eISSN: 2084-9834
ISSN: 0034-6233
Current issue Archive Manuscripts accepted About the journal Supplements Editorial board Reviewers Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors Ethical standards and procedures
SCImago Journal & Country Rank

vol. 49
Original paper

Reactive hemophagocytic syndromes in children with rheumatic diseases

Piotr Gietka
Anna Wieteska-Klimczak
Anna Smorczewska-Kiljan
Lidia Rutkowska-Sak
Janusz Książyk

Reumatologia 2011; 49, 2: 96–107
Online publish date: 2011/05/06
Article file
Get citation
JabRef, Mendeley
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero


Reactive haemophagocytic syndromes (RHPS) belong to a large heterogenic group of diseases. They are characterized by an excessive activity and proliferation of T lymphocytes and macrophages, which accompany infections, proliferative and autoimmunological diseases [1–3]. The main causes of extensive phagocytosis syndrome are: viral infections: Epstein-Barr virus (EBV), cytomegalovirus (CMV), Parvovirus B 19 (PV B19), more rarely bacterial infections. Chlamydia and Rickettsia infections or mycosis are also possible triggering factors of the development of RHPS. The scope of possible factors inducing disorders leading to RHPS is wide and includes systemic-onset juvenile idiopathic arthritis (sJIA), systemic lupus erythematosus (SLE), dermatomyositis, scleroderma, polyarteritis nodosa (PAN), Kawasaki disease and antiphospholipid syndrome [4, 5]. Reactive haemophagocytic syndromes in children with rheumatic diseases may be also named macrophage activation syndrome (MAS) [6].

Detailed pathogenesis of the extensive phagocytosis syndrome is still unknown, and the majority of hypotheses are based on studies on the familial haemophagocytic lymphohistiocytosis (FHLH) and congenital im­munodeficiency syndromes with impaired function of macrophages, such as Chediak-Higashi syndrome [7, 8]. According to this theory, RHPS is based on dysfunction of the perforin system, which refers to the protein not only participating in processes of the cellular cytolysis, but also responsible for the control of activity of T lymphocytes and Natural Killer (NK) cells. Lowered expression of the perforin on the one hand leads to dysfunction of NK cells and impaired elimination of intracellular pathogens, and on the other hand, it contributes to chronic activation of T lymphocytes and hyperproduction of inflammatory cytokines – interferon  (INF-), macrophage colony stimulating factor (M-CSF), granulocyte colony stimulating factor (G-CSF). These biologically active compounds cause extensive activation and proliferation of the monocyte/macrophage system with intensification of tissue infiltration, overproduction of interleukin 1 (IL-1) and interleukin 6 (IL-6), and especially tumour necrosis factor  (TNF-) [9, 10]. Another potential cause of reticuloendothelial system activation includes direct action of autoantibodies (antinuclear, anticardiolipin, rheumatoid factor) and immunological complexes resulting in tissue damage. Secondary haemophagocytic syndromes share typical laboratory and histopathological abnormalities [11–13]. Reactive haemophagocytic syndromes/macropahage activation syndrome usually has sudden onset. In children with infection or with the systemic connective tissue disorder, high unremitting fever, generalized or local lymphadenopathy occur. Among skin lesions, generalized erythema or purpura with a tendency of easy bruising dominate. Generalized hypodermal oedema is one of the most characteristic clinical manifestations. Multisystem organ failure mainly relates to hepatic dysfunction with hepatosplenomegaly, ascites or jaundice. Symptoms which reflect the central nervous system involvement, such as headache, confusion, irritation, epilepsy, and brain coma are frequently observed. Rare clinical manifestations are: renal failure, respiratory and circulatory failure related to hypertrophic cardiomyopathy, supraventricular arrhythmias, pericarditis, and intraparenchymal lesions of the lung tissue and exudative pleuritis. Occasionally observed arthritis relates only to children with secondary haemophagocytic syndromes within the course of infection, or neoplasms, in contrast to macrophage activation syndrome accompanying sJIA, where the inflammatory lesions recede. Severe cytopenias of three cell lines are frequently observed. Abnormalities in coagulation profile with a prolonged pro­-thrombin time and partial thromboplastin time, lowered level of II, VII + X coagulation factors, presence of fibrinogen degradation products together with thrombocytopenia may cause mucosal bleeding in the gastrointestinal tract. Often presented severe hypofibrinogenemia is responsible for lowering of erythrocyte sedimentation rate (ESR). Other laboratory abnormalities characteristic of RHPS include an elevated level of serum glutamic-oxaloacetic transaminase (SGOT), serum glutamic pyruvic transaminase (SGPT), lactate dehydrogenase (LDH), hyperbilirubinemia, and lowered serum sodium level. Hypertriglyceridemia is related to a lowered activity of lipoprotein lipase. The elevated serum level of ferritin, frequently exceeding 10 000 ng/ml is highly specific. Monitoring ferritin concentration not only makes the diagnosis easier, but also may be very helpful in evaluation of treatment efficacy, similarly to determination of 2-microglobulin level in urine. Presence of well-differentiated macrophages in the bone marrow biopsy, which are actively phagocytosing hematopoietic cells of the bone marrow, is a pathognomonic symptom of the RHPS. Active hemophagocytosis may be also found in biopsy material of the lymph node or the liver [14, 15]. Reactive haemophagocytic syndrome always reveals very acute course with dominating symptoms of multisystem organ failure and usually leads to death if not treated. The mortality rate ranges from 20 to 60%. In 12–16% cases, recurrence of the disease is observed. In patients with systemic connective tissue disorder, MAS is sometimes the first clinical manifestation.

Although no uniform standards in treatment of MAS have been developed so far, commonly used drugs include glucocorticosteroids (GCS), etoposide, cyclosporine A (CsA), immunoglobulin preparations (IVIG), TNF- and IL-6 inhibitors, interferon , more rarely cyclophosphamide or plasmapheresis [16–18].

Aim of the study was to characterize pathogenic factors and describe clinical picture, laboratory features and results of treatment in 8 children with RHPS/MAS.

Material and methods

Eight children (5 girls and 3 boys) aged 3 to 16 years (mean age was 10 years and 3 months) were studied. Potential etiological factors, clinical symptoms, laboratory results and treatment applied were analyzed. Among immunological features the presence of anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (p-ANCA) and antinuclear antibodies (ANA) were estimated. Analysis of the laboratory features consisted of the following measurements: ESR, complete blood count (CBC), aminotransferases (SGOT, SGPT), LDH, ferritin and D-dimers, triglycerides, fibrinogen, kidney function tests, urine analysis, bone marrow analysis (for direct confirmation of RHPS/MAS).


The characteristics of studied patients is presented in Table I, and clinical symptoms in Table II. Clinical symptoms in all patients were similar and the following were observed: fever, skin lesions (as disseminated lupus and macular lesions), hepatomegaly, generalized or local lymphadenopathy and arthritis. Significantly intense hemorrhagic diathesis, serositis or generalized hypodermal oedema were also observed. Main neurological symptoms – if present – were: convulsions and brain coma, isolated peripheral polyneuropathy, apathy and optic disc oedema. Symptoms from the cardio-vascular system included: circulatory failure, severe arrhythmias or hypertrophic cardiomyopathy.

In all patients, the first line treatment at the moment of diagnosing MAS was methylprednisolone 20–30 mg/kg of body weight in 3–5 pulses followed by GCS administered intravenously (prednisone 2–4 mg/kg of body weight daily). Cyclosporine A in the dose of 4–6 mg/kg of body weight (to maintain serum level of 200–400 ng/ml) was started if GCS was not successful. Antibiotic therapy (despite negative bacteriological examination) together with antiviral and antiparasitic treatment were started when required. The number of methylprednisolone pulses was related to the clinical response. In half of the patients, intravenous immunoglobulins (IVIG) of 2 g/kg body weight were additionally used. Six children received CsA in the initial daily dose of 6 mg/kg of body weight (with adjusting the dose to the therapeutical serum levels). In the remaining two children, steroid therapy was combined with plasmapheresis or vincristine. None of the patients received drugs potentially responsible for induction of RHPS/MAS. Recurrence of RHPS was not observed.

In this series of patients, extensive skin lupus lesions dominated, and in 4 patients, they were accompanied by the generalized hypodermal oedema. Retrospective analysis revealed that mean duration of sJIA until the development of MAS was 4.2 years. The results of the laboratory tests are presented in Table III.

There were no deaths in the studied group of patients and different treatment regimes were applied (Table IV).


Reactive haemophagocytic syndrome/MAS is a severe complication of rheumatic and infectious diseases and it is related with the extensive activation and proliferation of T lymphocytes and macrophages. Although detailed etiopathogenesis of this syndrome is still unknown, it is, without doubt, linked with impaired control of the immunological response. Secondary haemophagocytic syndrome may be caused by many infectious factors, with particular focus on viruses, use of some drugs (aspirin or nonsteroidal anti-inflammatory drugs), or it may happen in the course of the systemic connective tissue disorders [19–21]. In the case of our patients, none of them received drugs potentially responsible for induction of RHPS/MAS. The main cause of MAS was sJIA. Often, the elevated level of acute phase-proteins is observed. In the studied group, in the majority of children, the rhetorical question remains whether the extensive phagocytosis syndrome was directly caused by the undetermined infectious factor or whether it was the first clinical manifestation of the systemic connective tissue disorder. The most prominent symptoms in the patients were: fever, multiform skin lesion, liver enlargement and local or generalized lymphadenopathy. Nonremitting fever in MAS is connected with direct influence of interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6) and interferon  (IFN-) on the hypothalamus. Skin lesions typical of the extensive phagocytosis syndrome mainly include papular and nodular lesions accompanied by the generalized hypodermal oedema.

The most frequent cardiac abnormalities – observed in the patients – included: heart failure, pericarditis, severe supraventricular arrhythmia and hypertrophic cardiomyopathy.

Involvement of the central nervous system resulted in confusion, convulsions or coma, but the scope of symptoms might be wide with the cranial nerve involvement and may lead to poor prognosis [22]. In the studied group, the central nervous system related coma and disseminated polyneuropathy in 4 patients were observed (Table II).

Kidney dysfunction in patients with RHPS is caused by the direct influence of macrophages and pro-inflammatory cytokines on the renal glomeruli [23]. Transient symptoms of the renal failure and features of kidney injury with hematocyturia and/or proteinuria were also observed in studied patients.

Very characteristic features of MAS in the course of sJIA are receding inflammatory changes in the joints which were present in observed patients. They occurred also at the stage of clinical improvement (in patients who demonstrated RHPS as the first manifestation of the juvenile arthritis). Occasionally, pleuritis was observed in studied patients.

Diagnosis of MAS is difficult, especially at the early stage. Diagnostic criteria for haemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) were established in 1991 by members of the Histiocyte Society and modified in 2004 [24]. At least 5 out of 8 criteria should be fulfilled to make definite diagnosis (Table V) but in the case of MAS complicating rheumatic diseases they should be applied continuously. To note, bone-marrow aspirate or biopsy may not always confirm hemophagocytosis.

Furthermore, some clinical symptoms such as fever, rash, hepatosplemmomegaly are characteristic both of MAS and sJIA. Leucopoenia and thrombocytopenia may result from cytostatic therapy. On the other hand, high leukocytosis and thrombocytosis which are characteristic of sJIA may not be necessarily related to MAS. Ravelli et al. performed retrospective analysis of 88 patients and presented diagnostic criteria of MAS [11] consisting of laboratory results (low platelet count level, elevated SGOT level, low erythrocyte count, hypofibrinogenemia) and clinical symptoms (central nervous system dysfunction, haemorrhages, hepatomegaly). The studied patients were diagnosed on the basis of the Histiocyte Society criteria.

The treatment of MAS is based on the use of the immunosuppressive drugs and/or cytostatics, immunoglobulin preparations, anticytokine drugs and more rarely on plasmapheresis [25, 26]. Except for GCS, CsA is often regarded as a drug of choice in the treatment of MAS in children [27, 28]. There are other drugs, which are of use in MAS/RHPS: IVIG, etoposide (especially effective in the case of the RHPS with EBV infection), cyclophosphamide and interferon . Recent reports about high efficacy of the treatment with anti-TNF-, anti IL-6 preparations [29, 30] are promising. In the case of RHPS, resistant to the pharmacological therapies, plasmapheresis is used as well as allogeneic transplant of the bone marrow stem cells. In the studied group of children, pulses of methylprednisolone were started at the moment of suspicion/diagnosis of the extensive phagocytosis syndrome. Unfortunately, that treatment did not result in satisfactory clinical improvement. In half or the patients IVIG also failed. In 6 (out of eight) cases, cyclosporine brought fast and spectacular improvement. In the remaining 2 children, the highly effective form of therapy was plasmapheresis and vincristine.


Reactive haemophagocytic syndrome, including its special form, MAS is a severe and life-threatening complication of many infectious, autoimmunological and proliferative diseases. Lack of histopathological confirmation of the excessive phagocytosis should not be a reason for the delay or even omission of the suitable therapy and CsA seems to be highly effective.


Reaktywne/wtórne zespoły hemofagocytarne (RZHF) zaliczane są do dużej heterogennej grupy chorób charakteryzujących się nadmierną aktywnością oraz proliferacją limfocytów T i makrofagów, towarzyszących infekcjom, chorobom rozrostowym i autoimmunologicznym [1–3]. Wśród infekcyjnych przyczyn zespołu wzmożonej fagocytozy należy przede wszystkim wymienić infekcje wirusowe, zwłaszcza wirus Epsteina-Barr (EBV), cytomegalii (CMV), Parvowirus B19 (PV B19), rzadziej bakteryjne. Infekcje chlamydiowe, riketsjowe czy grzybicze są czynnikami, które mogą wywołać RZHF. Istnieje wiele czynników wywołujących choroby prowadzące do wystąpienia RZHF, w tym postać układowa młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (UMIZS), toczeń rumieniowaty układowy, zapalenie skórno-mięśniowe, twardzina układowa, guzkowe zapalenie tętnic, choroba Kawasaki i zespół antyfosfolipidowy [4, 5]. Reaktywny zespół hemofagocytarny stwierdzany u dzieci z chorobami reumatycznymi nazywany jest zespołem aktywacji makrofaga (ZAM) [6].

Obecnie nadal nie jest znana dokładna etiopatogeneza zespołu nadmiernej hemofagocytozy, a większość hipotez opiera się na badaniach dotyczących rodzinnej pierwotnej hemofagocytarnej limfohistiocytozy (familial haemophagocytic lymphohistiocytosis – FHLH) i wrodzonych zespołów niedoboru odporności przebiegających z upośledzoną funkcją makrofagów, takich jak zespół Chediaka-Higashiego [7, 8]. Według tej teorii u podstaw RZHF leżałaby dysfunkcja układu perforyny, białka biorącego udział w procesach cytolizy komórkowej oraz odpowiedzialnego za kontrolę aktywności limfocytów T i komórek naturalnie toksycznych NK. Obniżona ekspresja perforyny z jednej strony prowadziłaby do dysfunkcji komórek NK i upośledzenia eliminacji wewnątrzkomórkowych patogenów, natomiast z drugiej strony przyczyniałaby się do przewlekłej aktywacji limfocytów T i nadprodukcji cytokin zapalnych – interferonu  (INF-), czynników aktywacji kolonii makrofagów i granulocytów (macrophage colony-stimulating factor – M-CSF, granulocyte colony-stimulating factor – G-CSF). Te aktywne biologiczne związki powodują nadmierną aktywację i proliferację układu monocytów/makrofagów z nasileniem infiltracji tkankowej, nadprodukcją interleukiny 1 i 6 (IL-1, IL-6), a zwłaszcza czynnika martwicy nowotworów  (TNF-) [9, 10]. Inna potencjalna przyczyna aktywacji układu siateczkowo-śródbłonkowego to bezpośrednie działanie autoprzeciwciał (przeciwjądrowe, antykardiolipidowe, czynnik reumatoidalny) i kompleksów immunologicznych prowadzących do uszkodzenia tkanek. Wtórne zespoły hemofagocytarne charakteryzuje niemal identyczny przebieg kliniczny z typowymi nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych i histopatologicznych [11–13]. Reaktywny/wtórny zespół hemofagocytarny u dzieci (ZAM) zwykle ma nagły początek. U dzieci z infekcją bądź układową chorobą tkanki łącznej pojawia się wysoka nieremitująca gorączka, uogólniona lub miejscowa limfadenopatia. Wśród zmian skórnych dominuje uogólniony rumień lub plamica z tendencją do łatwego siniaczenia się. Bardzo charakterystyczny jest obrzęk tkanki podskórnej w obrębie całego ciała. Niewydolność wielonarządowa dotyczy głównie dysfunkcji wątroby z hepatosplenomegalią i rzadziej stwierdzanym wodobrzuszem czy żółtaczką. W zespołach nadmiernej hemofagocytozy bardzo często występują objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, przede wszystkim bóle głowy, zaburzenia orientacji, podrażnienie, padaczka, śpiączka mózgowa. Rzadsze objawy kliniczne to: niewydolność nerek, niewydolność krążeniowo-oddechowa związana z kardiomiopatią przerostową, nadkomorowymi zaburzeniami rytmu, zapaleniem osierdzia, a w obrębie płuc zmianami śródmiąższowymi i zapaleniem wysiękowym opłucnej. Sporadycznie obserwowane zapalenie stawów dotyczy jedynie dzieci z wtórnymi zespołami hemofagocytarnymi w przebiegu infekcji bądź nowotworów, w przeciwieństwie do ZAM towarzyszącego MIZS, w którym to zmiany zapalne w obrębie stawów ustępują.

W obrazie chorobowym dominują ciężkie cytopenie, nierzadko dotyczące trzech linii komórkowych. Stwierdza się nieprawidłowości w koagulogramie – wydłużenie czasu protrombinowego i częściowej tromboplastyny, obniżenie poziomu czynników krzepnięcia II, VII i X, obecność produktów degradacji fibrynogenu, małopłytkowość, co może być przyczyną krwawień z błon śluzowych przewodu pokarmowego. Powszechnie stwierdzana głęboka hipofibrynogenemia jest odpowiedzialna za obniżenie prędkości opadania krwinek czerwonych (OB). Inne charakterystyczne dla RZHF zaburzenia to: zwiększone stężenie aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), alaninowej (AlAT) i dehydrogenazy mleczanowej (lactate dehydrogenase – LDH), hiperbilirubinemia, zmniejszenie stężenia sodu w surowicy. Wysoce swoista jest hipertriglicerydemia związana z obniżoną aktywnością lipazy lipoproteinowej. Bardzo charakterystyczne jest także zwiększone stężenie ferrytyny w surowicy, często powyżej 10 000 ng/ml. Monitorowanie stężenia ferrytyny nie tylko ułatwia diagnostykę, ale może być bardzo przydatne w ocenie skuteczności leczenia, tak jak i oznaczanie stężenia 2-mikroglobuliny w moczu. Patognomonicznym objawem RZHF jest wykazanie za pomocą biopsji szpiku obecności dobrze zróżnicowanych makrofagów aktywnie fagocytujących komórki hematopoetyczne szpiku. Aktywną hemofagocytozę można również stwierdzić w materiale biopsyjnym węzła chłonnego czy wątroby [14, 15]. Reaktywny/wtórny zespół hemofagocytarny zawsze ma przebieg bardzo ostry z dominującymi objawami niewydolności wielonarządowej, nieleczony zwykle prowadzi do zgonu chorego. Śmiertelność wynosi od 20% do 60%, w 12–16% przypadków obserwuje się nawroty choroby. U pacjentów z układowymi chorobami tkanki łącznej ZAM bywa niekiedy pierwszym objawem choroby.

Mimo że nie opracowano jeszcze jednolitego protokołu leczenia ZAM, obecnie stosowane są kortykosteroidy, etopozyd, cyklosporyna A, preparaty immunoglobulin (IVIG), inhibitory TNF- i IL-6, interferon , rzadziej cyklofosfamid czy zabiegi plazmaferezy [16–18].

Celem pracy była ogólna charakterystyka czynników patogenetycznych, obrazu klinicznego i laboratoryjnego oraz wyników leczenia 8 dzieci z RZHF/ZAM.

Materiał i metody

Badaniem objęto 8 dzieci (5 dziewczynek i 3 chłopców), w wieku od 3 do 16 lat (średni wiek 10 lat i 3 miesiące). Analizie poddano potencjalne czynniki etiologiczne, objawy kliniczne, wyniki badań laboratoryjnych oraz metody leczenia. Oszacowano obecność przeciwciał przeciw cytoplazmie neutrofilów (p-ANCA) i przeciwciał przeciwjądrowych (ANA) w obrazie immunologicznym. U chorych wykonano następujące badania laboratoryjne: OB, morfologia krwi, określenie stężenia: aminotransferaz (AlAT, AspAT), LDH, ferrytyny i D-dimerów, triglicerydów i fibrynogenu; oceniono funkcję nerek, przeprowadzono badanie moczu oraz szpiku kostnego (w celu bezpośredniego potwierdzenia występowania RZHF/ZAM).


Ogólną charakterystykę badanych pacjentów przedstawiono w tabeli I, a objawy kliniczne w tabeli II. Objawy kliniczne u wszystkich pacjentów były podobne. Stwierdzono: gorączkę, zmiany skórne w postaci tocznia rumieniowatego i zmian plamiczych, hepatomegalię i uogólnioną bądź miejscową limfadenopatię oraz zapalenie stawów. Wystąpiły również: skaza krwotoczna, zapalenie błon surowiczych i obrzęk uogólniony tkanki podskórnej. Głównymi objawami neurologicznymi były: drgawki i śpiączka mózgowa, polineuropatia obwodowa, apatia i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, a kardiologicznymi – niewydolność krążenia, ciężkie zaburzenia rytmu serca oraz rozwój kardiomiopatii przerostowej.

Z chwilą rozpoznania zespołu aktywacji makrofaga do leczenia wprowadzono 3–5 pulsów metylprednizolonu w dawce 20–30 mg/kg m.c., a następnie glikokortykosteroidy podawane dożylnie (prednizon w dawce 2–4 mg/kg m.c. na dobę). W przypadku gdy leczenie gliko­kortykosteroidami było nieskuteczne, stosowano cyklosporynę A (CsA) w dawce 4–6 mg/kg m.c. (utrzymując stężenie w surowicy na poziomie 200–400 ng/ml). W niektórych przypadkach rozpoczęto antybiotykoterapię (mimo negatywnych wyników badań bakteriologicznych), łącznie z podawaniem leków przeciwwirusowych i przeciwpasożytniczych. Liczba pulsów metylprednizolonu była uzależniona od reakcji klinicznej. U połowy pacjentów zastosowano dodatkowo leczenie preparatami immunoglobulin (IVIG) w dawce 2 g/kg m.c. Sześcioro chorych otrzymało CsA w dobowej dawce 6 mg/kg m.c. (dostosowując dawkę do poziomu stężeń terapeutycznych). U pozostałej dwójki dzieci terapię steroidami prowadzono łącznie z zabiegami plazmaferezy i podawaniem winkrystyny. Żadnemu dziecku nie podano leków potencjalnie odpowiedzialnych za indukcję RZHF/ZAM. Nie zaobserwowano nawrotu RZHF.

W tej grupie pacjentów dominowały rozległe toczniowe zmiany skórne, a w przypadku 4 chorych towarzyszył im uogólniony obrzęk tkanki podskórnej. Badania retrospektywne wykazały, że średni czas trwania UMIZS do rozwinięcia się ZAM wynosił 4,2 roku. Wyniki badań laboratoryjnych przedstawiono w tabeli III.

W badanej grupie pacjentów nie odnotowano żadnego zgonu. Zastosowano także różne metody leczenia (tab. IV).


Reaktywny zespół hemofagocytarny/zespół aktywacji makrofaga jest ciężkim powikłaniem chorób reumatycznych i infekcyjnych. Jest on związany z nadmierną aktywacją oraz proliferacją limfocytów T i makrofagów. Nadal nie jest znana dokładna etiopatogeneza tego zespołu, jednak niewątpliwie jest on związany z zaburzoną kontrolą odpowiedzi immunologicznej. Wtórny zespół hemofagocytarny może być spowodowany licznymi czynnikami infekcyjnymi, w tym zwłaszcza wirusami, stosowaniem niektórych leków (preparatów kwasu acetylosalicylowego lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych), może też wystąpić w przebiegu układowych chorób tkanki łącznej [19–21]. W przypadku naszych pacjentów żadne dziecko nie otrzymywało leków potencjalnie odpowiedzialnych za indukcję RZHF/ZAM. Zespół aktywacji makrofaga najczęściej towarzyszył postaci układowej młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów. Zaobserwowano częste występowanie białek ostrej fazy. Nierozstrzygnięte pozostaje retoryczne pytanie: czy zespół nadmiernej hemofagocytozy był spowodowany bezpośrednio nieustaloną infekcją wirusową, czy też był pierwszym przejawem klinicznym UMIZS?

Do najczęściej występujących objawów należą: gorączka, wielopostaciowe zmiany skórne, powiększenie wątroby i miejscowa bądź uogólniona limfadenopatia. Gorączka w ZAM ma charakter nieremitujący i jest związana z bezpośrednim oddziaływaniem IL-1, IL-6 oraz IFN- na podwzgórze. Zmiany skórne typowe dla zespołów nadmiernej fagocytozy to przede wszystkim zmiany grudkowe i guzkowe, którym towarzyszył uogólniony obrzęk tkanki podskórnej.

Najczęściej obserwowane zaburzenia w układzie krążenia to: niewydolność serca i zapalenie osierdzia, ciężkie nadkomorowe zaburzenia rytmu serca i kardiomiopatia przerostowa.

Wśród zmian w ośrodkowym układzie nerwowym odnotowano zaburzenia orientacji, drgawki i śpiączkę mózgową, ale zakres tych objawów może być większy i dotyczyć nerwów czaszkowych, może również stanowić ważny czynnik złej prognozy [22]. U 4 pacjentów z badanej grupy zaobserwowano śpiączkę mózgową i polineuropatię rozsianą (tab. II).

Dysfunkcja nerek w przypadkach RZHF spowodowana jest bezpośrednim działaniem makrofagów i cytokin prozapalnych w obrębie kłębuszków nerkowych [23]. U badanych pacjentów zaobserwowano przemijające objawy niewydolności nerek, obecność krwinko- i/lub białkomoczu. Charakterystyczną cechą ZAM w przebiegu UMIZS są ustępujące zmiany zapalne w stawach, które odnotowano również u obserwowanych pacjentów. Pojawiły się one także w okresie poprawy klinicznej (u tych chorych, u których objawy RZHF były pierwszym przejawem MIZS). Obserwowano również zapalenie opłucnej.

Rozpoznanie zespołu aktywacji makrofaga jest niezwykle trudne, szczególnie we wczesnym etapie. Kryteria diagnostyczne dla limfohistiocytozy hemofagocytarnej (HLH) zostały ustanowione w 1991 r. przez ekspertów Histiocyte Society i zmodyfikowane w 2004 r. [24]. Aby postawić ostateczną diagnozę, muszą być spełnione co najmniej 5 z 8 kryteriów (tab. V), jednak w przypadku ZAM, który stanowi powikłanie choroby reumatycznej powinno się z nich stale korzystać. Warto zauważyć, że za pomocą aspiracji i biopsji szpiku kostnego nie zawsze można potwierdzić hemofagocytozę.

Niektóre objawy kliniczne, takie jak gorączka, wysypka, hepatosplenomegalia, są charakterystyczne zarówno dla ZAM, jak i dla UMIZS. Leukopenia i trombocytopenia mogą być wynikiem terapii lekami cytostatycznymi, chociaż poważna leukocytoza i trombocytoza, które są charakterystyczne dla UMIZS, nie muszą być koniecznie związane z ZAM. Ravelli i wsp. przeprowadzili badania retrospektywne w grupie 88 chorych i przedstawili kryteria diagnostyczne dla ZAM [11]. Do tych kryteriów zaliczyli: małopłytkowość, zwiększone stężenie aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), małą liczbę erytrocytów, hipofibrynogenemię oraz takie objawy kliniczne, jak zaburzenia czynności ośrodkowego układu nerwowego, krwotoki i hepatomegalia. Badani pacjenci zostali zdiagnozowani na podstawie kryteriów opracowanych przez Histiocyte Society.

W leczeniu ZAM głównie stosuje się leki immunosupresyjne i/lub cytostatyczne, preparaty immunoglobulin, leki antycytokinowe i rzadziej plazmaferezy [25, 26]. Poza glikokortykosteroidami najlepszą skuteczność w leczeniu ZAM u dzieci ma CsA [27, 28]. W leczeniu ZAM/RZHF stosowane są również inne leki: preparaty immunoglobulin, etopozyd (szczególnie skuteczny w przypadku RZHF z infekcją wirusem Epsteina-Barr, cyklofosfamid i INF-. Obiecujące wyniki przynoszą najnowsze raporty z leczenia preparatami anty-TNF-, anty-IL-6 [29, 30]. W przypadku RZHF niepoddającego się terapii farmakologicznej stosuje się plazmaferezę, a także przeszczepienie komórek macierzystych szpiku kostnego. W badanej grupie dzieci rozpoczęto podawanie pulsów metylprednizolonu w momencie podejrzenia lub diagnozy zespołu nasilonej fagocytozy. Niestety, leczenie nie przyniosło zadowalającej poprawy klinicznej. U połowy pacjentów nieskuteczne było również leczenie preparatami immunoglobulin (IVIG). W 6 przypadkach (na 8) zastosowanie CsA przyniosło szybką i spektakularną poprawę. U 2 pozostałych dzieci bardzo skuteczną formą terapii były zabiegi plazmaferezy i podawanie winkrystyny.


Reaktywny/wtórny zespół hemofagocytarny, w tym jego szczególna postać – zespół aktywacji makrofaga, jest ciężkim i zagrażającym życiu powikłaniem wielu chorób infekcyjnych, autoimmunologicznych i rozrostowych. Brak potwierdzenia histopatologicznego nadmiernej hemofagocytozy w żadnym przypadku nie powinien być powodem opóźnienia czy wręcz zaniechania podjęcia odpowiedniej terapii, a stosowanie CsA wydaje się szczególnie efektywne.



 1. Hadchouel M, Prieur AM, Grescelli C. Acute hemorhagic, hepatic and neurologic manifestations in juvenile rheumatoid arthritis: possible relationship to drugs or infection. J Pediatr 1985; 106: 561-566.  

2. Reiner AP, Spiwak IL. Hemophagocytic limphohistiocytosis. Report of 25 new patients and review of literature. Medicine 1988; 67: 369-388.  

3. Gietka P. Macropahage activation syndrome – szczególna postać wtórnego zespołu hemofagocytarnego u dzieci z układowymi zapalnymi chorobami tkanki łącznej. [Macropahage activation syndrome – special form of the secondary haemophagocytic syndrome in children with systemic inflammatory diseases of connective tissues.] Lekarz 2005; 9: 103-109 (pol.).  

4. Hoang MP, Dawson DB, Rogers ZR, et al. Polymerase chain re action amplification of archival amterial for Epstein-Barr virus, cytomegalovirys, human herpesvirus 6, and parvovirus B 19 in children with bone marrow hemophagocytosis. Hum Pathol 1998; 29: 1074-1077.  

5. Chen HH, Kuo HCH, Wang L, et al. Childchood macrophage actvation syndrome differs from infection- associated hemophagocytosis syndrome in etiology and outcome in Taiwan. J Microbiol Immunol Infect 2007; 40: 265-271.  

6. Grom AA. Macrophage activation syndrome and reactive hemophagocytic lymphohistiocytosis : the same entities? Curr Opin Rheumatol 2003; 15: 587-590.  

7. Barbosa MD, Nguyen QA, Tchernev VT, et al. Identification of the homologous and Chediak-Hogashi syndrome genes. Nature 1996;382: 262-265.  

8. Arico/ M, Janeka G, Fisher A, et al. For the FHL Study Group of the Histiocyte Society: hemophagocytic lymphohistiocytosis. Report of 122 children from the International Registry. Leukemia 1996; 130: 352-357.  

9. Writing Group of the Histiocyte Society. Histiocytosis syndromes in children. Lancet 1987;1: 2088-2089.

10. Ravelli A. Macrophage activation syndrome. Curr Opin Rheumatol 2002; 14: 548-552.

11. Larroche C, Mouthon L. Pathogenesis of hemophagocytic syndrome (HPS). Int J Hematol 2004; 79: 484-487.

12. Grom AA, Villanueva J, Lee S, et al. Natural killer cell dysfuction in patients with systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis and macrophage syndrome. J Pediatr 2003; 42: 282-286.

13. Ravelli A. Macrophage activation syndrome. Curr Opin Rheumatol 2002; 14: 548-552.

14. Avćin T, Shirley ML, Tse L, et al. Macrophage activation syndrome as the presenting manifestation of rheumatic diseases in childhood. J Peditr 2006; 148: 683-686.

15. Ravelli A, Magni-Manzoni S, Pistorio A, et al. Prelimenary diagnostic guidelines for macrophage activation syndrome complicating systemic jevenile idiophatic arthritis. J Pediatr 2005; 146: 598-604.

16. Pradelier A, Teillet F, Molitor JC. Macrophage activation syndrome, hemopahagocytic syndrome. Pathol Biol (Paris) 2004; 52: 407-414.

17. Ste.phan JL, Kone.-Paut I, Galambrum C, et al. Reactive haemophagocytic syndrome in children with inflammatory disorders. A retrospective study of 24 patients. Rheumatology 2001; 40: 1285-1292.

18. Stabile A, Bertoni B, Ansuini V, et al. The clinical spectrum and treatment options of macrophage activation syndrome in the pediatric age. European Review for Medical and Pharmacological Scienties 2006; 10: 53-59.

19. Janka GE, Schneider EM. Modern management of children with haemopahagocytic lymphohistiocytosis. Br J Haematol 2004; 124: 4-14.

20. Emmenneger U, Reimers A, Fux CH, et al. Reactive macrophage activation syndrome: a simple screening and its potential in early treatment initiation. Swiss Med Wkly 2002; 132: 230-236.

21. Ravelli A, Cavia MC, Burati S, et al. Methotrexate as a possible trigger of macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiophatic arthritis. J Rheumatol 2001; 28: 865-867.

21. Sawhney A, De Benedetti T, Viola, S et al. Macrophage activation syndrome. A potentially fatal complication of rheumatic disorders. J Rheumatol 2001; 28: 2120-2124.

22. Stephan IL, Kone-Paut I, Galambrum C, et al. Reactive hemophagocytic syndrome in children with inflammatory disorders. Rheumatology 2004; 40: 1285-1292.

23. Rumbach L, Berger E, Tatu L, et al. Transient multiple cranial nerve involvement as a first sign of macrophage activation syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 62: 292-293.

24. Rostaing L, Fillolo G, Baron E, et al. Course of hemophagocytic syndrome in renal transplant patients. Trasplantation 1995; 60: 506-509.

25. Henter JI, Horne A, Aric? M, et al. HLH-2004: diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatric Blood Cancer 2007; 48: 124-131.

26. Imashuku S, Kuriyama K, Yeramura T, et al. Requirement for etoposide in the treatment of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis. J Clin Oncol 2001; 19: 2665-2672.

27. Emmenegger U, Speath PJ, Klaus A, et al. Intravenosus immunoglobulin for Hemophagocytic lynmphohistiocytosis? J Clin Oncol 2002; 20: 599-601.

28. Kelly A, Ramanan AV. Recognition and management of macrophage activation syndrome in juvenile arthritis. Curr Opin Rheumatol 2007; 19: 477-481.

29. Ravelli A, Viola S, De Benedetti F, et al. Dramatic efficacy of cyclosporine A in macrophage activation syndrome. Clin Exp Rheumatol 2000; 19: 108

30. Prahalad S, Bove K, Dickens D, et al. Etanercept in the treatment of macrophage activation syndrome. J Rheumatol 2001; 28: 2120-2124.
Copyright: © 2011 Narodowy Instytut Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji w Warszawie. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.

Quick links
© 2022 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.