunięcie [15].
Postępowanie u pacjentów z mastocytozą oraz anafilaksją
Immunoterapia jest dobrze tolerowana i skuteczna u chorych z mastocytozą, choć u niektórych konieczne jest zastosowanie zwiększonych dawek szczepionki [11]. Bezpośrednio po zaprzestaniu immunoterapii występuje dobra tolerancja użądleñ [17]. Jednak nie jest wskazane zaprzestanie odczulania pacjentów z mastocytozą, gdyż odnotowano pojedyncze zgony pacjentów po jego przerwaniu [18, 19]. Dlatego też mastocytoza jest czynnikiem ryzyka reakcji anafilaktycznej po zaprzestaniu odczulania.
Podsumowanie
Badania z ostatnich lat wykazały, że u ok. 7–8% osób uczulonych na jady owadów współistnieje mastocytoza. Nie ma danych potwierdzających jej udział w patogenezie reakcji anafilaktycznych u pacjentów z innymi rodzajami uczuleñ. Chorzy ci wymagają zmiany taktyki leczenia. Należy zwiększyć dawkę szczepionki stosowanej podczas immunoterapii. Zasadniczym problemem jest czas prowadzenia odczulania. Sugeruje się kontynuowanie terapii przez całe życie. Dlatego też bardzo istotne jest rozpoznanie mastocytozy u pacjentów z anafilaksją, którzy wymagają prowadzenia odmiennego postępowania. Dużą wartość diagnostyczną ma oznaczenie poziomu α-tryptazy w surowicy krwi, który koreluje z liczbą komórek tucznych. Podwyższony poziom α-tryptazy (13,5 µg/l) nakazuje wykonanie dokładniejszych badañ diagnostycznych.
Piśmiennictwo
1. Akin C, Metcalfe DD. Systemic mastocytosis. Annu Rev Med 2004; 55: 419-32. 2. Akin C, Metcalfe DD. The biology of Kit in disease and the application of pharmacogenetics. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 13-9. 3. Mastocytozy. W: Dermatologia. Braun-Falco O i wsp.; red. nauk. wyd. pol. Gliñski W, Wolska H, Zaborowski P. Wydawnictwo Czelej, Lublin 2002. 4. Vlieg-Boerstra BJ, van der Heide S, Oude Elberink JN, et al. Mastocytosis and adverse reactions to biogenic amines and histamine-releasing foods: what is the evidence? Neth J Med 2005; 63: 244-9. 5. Małolepszy J, Jutel M. Anafilaksja. W: Immunologia kliniczna. Kowalski ML (red.). Mediton. £ódź 2000. 6. Hartmann K, Henz BM. Classification of cutaneous mastocytosis: a modified consensus proposal. Leuk Res 2002; 26: 483-4. 7. Valent P, Horny H, Escribano L, et al. Diagnostic criteria and classification of mastocytosis: a consensus proposal. Leuk Res 2001; 25: 603-25. 8. Golkar L, Bernhard JD. Mastocytosis. Lancet 1997; 349: 1379-85. 9. Hartmann K, Henz BM. Mastocytosis: recent advances in defining the disease. Br J Dermatol 2001; 144: 682-95. 10. Escribano L, Akin C, Castells M, et al. Mastocytosis: current concepts in diagnosis and treatment. Ann Hematol 2002; 81: 677-90. 11. Haeberli G, Brönnimann M, Hunziker T, et al. Elevated basal serum tryptase and hymenoptera venom allergy: relation to severity of sting reactions and to safety and efficacy of venom immunotherapy. Clin Exp Allergy 2003; 33: 1216-20. 12. Ludolph-Hauser D, Ruëff F, Fries C, et al. Constitutively raised serum concentrations of mast-cell tryptase and severe anaphylactic reactions to Hymenoptera stings. Lancet 2001; 357: 361-2. 13. Valent P, Akin C, Sperr W, et al. Mastocytosis: pathology, genetics, and current options for therapy. Leuk Lymphoma 2005; 46: 35-48. 14. Williams A, Krishna T, Frew A. Systemic mastocytosis. Lancet 2002; 360: 1611. 15. Almahroos M, Kurban AK. Management of mastocytosis. Clin Dermatol 2003; 21: 274-7. 16. Butterfield JH, Tefferi A, Kozuh GF. Successful treatment of systemic mastocytosis with high-dose interferon-alfa: long-term follow-up of a case. Leuk Res 2005; 29: 131-4. 17. Fricker M, Helbling A, Schwartz L, et al. Hymenoptera sting anaphylaxis and urticaria pigmentosa: clinical findings and results of venom immunotherapy in ten patients. J Allergy Clin Immunol 1997; 100: 11-5. 18. Oude Elberink JN, de Monchy JG, Kors JW, et al. Fatal anaphylaxis after a yellow jacket sting, despite venom immunotherapy, in two patients with mastocytosis. J Allergy Clin Immunol 1997; 99: 153-4. 19. Krishna MT, Fearby S, Annila I, et al. Hymenoptera stings and serum tryptase. Lancet 2001; 357: 1527-8.