en POLSKI
eISSN: 2084-9834
ISSN: 0034-6233
Reumatologia/Rheumatology
Current issue Archive Manuscripts accepted About the journal Supplements Editorial board Reviewers Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors Ethical standards and procedures
SCImago Journal & Country Rank


 
1/2008
vol. 46
 
Share:
Share:
more
 
 

Review article
Macrophage activation syndrome – a reactive haemophagocytic lymphohistiocytosis

Aleksandra Zoń-Giebel
,
Sebastian Giebel

Reumatologia 2008; 46, 1: 21–26
Online publish date: 2008/02/28
Article file
- zespol aktywacji.pdf  [0.08 MB]
Get citation
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 

Wstęp
Pojęcie histiocytozy obejmuje grupę schorzeń spowodowanych nadmierną proliferacją i nagromadzeniem makrofagów oraz komórek dendrytycznych. Zgodnie z klasyfikacją zaproponowaną przez Histiocyte Society w 1987 r. i zmodyfikowaną w 1997 r. wyróżnia się trzy klasy histiocytozy: 1) zaburzenia związane z komórkami dendrytycznymi, 2) zaburzenia związane z makrofagami, 3) zaburzenia o charakterze nowotworowym [1, 2]. Klasa 2. obejmuje głównie limfohistiocytozę hemofagocytarną (haemophagocytic lymphohistiocytosis – HLH), która może występować w formie wrodzonej lub nabytej. Nabyta HLH, a zwłaszcza postać spotykana w przebiegu chorób układowych tkanki łącznej, jest określana mianem „zespołu aktywacji makrofagów” (macrophage activation syndrome – MAS). Istotą HLH, niezależnie od jej etiologii, jest nadmierne pobudzenie i proliferacja makrofagów, co przejawia się objawami uogólnionego stanu zapalnego z organomegalią i cytopenią we krwi obwodowej, będącą skutkiem hemofagocytozy komórek krwiotwórczych w szpiku. Rokowanie w przebiegu MAS jest poważne, a kluczowe znaczenie ma szybkie rozpoznanie i zastosowanie odpowiedniego leczenia. W niniejszym opracowaniu przedstawiono epidemiologię, aspekty patofizjologiczne, kryteria diagnostyczne oraz aktualne rekomendacje dotyczące terapii HLH, a w szczególności MAS.
Epidemiologia
Pierwszy przypadek rodzinnej HLH, nazwanej pierwotnie „rodzinną siatkowicą hemofagocytarną”, został opisany przez Farquhar i Claireaux w 1952 r. [3]. Od tego czasu zidentyfikowano cztery – typowe dla HLH, dziedziczone autosomalnie recesywnie – defekty genetyczne związane z wydzielaniem perforyny oraz wiele wrodzonych niedoborów odporności, którym towarzyszą objawy hemofagocytozy [4]. Należą do nich zespół Chediaka-Higashiego, zespół Griscelliego oraz zespół limfoproliferacyjny związany z chromosomem X [5]. Częstość występowania rodzinnej HLH zależy od regionu geograficznego i jest szacowana na 1/1 000 000 urodzonych dzieci w Skandynawii w porównaniu z 1/50 000 we Włoszech [6]. Dane odnoszące się do populacji polskiej pozostają nieznane. Występowanie wtórnych zespołów hemofagocytarnych jest trudne do oszacowania, co wynika z niejasności nomenklaturowych oraz braku jednoznacznych kryteriów diagnostycznych. Fakt, że w ostatnich latach liczba publikowanych przypadków znacznie się zwiększa, jest raczej wyrazem częstszego rozpoznawania tego zespołu niż rzeczywistego wzrostu zachorowalności [7–9]. Liczba chorób, w przebiegu których może dojść do wystąpienia reaktywnej HLH, jest znaczna i obejmuje nabyte niedobory odporności, infekcje, nowotwory, a także choroby układowe tkanki łącznej oraz inne schorzenia autoimmunologiczne (tab. I) [8]. W grupie chorych reumatologicznych szczególną predyspozycję wykazują pacjenci z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (MIZS) oraz chorobą Stilla typu dorosłych [10, 11]. W retrospektywnym badaniu Emmeneggera i wsp. rozpoznania te stwierdzano u 1/3 wszystkich chorych z reaktywną HLH [12]. W innym badaniu, spośród 103 pacjentów pediatrycznych leczonych z powodu MIZS, u 7 stwierdzono przynajmniej jeden epizod MAS [13]. Zespoły hemofagocytarne zostały też opisane w przebiegu innych chorób autoimmunologicznych, najczęściej w toczniu rumieniowatym układowym (SLE), młodzieńczym zapaleniu skórno-mięśniowym oraz w chorobie Kawasaki [14–18]. Z przyczyn ujętych powyżej, częstość występowania MAS w tych stanach chorobowych jest jednak trudna do oszacowania.
Patofizjologia limfohistiocytozy hemofagocytarnej
W przebiegu prawidłowej odpowiedzi odpornościowej komórki dendrytyczne i makrofagi prezentują antygen limfocytom T pomocniczym (Th) o określonej swoistości receptora TCR. W odpowiedzi limfocyty Th wydzielają cytokiny, dzięki którym dochodzi do zwrotnej aktywacji i proliferacji komórek fagocytarnych oraz rekrutacji komórek efektorowych, takich jak limfocyty T cytotoksyczne (Tc) oraz komórki NK. Limfocyty Tc i komórki NK niszczą zakażone komórki docelowe, ograniczając ogólnoustrojową ilość antygenu, wykazują też toksyczność w stosunku do komórek prezentujących antygen. W ten sposób możliwa jest eliminacja patogenu, a jednocześnie zachowanie homeostazy poprzez zahamowanie procesu zapalnego. Jednym z kluczowych mechanizmów cytotoksyczności jest wydzielanie perforyny, która uwalniana przez limfocyty Tc i komórki NK uszkadza błonę komórek docelowych, prowadząc do ich lizy. U znacznego odsetka chorych z rodzinną HLH (15–50%, zależnie od strefy geograficznej) stwierdzono obecność mutacji upośledzających wydzielanie perforyny przez komórki cytotoksyczne [19, 20]. Defekt ten powoduje, że układ odpornościowy nie potrafi wyeliminować patogenu wewnątrzkomórkowego, a jednocześnie dochodzi do stałej stymulacji komórek żernych i nadmiernej produkcji cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów a (tumour necrosis factor a – TNF-α), interferon γ (IFN-γ), interleukina 6, 12, 18 czy czynnik stymulujący kolonie makrofagów (M-CSF) [4, 8]. Skutkuje to niekontrolowaną aktywacją makrofagów i ich proliferacją, czego wyrazem jest naciekanie narządów, w tym szpiku kostnego, wątroby, śledziony, węzłów chłonnych, ośrodkowego układu nerwowego, mięśnia sercowego. Dochodzi do fagocytozy komórek układu krwiotwórczego, czemu towarzyszą objawy zespołu układowej odpowiedzi zapalnej (SIRS). Skutkiem cytopenii są wtórne infekcje i powikłania krwotoczne, a konsekwencją nacieków narządowych mogą być np. cechy uszkodzenia wątroby czy zaburzenia neurologiczne. Obraz kliniczny MAS przypomina objawy występujące w przebiegu rodzinnej HLH. W obu przypadkach czynnikiem indukującym ujawnienie się tego powikłania jest najczęściej infekcja, a zwłaszcza zakażenie wirusami Epsteina-Barr (EBV) lub cytomegalii [7, 8]. W licznych badaniach wykazano, że – tak jak w rodzinnej HLH – u chorych z rozpoznaniem MAS dochodzi do zaburzenia funkcji komórek NK, czemu towarzyszy bądź mniejsza ich liczba we krwi obwodowej, bądź mniejszy odsetek komórek wydzielających perforynę [21, 22]. Upośledzone wydzielanie perforyny może też dotyczyć limfocytów T CD8+. Wydaje się, że defekt cytotoksyczności komórek NK i T jest wspólnym ogniwem patogenetycznym MAS i rodzinnej HLH, jakkolwiek w przypadku MAS podłoże tego zjawiska nie zostało jednoznacznie określone [7]. Postuluje się ponadto, że zaburzenia funkcji komórek NK, w tym wydzielania perforyny, są czynnikiem odróżniającym postać układową od innych postaci MIZS [23]. Oprócz czynników zakaźnych, ujawnienie się MAS może następować również wskutek przyjmowania leków, a zwłaszcza środków immunosupresyjnych i immunomodulujących [8]. Zostały one zestawione w tab. II.
Obraz kliniczny i rozpoznanie
Obraz kliniczny MAS przypomina obraz obserwowany w rodzinnej HLH. Symptomatologia obejmuje uporczywe stany gorączkowe, objawy niedokrwistości skazy krwotocznej, hepatosplenomegalię i limfadenopatię [7]. W obrazie klinicznym mogą jednak dominować zaburzenia neurologiczne, rzadziej cechy niewydolności wątroby czy dysfunkcja mięśnia sercowego. W badaniach laboratoryjnych stwierdza się niedokrwistość, której nie towarzyszy retikulocytoza, małopłytkowość oraz neutropenię. Badania koagulologiczne ujawniają zwykle zmniejszone stężenie fibrynogenu, ale mogą też być obecne inne zaburzenia, takie jak wydłużenie APTT i czasu protrombinowego, wynikające z dysfunkcji wątroby oraz zespołu wykrzepiania wewnątrznaczyniowego. Typowe jest duże stężenie ferrytyny oraz hipertriglicerydemia. Często stwierdza się zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych. W przypadku stężenia ferrytyny jest ono uznawane za wskaźnik aktywności MAS i może służyć do monitorowania skuteczności leczenia [24]. W procesie diagnostycznym bardzo istotne jest stwierdzenie hemofagocytozy w badaniu cytologicznym lub histopatologicznym szpiku kostnego, jakkolwiek czułość tego badania może być niewystarczająca [4]. W zależności od lokalizacji zmian, potwierdzenie nadmiernej aktywności fagocytarnej makrofagów można uzyskać w bioptatach zajętych narządów. W badaniu cytologicznym płynu mózgowo-rdzeniowego stwierdza się często pleocytozę oraz zwiększone stężenie białka. Do ważnych wskaźników immunologicznych potwierdzających rozpoznanie należy stwierdzenie wysokiego stężenia łańcucha a rozpuszczalnego receptora dla IL-2 (sCD25) oraz wykazanie upośledzenia funkcji komórek NK. Badanie czynnościowe komórek NK oparte na ocenie cytotoksyczności w hodowli komórkowej może być trudne, a nade wszystko czasochłonne. Jako test przesiewowy można zastosować oznaczenie wewnątrzkomórkowej ekspresji perforyny za pomocą cytofluorymetrii przepływowej [4]. Kryteria diagnostyczne dla HLH zostały opracowane przez Histiocyte Society [25]. Odnoszą się one jednak przede wszystkim do rodzinnej HLH oraz postaci wtórnych związanych z infekcjami (tab. III). W przypadku chorób układowych tkanki łącznej nie zawsze są one adekwatne. Leukocytoza i nadpłytkowość, typowe dla aktywnego stanu zapalnego MIZS, mogą np. maskować cytopenię, będącą wynikiem hemofagocytozy w przebiegu MAS. Ravelli i wsp. na podstawie analizy raportów dostępnych w piśmiennictwie (74 pacjentów) oraz materiału własnego (37 chorych) zaproponowali nowe rekomendacje diagnostyczne dla MAS w przebiegu MIZS [26]. Wyróżnili dwa kryteria kliniczne: • krwawienia, • objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, oraz cztery kryteria laboratoryjne: • trombocytopenię, • podwyższoną aktywność aminotransferazy asparaginianowej, • leukopenię, • hipofibrynogenemię. Największą wartość dyskryminującą rozpoznanie miała jednoczesna obecność co najmniej 2 kryteriów laboratoryjnych, a w dalszej kolejności obecność 2 lub więcej kryteriów klinicznych i/lub laboratoryjnych. Należy zaznaczyć, że przydatność powyższego systemu wymaga jeszcze potwierdzenia w obserwacji prospektywnej. Oprócz diagnostyki zmierzającej do rozpoznania MAS istotne jest zidentyfikowanie potencjalnego czynnika indukującego. Ma to szczególne znaczenie w odniesieniu do infekcji, ponieważ ich prawidłowe leczenie może znacząco ograniczyć przebieg kliniczny MAS [8]. Zaleca się badania w kierunku następujących zakażeń wirusowych: EBV, cytomegalowirus, Herpes simplex virus, adenowirus, Varicella zoster virus. Badania oparte na technice PCR mają w tym wypadku większą wartość niż testy serologiczne [4].
Leczenie
Nie ma na razie wyników badań prospektywnych, które pozwoliłyby na ustalenie pewnych rekomendacji leczenia nabytej HLH. Zalecenia prezentowane przez poszczególnych autorów oparte są na doświadczeniach uzyskanych w leczeniu postaci rodzinnej oraz doniesieniach z pojedynczych ośrodków obejmujących małe i zazwyczaj heterogenne grupy pacjentów. W przypadku rodzinnej HLH standard leczenia został wyznaczony przez badanie HLH-94, w którym wykazano dużą skuteczność protokołu opartego na stosowaniu deksametazonu, etopozydu i cyklosporyny A [27]. Taka terapia umożliwiała przygotowanie do allogenicznej transplantacji komórek krwiotwórczych, będącej jedyną metodą umożliwiającą wyleczenie. Podobny protokół zastosowano z powodzeniem w leczeniu HLH związanej z infekcją EBV [28]. W odniesieniu do MAS w przebiegu chorób układowych tkanki łącznej uważa się, że leczenie powinno być zindywidualizowane i zależne od: • choroby podstawowej, • czynnika indukującego MAS, o ile został zidentyfikowany, • charakteru i stopnia nasilenia objawów [4, 8]. Należy wziąć pod uwagę, że w znacznej części przypadków objawy MAS mogą ustąpić samoistnie, choć z tendencją do nawracania. U części chorych przebieg może być jednak długotrwały, a rokowanie niepomyślne. Zazwyczaj konieczne jest intensywne leczenie wspomagające, obejmujące m.in. profilaktykę wtórnych infekcji oraz krwawień. Należy unikać stosowania granulocytarnego czynnika wzrostu, ze względu na możliwość zaostrzenia choroby. W przypadku rozpoznania czynnika indukującego MAS należy go wyeliminować, co w przypadku infekcji może oznaczać odpowiednie leczenie przeciwwirusowe. Leczenie przyczynowe obejmuje w pierwszym rzędzie podawanie dużych dawek glikokortykosteroidów, przy czym zazwyczaj stosuje się deksametazon lub metyloprednizolon. W przypadku steroidooporności należy zastosować cyklosporynę A [24]. Zastosowanie dużych dawek dożylnych immunoglobulin, np. 2 × 1 g/kg m.c. przez dwa kolejne dni, może przynieść poprawę, zwłaszcza u pacjentów dorosłych ze stwierdzonym dużym stężeniem ferrytyny w surowicy [29]. Jeżeli powyższe metody terapii nie pomogą, można rozważyć dołączenie etopozydu, mimo że jego skuteczność w leczeniu MAS nie jest dobrze udokumentowana. Inne opcje terapeutyczne, np. plazmaferezy, globulina antytymocytarna, leczenie anty-TNF-α czy allogeniczna transplantacja komórek krwiotwórczych, były do tej pory przedmiotem pojedynczych raportów i powinny być trakowane jako leczenie eksperymentalne [8].
Podsumowanie
Zespół aktywacji makrofagów, będący reaktywną postacią limfohistiocytozy hemofagocytarnej, jest coraz częściej rozpoznawanym powikłaniem chorób układowych tkanki łącznej. Mimo braku jednoznacznych kryteriów diagnostycznych MAS, wystąpienie typowych objawów klinicznych powinno skłonić do wykonania dodatkowych badań laboratoryjnych, a zwłaszcza oznaczenia stężenia ferrytyny w surowicy oraz biopsji szpiku w poszukiwaniu hemofagocytozy. Wczesne wdrożenie odpowiedniego leczenia może zapobiec rozwojowi groźnych dla życia wtórnych powikłań.


Piśmiennictwo
1. Writing Group of the Histiocyte Society. Histiocytosis syndromes in children. Lancet 1987; 1: 208-209. 2. Favara BE, Feller AC, Pauli M, et al. Contemporary classification of histiocytic disorders. The WHO Committee on Histiocytic/Reticulum Cell Proliferations. Reclassification Working Group of the Histiocyte Society. Med Pediatr Oncol 1997; 29: 157-166. 3. Farquhar J, Claireaux A. Familial haemophagocytic reticulosis. Arch Dis Child 1952; 27: 519-525. 4. Janka GE. Hemophagocytic lymphohistiocytosis. Hematology 2005; 10 suppl 1: 104-107. 5. Arico M, Danesino C, Pende D, et al. Pathogenesis of haemophagocytic lymphohistiocytosis. Br J Haematol 2001; 114: 761-769. 6. Henter JI, Elinder G, Ost A. Diagnostic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. The FHL Study Group of the Histiocyte Society. Semin Oncol 1991; 18: 29-33. 7. Grom AA. Natural killer cell dysfunction: A common pathway in systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis, macrophage activation syndrome, and hemophagocytic lymphohistiocytosis? Arthritis Rheum 2004; 50: 689-698. 8. Emmenegger U, Schaer DJ, Larroche C, et al. Haemophagocytic syndromes in adults: current concepts and challenges ahead. Swiss Med Wkly 2005; 135: 299-314. 9. Ramanan AV, Schneider R. Macrophage activation syndrome – what's in a name! J Rheumatol 2003; 30: 2513-2516. 10. Hadchouel M, Prieur AM, Griscelli C. Acute hemorrhagic, hepatic, and neurologic manifestations in juvenile rheumatoid arthritis: possible relationship to drugs or infection. J Pediatr 1985; 106: 561-566. 11. Filipovich AH. Hemophagocytic lymphohistiocytosis and related disorders. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006; 6: 410-415. 12. Emmenegger U, Reimers A, Frey U, et al. Reactive macrophage activation syndrome: a simple screening strategy and its potential in early treatment initiation. Swiss Med Wkly 2002; 132: 230-236. 13. Sawhney S, Woo P, Murray KJ. Macrophage activation syndrome: a potentially fatal complication of rheumatic disorders. Arch Dis Child 2001; 85: 421-426. 14. Kobayashi I, Yamada M, Kawamura N, et al. Platelet-specific hemophagocytosis in a patient with juvenile dermatomyositis. Acta Paediatr 2000; 89: 617-619. 15. Kaneko K, Takahashi K, Fujiwara S, et al. Kawasaki disease followed by haemophagocytic syndrome. Eur J Pediatr 1998; 157: 610-611. 16. Takahashi K, Kumakura S, Ishikura H, et al. Reactive hemophagocytosis in systemic lupus erythematosus. Intern Med 1998; 37: 550-553. 17. Tsuji T, Ohno S, Ishigatsubo Y. Liver manifestations in systemic lupus erythematosus: high incidence of hemophagocytic syndrome. J Rheumatol 2002; 29: 1576-1577. 18. Wong KF, Hui PK, Chan JK, et al. The acute lupus hemophagocytic syndrome. Ann Intern Med 1991; 114: 387-390. 19. Stepp SE, Dufourcq-Lagelouse R, Le Deist F, et al. Perforin gene defects in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Science 1999; 286: 1957-1959. 20. Katano H, Cohen JI. Perforin and lymphohistiocytic proliferative disorders. Br J Haematol 2005; 128: 739-750. 21. Grom AA, Villanueva J, Lee S, et al. Natural killer cell dysfunction in patients with systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis and macrophage activation syndrome. J Pediatr 2003; 142: 292-296. 22. Wulffraat NM, Rijkers GT, Elst E, et al. Reduced perforin expression in systemic juvenile idiopathic arthritis is restored by autologous stem-cell transplantation. Rheumatology (Oxford) 2003; 42: 375-379. 23. Villanueva J, Lee S, Giannini EH, et al. Natural killer cell dysfunction is a distinguishing feature of systemic onset juvenile rheumatoid arthritis and macrophage activation syndrome. Arthritis Res Ther 2005; 7: R30-37. 24. Ravelli A. Macrophage activation syndrome. Curr Opin Rheumatol 2002; 14: 548-552. 25. Henter JI, Tondini C, Pritchard J. Histiocyte disorders. Crit Rev Oncol Hematol 2004; 50: 157-174. 26. Ravelli A, Magni-Manzoni S, Pistorio A, et al. Preliminary diagnostic guidelines for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. J Pediatr 2005; 146: 598-604. 27. Henter JI, Samuelsson-Horne A, Aricò M, et al. Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94 immunochemotherapy and bone marrow transplantation. Blood 2002; 100: 2367-2373. 28. Imashuku S, Hibi S, Ohara T, et al. Effective control of Epstein-Barr virus-related hemophagocytic lymphohistiocytosis with immunochemotherapy. Histiocyte Society. Blood 1999; 93: 1869-1874. 29. Emmenegger U, Frey U, Reimers A, et al. Hyperferritinemia as indicator for intravenous immunoglobulin treatment in reactive macrophage activation syndromes. Am J Hematol 2001; 68: 4-10.
Copyright: © 2008 Narodowy Instytut Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji w Warszawie. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.






Quick links
© 2022 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.