eISSN: 2084-9885
ISSN: 1896-6764
Neuropsychiatria i Neuropsychologia/Neuropsychiatry and Neuropsychology
Current issue Archive Manuscripts accepted About the journal Editorial board Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors Ethical standards and procedures
SCImago Journal & Country Rank
2/2013
vol. 8
 
Share:
Share:
more
 
 

Review article
What have we learned from genome wide association studies in psychiatry?

Joanna Wiktoria Hauser

Neuropsychiatria i Neuropsychologia 2013; 8, 2: 47–55
Online publish date: 2013/09/12
Article file
- Co badania.pdf  [0.16 MB]
Get citation
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 

Wstęp

Zaburzenia psychiczne należą do tzw. chorób złożonych, których etiologia związana jest z interakcją czynników genetycznych i środowiskowych (Sullivan i wsp. 2003; Craddock i Forty 2006). W ciągu ostatnich ponad 20 lat najczęściej stosowano model badań asocjacyjnych tzw. genów kandydujących. Polega on na wybraniu a priori genu, który może mieć teoretycznie związek z chorobą. Wybór genów kandydujących dla chorób psychicznych nawiązuje do patogenetycznych hipotez choroby. Wskazuje się, że stosując analizę tego typu, można pominąć geny niepodejrzewane o związek z chorobą (Collins i wsp. 2012).

W ostatnich latach obserwujemy spektakularny postęp w badaniach z zakresu genetyki molekularnej, od 2005 r. prowadzone są badania asocjacyjne całego genomu (genome-wide association studies – GWAS). Jest to wieloetapowe badanie na skalę całego genomu, w którym wyzwaniem jest nie tylko genotypowanie od 500 tys. do miliona polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (single-nucleotide polymorphism – SNP), lecz także konceptualne i statystyczne podejście do tak rozbudowanej bazy danych. W modelu badania GWAS nie wybieramy a priori genu do analiz molekularnych, analizowany jest cały genom, każdy gen jest teoretycznie „genem kandydującym”. Badanie GWAS stwarza zatem nowe możliwości poznania genów związanych z etiopatogenezą zaburzeń psychicznych.

Istotnym ograniczeniem metodologicznym badań GWAS jest ujęcie w analizach tylko częstych wariantów genów, tj. SNP, które występują u ponad 5% osób w populacji. Jest to ważny problem, ponieważ uważa się, że etiopatogeneza zaburzeń psychicznych związana jest zarówno z częstymi, jak i rzadko występującymi wariantami wielu genów. Wskazuje się także, że aby moc analiz statystycznych była wystarczająca do wykrycia asocjacji SNPs o niewielkim efekcie działania (OR 1,2–1,5), należałoby do badania włączyć 10 000 chorych i 10 000 osób z grupy kontrolnej (Owen i wsp. 2010; International Schizophrenia Consortium 2008, 2009; Visscher i wsp. 2012; Lee i wsp. 2012; Psychiatric GWAS Consortium 2009; Xu i wsp. 2012).

Kolejnym problemem w badaniach GWAS jest opis fenotypu (choroby). Kliniczna i genetyczna heterogenność chorób złożonych zmniejsza moc analiz statystycznych w badaniach GWAS. Można się spodziewać, że efekt poszczególnych loci będzie większy w przypadku „zawężenia” fenotypu, np. uwzględnienie podtypów klinicznych choroby, badanie endofenotypów (Craddock i Owen 2005). Etiologia zaburzeń psychicznych związana jest z interakcją czynników genetycznych i środowiskowych (GxE), stąd niezwykle istotne będzie uwzględnienie interakcji GxE w modelu badań GWAS (Power i wsp. 2012; Sullivan i wsp. 2012).

W niniejszej pracy przedstawione zostaną badania genetyczne typu GWAS w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych (ChAD) oraz w schizofrenii, a także badania analizy szlaków biologicznych, które prowadzone są na podstawie wyników GWAS.

Badanie asocjacyjne całego genomu – choroba afektywna dwubiegunowa

Już w pierwszych badaniach GWAS w przypadku ChAD wskazano na asocjację istotną statystycznie, dotyczyła ona loci genu diacylglycerol kinase eta (DGKH). Badanie obejmowało 1233 osoby z ChAD i 1439 osób z grupy kontrolnej. Diacylglycerol kinase eta ma istotne znaczenie w przekazywaniu sygnałów w szlaku fosfatydoinozytolu, który jest związany z mechanizmem działania litu (Baum i wsp. 2008). W kolejnym GWAS najmocniejszy sygnał (P = 1,7 × 10–7) dotyczył genu związanego z przekaźnictwem glutaminergicznym – myosin5b (MYO5B) (Sklar i wsp. 2008).

Ferreira i wsp. (2008) przeprowadzili metaanalizę badań GWAS w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych (ChAD: n = 4387, grupa kontrolna: n = 6209). Wskazano na dwie asocjacje istotne na poziomie genomu (P = 0,1 × 10–9, OR –1,4) – ankyrin 3, node of Ranvier (ankyrin G) (ANK3) oraz calcium channel, voltage-dependent, L type, Ralpha 1C subunit (CACNAIC) (P = 7,0 × 10–8, OR 1,18). ANK3 jest białkiem związanym z aktywacją kanałów sodowych, natomiast CACNA1C – z aktywacją kanałów wapniowych (Vacher i wsp. 2008). Oba te geny mają też znaczenie w patomechanizmie chorób występujących epizodycznie, takich jak migrena i padaczka (Gargus 2006).

McMahon i wsp. (2010) w badaniu GWAS wskazali na asocjację istotną statystycznie na poziomie genomu dla locus 3p21, jest to locus genu PBRM1 (polybromo), który ma znaczenie w regulacji transkrypcji genów. W badaniu europejskim, w którym uczestniczył m.in. ośrodek poznański, replikowano wyniki badań zespołu McMahona (2010), tj. potwierdzono asocjację genu PBRM1 z ChAD, a także wskazano na loci NCAN (neurocan) (Vassos i wsp. 2012; Cichon i wsp. 2011). Gen NCAN koduje białko, które jest związane z adhezją i migracją komórek. W badaniu tym na modelach zwierzęcych wykazano, że NCAN ma ekspresję w korze mózgu i hipokampie, co może mieć znaczenie w zaburzeniach funkcji poznawczych i emocjonalnych (Cichon i wsp. 2011).

Zespół Psychiatric GWAS Consortium Bipolar Disorder Working Group (2011) przeprowadził megaanalizę wyników badań GWAS w grupie ponad 10 000 chorych i ok. 9000 osób z grupy kontrolnej. Wyniki tych badań wskazały na loci istotne na poziomie genomu – genu CACNA1C i ODZ4. Gen ODZ4 odgrywa rolę w neuronalnym przekazywaniu sygnału w synapsie.

Należy zatem podkreślić, że wyniki GWAS w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych wskazują na znaczenie patogenetyczne genów związanych z przekaźnictwem sygnałów w kanałach wapniowych, sodowych, szlaku fosfatydoinozytolu oraz w genach związanych z funkcją synapsy.

Badanie asocjacyjne całego genomu – schizofrenia

Pierwsze badanie GWAS w przypadku schizofrenii opublikował zespół O’Donovana i wsp. (2008). Badanie obejmowało ponad 10 000 chorych i ponad 10 000 osób z grupy kontrolnej. Najmocniejsza asocjacja dotyczyła locus ZNF804A (P = 1,61 × 10–7) i była jeszcze silniejsza po włączeniu do analizy chorych na ChAD (P = = 9,96 × 10–9). W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że ZNF804A reguluje transkrypcję genów układu dopaminergicznego, takich jak COMT, DRD2 oraz genu fosfodiesterazy – PDE4B (Girgenti 2012). Esslinger i wsp. (2011) w badaniach neuroobrazowania mózgu wykazali, że wskazany SNP jest związany z aktywacją połączeń hipokampa i kory przedczołowej w czasie wykonywania testów neuropsychologicznych. Stefansson i wsp. (2009) w GWAS opisali kilka asocjacji: locus 6p21.3-22.1 – w regionie tym znajduje się gen MHC (histocompatibility complex); locus genu NRGN (neurogranin) na chromosomie 11q24.2; locus genu TCF4 (transcription factor 4) na chromosomie 18q21.2. Geny NRGN, TCF4 związane są z rozwojem mózgu, gen MHC – z układem immunologicznym (Zhong i wsp. 2009).

W metaanalizie GWAS obejmującej ponad 18 000 chorych i ponad 38 000 osób z grupy kontrolnej potwierdzono asocjację genu ZNF804A, TCF4, NRGN i MHC locus ze schizofrenią (Williams i wsp. 2011). Należy podkreślić, że asocjacja tych genów ze schizofrenią została po raz pierwszy opisana w badaniach GWAS.

W badaniu europejskim obejmującym ponad 26 000 chorych na schizofrenię, w którym brał udział również ośrodek poznański, wykazano asocjację istotną statystycznie z locus na chromosomie 11 (Rietschel i wsp. 2012). W tym rejonie znajdują się geny: AMBRA1, DGKZ oraz CHRM4. Gen AMBRA1 ma znaczenie w rozwoju mózgu, gen DGKZ – w przekazywaniu sygnału w szlaku inozytolowym, natomiast gen CHRM4 jest związany z przekaźnictwem cholinergicznym w mózgu (Cecconi i wsp. 2007).

Zespół Schizophrenia Genome-Wide-Association Study Consortium (2011) przeprowadził metaanalizę wyników badań GWAS obejmującą ponad 20 000 chorych i 30 000 osób z grupy kontrolnej. Potwierdzono asocjację istotną statystycznie dla loci genów: MIR137, CACNA1, ANK3. Gen MIR137 jest związany z rozwojem neuronów, wpływa na ekspresję innych genów, takich jak CACNA1C, TCF4 (Bemis i wsp. 2008; Kwon i wsp. 2011; Smrt i wsp. 2010).

W podsumowaniu można zatem stwierdzić, że wyniki GWAS wskazują na znaczenie genów związanych z rozwojem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i układem immunologicznym w patogenezie schizofrenii (Chen i wsp. 2012; Weinberger 1986).

Badanie asocjacyjne całego genomu – wspólne loci schizofrenii i zaburzeń afektywnych dwubiegunowych

W badaniach GWAS opisano asocjację loci ZNF804A oraz CACNA1C zarówno w schizofrenii, jak i w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych (Williams i wsp. 2011; Green i wsp. 2010). W metaanalizie zespołu International Schizophrenia Consortium (2009) wskazano na asocjację istotną statystycznie dla trzech loci: genu ZNF804A, ANK3 i CACNA1C. Asocjacja ta dotyczyła zarówno schizofrenii, jak i zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. Wyniki badań GWAS potwierdzają zatem dane epidemiologiczne wskazujące na częściowo wspólne podłoże genetyczne schizofrenii i ChAD (Lichtenstein 2009). Przypuszcza się, że wspólne podłoże genetyczne ChAD i schizofrenii może być związane z fenotypem psychozy (Craddock i Owen 2005). Badania kliniczne wskazują, że u 60% chorych na ChAD obecne są objawy psychotyczne, opisywano też rodzinne występowanie psychotycznej postaci ChAD (Potasch 2003). Lett i wsp. (2012) przeprowadzili analizę asocjacyjną genów wskazanych w badaniu GWAS (ZNF804A, ANK3 i CACNA1) w dwóch grupach chorych na ChAD: grupa osób, u których występowały objawy psychotyczne (PSY-ChAD), i grupa chorych, u których nie występowały objawy psychotyczne (NPSY-ChAD). W psychotycznym podtypie ChAD opisano asocjację z wariantem genu ZNF804A i CACNA1C. Wyniki tych badań sugerują, że PSY-ChAD może być kliniczną manifestacją wspólnej genetycznej podatności na ChAD i schizofrenię.

Badanie całego genomu – analiza zmienności liczby kopii fragmentów DNA (copy number variation – CNV)

W genetycznym podłożu chorób złożonych istotne znaczenie przypisuje się zmienności struktury genetycznej, za którą odpowiadają segmentalne insercje, duplikacje, delecje fragmentów DNA. Kopie CNV stanowią 12% genomu, w 58% zidentyfikowanych CNV stwierdzono obecność genów. Sullivan i wsp. (2012) wskazują, że CNV mogą mieć wpływ na rejony regulatorowe bądź na sekwencje kodujące genów. Dotychczasowe wyniki badań całego genomu potwierdzają znaczenie CNV w patogenezie autyzmu i niepełnosprawności intelektualnej (Sebat i wsp. 2007; Cooper i wsp. 2011; Autism Genome Project Consortium 2007).

Badania całego genomu, przeprowadzone w ciągu ostatnich kilku lat, wskazują na częstsze niż w grupie kontrolnej występowanie CNV u osób chorych na schizofrenię (Walsh i wsp. 2008; Xu i wsp. 2008; International Schizophrenia Consortium 2008; Kirov i wsp. 2009; Stefansson i wsp. 2008; Girard i wsp. 2011). Wyniki badań wykazały, że delecje występują rzadko, u ok. 2% pacjentów, ale ryzyko zachorowania na schizofrenię związane z delecją może być duże – OR 3–10 (Kirov i wsp. 2009).

W przypadku badań całego genomu w schizofrenii CNV opisano na wielu chromosomach: 1q21, 2p16, 3q29, 7q36, 15q13, 16p11, 22q11 (Levinson i wsp. 2011; Murphy i wsp. 1999; International Schizophrenia Consortium 2008). Od wielu lat wiadomo, że delecja na chromosomie 22q11 (zespół DiGeorge’a) jest związana z ryzykiem zachorowania na schizofrenię (Murphy i wsp. 1999). Wyniki badań GWAS wskazują, że delecja na chromosomie 1q21 wiąże się z ryzykiem rozwoju autyzmu, niepełnosprawności intelektualnej oraz zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), delecja na chromosomie 15q13 – z ryzykiem zachorowania na padaczkę, delecja na chromosomie 2p16 – z ryzykiem wystąpienia padaczki i opóźnienia rozwoju, delecja na chromosomie 3q29 – z ryzykiem autyzmu i niepełnosprawności intelektualnej (Mefford i wsp. 2008; Mefford i wsp. 2010; Williams i wsp. 2012; Sanders i wsp. 2011; Brunetti-Perri i wsp. 2008; Heilbeg i wsp. 2009; Weiss i wsp. 2009; Marshall i wsp. 2008; Kumar i wsp. 2008; Williams i wsp. 2012).

Wyniki badań klinicznych wykazały, że w grupie chorych na schizofrenię z niskim ilorazem inteligencji CNV występują częściej (Walsh i wsp. 2008). Stwierdzono ponadto, że w sporadycznej postaci schizofrenii częściej obserwowano CNV de novo (Xu i wsp. 2008). Ostatnio opublikowane wyniki sekwencjonowania całego genomu sugerują, że wiek ojca jest związany z częstością występowania mutacji de novo – im starszy wiek ojca, tym więcej mutacji (Kong i wsp. 2012). Badania genetyczne mogą zatem potwierdzać dane epidemiologiczne, wskazujące na zwiększone ryzyko zachorowania na schizofrenię w przypadku starszych ojców (Croen i wsp. 2007).

W przypadku ChAD wyniki badań dotyczących CNV są niejednoznaczne. W pojedynczych badaniach wykazano, że częstsze występowanie CNV może dotyczyć chorych o wczesnym początku choroby (Malhotra i wsp. 2011; Priebe i wsp. 2011).

W podsumowaniu wyników tych badań można wskazać, że CNV związane są ze schizofrenią, a także z innymi zaburzeniami neurorozwojowymi, takimi jak autyzm, niepełnosprawność intelektualna, ADHD. Uważa się, że wspólny genetyczny czynnik ryzyka związany jest z patofizjologią zaburzeń neurorozwojowych występujących w okresie dzieciństwa i w wieku dorosłym (schizofrenia) (de la Serna i wsp. 2010). Potwierdzeniem tej koncepcji mogą być badania rodzin: wykazano zwiększone ryzyko zachorowania na schizofrenię u rodziców osób z diagnozą autyzmu i niepełnosprawności intelektualnej, natomiast u krewnych osób z diagnozą schizofrenii obserwowano częstsze występowanie ADHD i niepełnosprawności intelektualnej (Daniels i wsp. 2008; Greenwood i wsp. 2004; Keshavan i wsp. 2008).

Można zatem przypuszczać, że w schizofrenii znaczenie patogenetyczne mogą mieć rzadko występujące CNV o dużym efekcie działania, a także setki wariantów genów często występujących w populacji, których efekt jest niewielki, modyfikowany przez czynniki środowiskowe.

Neuroobrazowanie mózgu a wyniki badań GWAS

W ostatnich latach obrazowanie mózgu wniosło wiele informacji dotyczących zmian funkcjonalnych i strukturalnych mózgu, w szczególności u chorych na schizofrenię i ChAD. Dynamiczny rozwój metod genetyki molekularnej pozwolił na włączenie do modelu badań genetycznych wyników badań obrazowania mózgu – jest to tzw. model badania neuroimaging genetics. Badania GWAS wskazują na istotną statystycznie asocjację wariantu genu z chorobą, nie wyjaśniają jednak biologicznego znaczenia genu w patogenezie choroby. Neuroobrazowanie mózgu jest jedną z metod pozwalającą na określenie udziału genu „ryzyka” w neurobiologicznych mechanizmach związanych z chorobą. W badaniu funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (functional magnetic resonance imaging – fMRI) analizowana jest zależność między aktywacją określonych struktur mózgu w czasie wykonywania testów neuropsychologicznych a genotypem osoby badanej (Meyer-Lindenberg i Weinberger 2006; Meyer--Lindenberg 2011).

Przykładem tej strategii badawczej jest praca Bigosa i wsp. (2010), której celem była analiza wyników fMRI u osób zdrowych z wariantem genu CACNA1C (rs100067737), który w badaniach GWAS był związany z ryzykiem zachorowania na schizofrenię i ChAD (Williams i wsp. 2011). Wyniki badań fMRI wskazują, że u osób z allelem ryzyka obserwowano większą aktywację hipokampa w czasie wykonywania testów neuropsychologicznych oceniających reaktywność emocjonalną, a także większą aktywację kory przedczołowej w czasie wykonywania testów kognitywnych. Można zatem przypuszczać, że wariant genu CACNA1C (rs100067737) jest związany z neurobiologią reaktywności emocjonalnej i z neurobiologią funkcji poznawczych. W badaniach fMRI u chorych z diagnozą ChAD obserwowano zwiększoną aktywację ciała migdałowatego i hipokampa w czasie wykonywania testów neuropsychologicznych dotyczących reaktywności na bodźce emocjonalne, natomiast u chorych na schizofrenię opisywano „niewydolność” kory przedczołowej w czasie wykonywania testów poznawczych, a w szczególności testów dotyczących pamięci (Almeida i wsp. 2010; Callicot i wsp. 2003). Wyniki badań Bigosa i wsp. (2010) pozwalają przypuszczać, że wariant „ryzyka” genu CACNA1C jest związany z neurobiologią zaburzeń funkcji poznawczych opisywanych w schizofrenii i zaburzeń reaktywności emocjonalnej opisywanych w przypadku ChAD.

Kolejnym modelem badań typu neuroimaging genetics jest analiza strukturalna mózgu. U chorych na schizofrenię opisywano zmniejszenie objętości mózgu i istoty białej. Badania bliźniąt wykazały, że objętość istoty białej mózgu jest uwarunkowana genetycznie (Goldman i wsp. 2008; van Haren i wsp. 2012). Uważa się, że objętość istoty białej mózgu jest endofenotypem schizofrenii, co uzasadnia poszukiwanie genów związanych z tą cechą choroby. W badaniu zespołu Psychiatric Genomewide Association Study Cosortium analizowano wyniki badania GWAS z uwzględnieniem fenotypu – objętość mózgu (van Schelting i wsp. 2013). Wyniki badań wskazały na geny (SNP: n = 186) związane z objętością istoty białej mózgu zarówno u osób chorych na schizofrenię, jak i osób z grupy kontrolnej. Analiza funkcjonalności (na podstawie baz danych KEGG: www.genome.jp/kegg, oraz bazy danych Biocarta: www.biocarta.com) tych genów sugeruje, że kodują białka związane z funkcją neuronów. Można zatem przypuszczać, że geny, które mają wpływ na zaburzenia rozwoju połączeń neuronalnych, zwiększają ryzyko zachorowania na schizofrenię.

Analiza szlaków biologicznych

Jedną z metod interpretacji wyników badań GWAS jest analiza informacji dotyczących szlaków biologicznych (path analysis), w których są zaangażowane określone białka lub geny (Sun 2012). Kluczowym problemem metodologicznym w tym modelu badania jest połączenie danych z badania GWAS z bazami dotyczącymi szlaków molekularnych. Analiza ścieżek polega na określeniu związku danej grupy genów (wyselekcjonowanych za pomocą odpowiednich programów statystycznych z badania GWAS) ze szlakiem biologicznym. Informacje dotyczące ścieżek biologicznych są dostępne na stronach, takich jak www.gengo.com, www. genome.jp/kegg (Kanehisa i wsp. 2012; Franke i wsp. 2010).

W 2008 r. zespół brytyjski opublikował wyniki analizy szlaków biologicznych na podstawie danych GWAS (Wellcome Trust Case Control Consortium – WTCC 2007) w kilku chorobach, m.in. w ChAD (Torkmani i wsp. 2008). Celem tych badań było wskazanie genów, które mogą być związane z biologicznymi szlakami choroby. W przypadku ChAD wyodrębniono grupy genów należących do kilku ścieżek molekularnych. Pierwsza grupa obejmowała geny związane ze szlakiem dopaminergicznym, druga grupa geny związane z układem glutaminergicznym, trzeci szlak molekularny związany był z procesami metabolicznymi, szlak – Niacin HDL metabolism. W badaniach klinicznych obserwowano częste występowanie zespołu metabolicznego u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi, badanie brytyjskie może potwierdzać genetyczny związek ChAD i zespołu metabolicznego (Garcia-Potrillia 2008).

W kolejnej pracy WTCC do analizy wyników badania GWAS włączono ponad 3000 chorych na ChAD, korzystając z algorytmu Random Forest wybrano 1000 SNP do dalszych analiz (Pandey i wsp. 2012). Przeprowadzono analizę szlaków molekularnych 200 SNP znajdujących się w bazie Reactome FI. Wyniki badania wskazują na epistatyczny efekt działania wielu genów, wyodrębniono kilka szlaków molekularnych. Pierwszy szlak obejmował geny związane ze szlakiem sygnalizacji Wnt, drugi – geny związane ze szlakiem sygnalizacji kadheryn, kolejny szlak obejmował geny związane z rytmami dobowymi. Białka Wnt i kadheryn mają znaczenie w kontroli proliferacji komórek w okresie embriogenezy oraz w procesie synaptogenezy (Yang 2012). Wskazuje się, że szlak Wnt może mieć znaczenie w mechanizmie działania litu (Klein i Melton 1996).

W podsumowaniu można zatem wskazać, że geny związane z wieloma szlakami biologicznymi mogą się wiązać z ryzykiem zachorowania na zaburzenia afektywne dwubiegunowe. Wyniki badań Pandy i wsp. (2012) sugerują, że w badaniu genetycznego podłoża zaburzeń psychicznych należy uwzględniać epistatyczny efekt działania genów.

Ostatnio opublikowano wyniki analizy szlaków biologicznych w schizofrenii. W badaniu Lips i wsp. (2012) uwzględniono wyniki badania GWAS w grupie 4673 chorych i 4965 osób z grupy kontrolnej. Na podstawie analizy ścieżek molekularnych wskazano na istotne znaczenie genów związanych z funkcją synapsy. Wyodrębniono kilka grup genów: geny szlaku przekazywania sygnału w synapsie, geny regulujące aktywację synapsy i geny adhezji komórkowej. Wyniki tych badań wskazują, że kumulacyjny efekt wielu wariantów genetycznych może powodować zaburzenia przekazywania sygnału w synapsie. Można zatem przypuszczać, że istnieją indywidualne różnice w „zestawie mutacji” odpowiedzialnych za tę samą dysfunkcję biologiczną. Badanie Lips i wsp. (2012) wskazuje na znaczenie genów związanych z zaburzeniami funkcji synapsy w schizofrenii (Sullivan 2012; Harrison i Weinberger 2005).

Wnioski

Badania asocjacyjne całego genomu w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych wskazują na znaczenie patogenetyczne genów związanych z przekaźnictwem sygnałów w kanałach wapniowych, sodowych, szlaku inozytolu i w genach związanych z funkcją synapsy (CACNA1C, ANK3, NCAN, ODZ, DGKH).

Badania asocjacyjne całego genomu w przypadku schizofrenii wskazują na znaczenie patogenetyczne genów związanych z rozwojem mózgu i genów układu immunologicznego (ZNF804A, MHC, TCF4, NRGN, MicroRNA 173-mir137).

W badaniach GWAS opisano asocjację tych samych loci zarówno w schizofrenii, jak i ChAD. Przypuszcza się, że psychotyczna postać ChAD może być kliniczną manifestacją wspólnej genetycznej podatności na obie te choroby.

Badania całego genomu wskazują na częstsze niż w grupie kontrolnej występowanie CNV u chorych na schizofrenię. Zmienność liczby kopii fragmentów DNA związana jest także z innymi zaburzeniami neurorozwojowymi, takimi jak autyzm, niepełnosprawność intelektualna, ADHD.

Badania asocjacyjne całego genomu mogą być inspiracją do dalszych badań dotyczących neurobiologii zaburzeń psychicznych.

Piśmiennictwo

 1. Almeida JR, Versace A, Hassel S, et al. Elevated amygdala activity to sad facial expression: a state marker of bipolar not unipolar depression. Biol Psychiatry 2010; 67: 414-421.

 2. Autism Genome Project Consortium, Szatmari P, Paterson AD, Zwaigenbaum L, et al. Mapping autism risk using linkage and chromosomal rearrangement. Nat Genet 2007; 39: 319-328.

 3. Baum AE, Akula N, Cabanero M, et al. A genome-wide association study implicates diacylglycerol kinase (DGKH) and several other genes in the etiology of bipolar disorder. Mol Psychiatry 2008; 13: 197-207.

 4. Bemis LT, Chen R, Amato CM, et al. MicroRNA-137 targets microphthalmia-associated transcription factor in melanoma cell lines. Cancer Res 2008; 68: 1362-1368.

 5. Bigos KL, Mattay VS, Callicott JH, et al. Genetic variation in CACNA1C affects brain circuitries related to mental illness. Arch Gen Psychiatry 2010; 67: 939-945.

 6. Brunetti-Pierri N, Berg JS, Scaglia F, et al. Recurrent reciprocal 1q21.1 deletions and duplications associated

with microcephaly or macrocephaly and developmental and behavioral abnormalities. Nat Genet 2008; 40: 1466-1471.

 7. Callicott JH, Egan MF, Mattay VS, et al. Abnormal fMRI response of dorsolateral prefrontal cortex in cognitively intact siblings of patients with schizophrenia. Am J Psychiatry 2003; 160: 709-719.

 8. Cecconi F, Di Bartolomeo S, Nardacci R, et al. A novel role for autophagy and development of the nervous system. Autophagy 2007; 3: 506-508.

 9. Chen SJ, Chao YL, Chen CY, et al. Prevalence of autoimmune disease in in-patients with schizophrenia: nationwide population-based study. Br J Psychiatry 2012; 200: 374-380.

10. Cichon S, Mühleisen TW, Degenhardt FA, et al. Genome-wide association study identifies genetic variation in neurocan as a susceptibility factor for bipolar disorder. Am J Hum Genet 2011; 88: 372-381.

11. Collins AL, Kim Y, Sklar P, et al. Hypothesis-driven candidate genes for schizophrenia compared to genome-wide association results. Psychol Med 2012; 42: 607-616.

12. Cooper GM, Coe BP, Girirajan S, et al. A copy number variation morbidity map of developmental delay. Nat Genet 2011; 43: 838-846.

13. Craddock N, Forty L. Genetics of affective disorders. Eur J Hum Genet 2006; 14: 660-668.

14. Craddock N, Owen MJ. The beginning of the end for the Kraepelinian dichotomy. Br J Psychiatry 2005; 186: 346-366.

15. Croen LA, Najjar DV, Fireman B, Grether JK. Maternal and paternal age and risk of autism spectrum disorders. Arch Pediatr Adolesc Med 2007; 161: 334-340.

16. Daniels JL, Forssen U, Hultman CM, et al. Paternal psychiatric disorders associated with autism spectrum disorders in the offspring. Pediatrics 2008; 121: e1357-1362.

17. de la Serna E, Baeza I, Toro J, et al. Relationship between clinical and neuropsychological characteristics in child and adolescent first degree relatives of subject with schizophrenia. Schizophr Res 2010; 116: 159-167.

18. Esslinger C, Kirsch P, Haddad L, et al. Cognitive and connectivity effects of the genome–wide significant psychosis variant in ZNF804A. Neuroimage 2011; 54: 2514-2523.

19. Ferreira MA, O'Donovan MC, Meng YA, et al. Collaborative genome-wide association analysis of 10,596 individuals supports a role for Ankyrin-G (ANK3) and the a-1C subunit of the L-type voltage-gated calcium channel (CACNA1C) in bipolar disorder. Nat Genet 2008; 40: 1056-1058.

20. Franke A, McGovern DP, Barrett JC, et al. Genome-wide meta-analysis increases to 71 the number of confirmed Crohn’s disease susceptibility loci. Nat Genet 2010; 42: 1118-1125.

21. Garcia-Portilla MP, Saiz PA, Benabarre A i wsp. The prevalence of metabolic syndrome in patients with bipolar disorder. J Affect Disord 2008; 106: 1056-1058.

22. Gargus JJ. Ion channel functional candidate genes in multigenic neuropsychiatric disease. Biol Psychiatry 2006; 60: 177-185.

23. Girard SL, Gauthier J, Noreau A, et al. Increased exonic de novo mutation rate in individuals with schizophrenia. Nat Genet 2011; 43: 860-863.

24. Girgenti MJ, LoTurco JJ, Maher BJ, et al. ZNF804A regulates expression of the schizophrenia associated genes PRSS16, COMT, PDE4B and DRD2. PLoS One 2012; 7: e32404.

25. Goldman AL, Pezawas L, Mattay VS, et al. Heritability of brain morphology related to schizophrenia: a large-scale automated magnetic resonance imaging segmentation study. Biol Psychiatry 2008; 63: 475-483.

26. Green EK, Grozeva D, Jones I, et al. The bipolar disorder risk allele at CACNA1C also confers risk of recurrent major depression and of schizophrenia. Mol Psychiatry 2010; 15: 1016-1022.

27. Greenwood CM, Husted J, Bomba MD, et al. Elevated rates of schizophrenia in a familial sample with mental illness and intellectual disability. J Intellect Disabil Res 2004; 48: 531-539.

27. Harrison PJ, Weinberger DR. Schizophrenia genes, gene expression, and neuropathology: on the matter of their convergence. Mol Psychiatry 2005; 10: 40-68.

28. Heilbeg I, Meffana HC, Sharp AJ i wsp. 15q3 microdelation increase risk to idiopathic epilepsy. Nat Genet 2009; 41: 166-167.

29. International Schizophrenia Consortium, Purcell SM, Wray NR, Stone JL, et al. Common polygenic variation contributes to risk of schizophrenia and bipolar disorder. Nature 2009; 460: 748-752.

30. International Schizophrenia Consortium. Rare chromosomal deletions and duplications increase risk of schizophrenia. Nature 2008; 455: 237-241.

31. Kanehisa M, Goto S, Sato Y, et al. KEGG for integration and interpretation of large-scale molecular data sets. Nucleic Acids Res 2012; 40: 109-114.

32. Keshavan M, Montrose DM, Rajarethinam R, et al. Psychopathology among offspring of parents with schizophrenia: relationship to premorbid impairment. Schizophr Res 2008; 103: 114-120.

33. Kirov G, Pocklington AJ, Holmans P, et al. De novo CNV analysis implicates specific abnormalities of postsynaptic signaling complexes in the pathogenesis of schizophrenia. Mol Psychiatry 2009; 17: 142-153.

34. Klein PS, Melton DA. A molecular mechanism for the effect of lithium of development. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 8455-8459.

35. Kong A, Frigge ML, Masson G, et al. Rate of de novo mutations and the importance of father’s age to disease risk. Nature 2012; 488: 471-475.

36. Kumar RA, KaraMohamed S, Sudi J, et al. Recurrent 16p11.2 microdeletions in autism. Hum Mol Genet 2008; 17:628-638.

37. Kwon E, Wang W, Tsai LH, et al. Validation of schizophrenia-associated genes CSMD1, CACNA1C and TCF4 as miR-137 targets. Mol Psychiatry 2011; 18: 11-20.

38. Lee SH, DeCandia TR, Ripke S, Yang J. Estimating the proportion of variation in susceptibility to schizophrenia captured by common SNPs. Nat Genet 2012; 44: 247-250.

39. Lett TA, Zai CC, Tiwari AK, et al. ANK3, CACNA1C and ZNF804A gene variants in bipolar disorder and psychosis subphenotype. World J Biol Psychiatry 2012; 12: 392-397.

40. Levinson DF, Duan J, Oh S, et al. Copy number variants in schizophrenia: confirmation of five previous findings and new evidence for 3q29 microdeletions and VIPR2 duplications. Am J Psychiatry 2011; 168: 302-316.

41. Lichtenstein P, Yip BH, Bjork C, et al. Common genetic influences for schizophrenia and bipolar disorder: a population-based study of 2 million nuclear families. Lancet 2009; 373: 234-239.

42. Lips ES, Cornelisse LN, Toonen RF, et al. Functional gene group analysis identified synaptic gene group as risk for schizophrenia. Mol Psychiatry 2012; 17: 996-1006.

43. Malhotra D, McCarthy S, Michaelson JJ, et al. High frequencies of de novo CNVs in bipolar disorder and schizophrenia. Neuron 2011; 72: 951-963.

44. Marshall CR, Noor A, Vincent JB, et al. Structural variation of chromosomes in autism spectrum disorder. Am J Hum Genet 2008; 82: 477-488.

45. McMahon FJ, Akula N, Schulze TG, et al. Meta-analysis of genome wide association study identifies risk locus for major mood disorder of 3pq21.1. Nat Genet 2010; 42: 128-131.

46. Mefford HC, Muhle H, Ostertag P, et al. Genome-wide copy number variation in epilepsy: novel susceptibility loci in idiopathic generalized and focal epilepsies. PLoS Genet 2010; 6: e1000962.

47. Mefford HC, Sharp AJ, Baker C, et al. Recurrent rearrangements of chromosome 1q21.1 and variable pediatric phenotypes. N Engl J Med 2008; 359: 1685-1699.

48. Meyer-Lindenberg A, Weinberger DR. Intermediate phenotypes and genetic mechanism of psychiatric disorders. Nat Rev Neurosci 2006; 7: 818-827.

49. Meyer-Lindenberg A. The future of fMRI and genetics research. Neuroimage 2011; 15: 1286-1292.

50. Murphy KC, Jones LA, Owen MJ, et al. High rates of schizophrenia in adults with velo-cardio-facial syndrome. Arch Gen Psychiatry 1999; 56: 940-945.

51. O'Donovan MC, Craddock N, Norton N, et al. Identification of novel schizophrenia loci by genome-wide association and follow up. Nat Genet 2008; 40: 1053-1055.

52. Owen MJ, Craddock N, O'Donovan MC. Suggestion of roles for both common and rare risk variants in genome-wide studies of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2010; 67: 667-673.

53. Pandey A, Davis NA, White BC, et al. Epistasis network centrality analysis yields pathway replication across two GWAS cohorts for bipolar disorder. Transl Psychiatry 2012; 2: e154.

54. Potash JB, Zandi PP, Willour VL, et al. Suggestive linkage to chromosomal regions 13q13 and 22q12 in families with psychotic bipolar disorder. Am J Psychiatry 2003; 160: 680-686.

55. Power RA, Wingenbach T, Cohen-Woods S i wsp. Estimating the heritability of reporting stressful life events captured by common genetic variants. Psychol Med 2012; 14: 1-7.

56. Priebe L, Degenhardt FA, Herms S, et al. Genome-wide survey implicates the influence of copy number variants (CNVs) in the development of early-onset bipolar disorder. Mol Psychiatry 2011; 17: 421-432.

57. Psychiatric GWAS Consortium Bipolar Disorder Working Group. Large-scale genome-wide association analysis of bipolar disorder identifies a new susceptibility locus near ODZ4. Nat Genet 2011; 43: 977-983.

58. Psychiatric GWAS Consortium Steering Committee. A framework for interpreting genome wide association studies of psychiatric disorders. Mol Psychiatry 2009; 14: 10-17.

59. Psychiatric GWAS Consortium Coordinating Committee. Genomewide association studies: history, rationale, and prospects for psychiatric disorders. Am J Psychiatry 2009; 166: 540-546.

60. Rietschel M, Mattheisen M, Degenhardt F, et al. Association between genetic variation in a region on chromosome 11 and schizophrenia in large samples from Europe. Mol Psychiatry 2012; 9:906-917.

61. Sanders SJ, Ercan-Sencicek AG, Hus V, et al. Multiple recurrent de novo CNVs, including duplications of the 7q11.23 Williams syndrome region, are strongly associated with autism. Neuron 2011; 70: 863-885.

62. Schizophrenia Psychiatric Genome-Wide Association Study (GWAS) Consortium. Genome-wide association study identifies five new schizophrenia loci. Nat Genet 2011; 43: 969-976.

63. Sebat J, Lakshmi B, Malhotra D, et al. Strong association of de novo copy number mutations with autism. Science 2007; 316: 445-449.

64. Shinawi M, Liu P, Kang SH, et al. Recurrent reciprocal 16p11.2 rearrangements associated with global developmental delay, behavioural problems, dysmorphism, epilepsy, and abnormal head size. J Med Genet 2010; 47: 332-341.

65. Sklar P, Smoller JW, Fan J, et al. Whole-genome association study of bipolar disorder. Mol Psychiatry 2008; 13: 558-569.

66. Smrt RD, Szulwach KE, Pfeiffer RL, et al. MicroRNA miR 137 regulates neuronal maturation by targeting ubiquitin ligase mind bomb 1. Stem Cells 2010; 28: 1060-1070.

67. Stefansson H, Ophoff RA, Steinberg S, et al. Common variants conferring risk of schizophrenia. Nature 2009; 460: 744–747.

68. Stefansson H, Rujescu D, Cichon S, et al. Large recurrent microdeletions associated with schizophrenia. Nature 2008; 455: 232-236.

69. Sullivan PF, Daly MJ, O'Donovan M. Genetic architecture of psychiatric disorders: the emerging picture and its implications. Nat Rev Genet 2012; 13: 537-551.

70. Sullivan PF. Puzzling over schizophrenia: schizophrenia as a pathway disease. Nat Med 2012; 18: 210-211.

71. Sullivan PF, Kendler KS, Neale MC. Schizophrenia as a complex trait: evidence from a meta-analysis of twin studies. Arch Gen Psychiatry 2003; 60: 1187-1192.

72. Sun YV. Integration of biological networks and pathways with genetic association studies. Hum Genet 2012; 131: 1677-1686.

73. Torkamani A, Topol EJ, Schork NJ. Pathway analysis of seven common diseases assessed by genome-wide association. Genomics 2008; 92: 265-272.

74. Vacher H, Mohapatra DP, Trimmer JS. Localization and targeting of voltage-dependent ion in mammalian central neurons. Physiol Rev 2008; 88: 1407-1447.

75. van Haren NE, Rijsdijk F, Schnack HG, et al. The genetic and environmental determinants of the association between brain abnormalities and schizophrenia: the schizophrenia twins and relatives consortium. Biol Psychiatry 2012; 71: 915-921.

76. van Schelting AF, Bakker SC, van Haren NE, et al. Genetic schizophrenia risk variants jointly modulate brain and white matter volume. Biol Psychiatry 2013; 73: 525-531.

77. Vassos E, Steinberg S, Cichon S, et al. Replication and meta-analysis in European samples supports association of the 3p21.1 locus with bipolar disorder. Biol Psychiatry 2012; 72: 645-650.

78. Visscher PM, Brown MA, McCarthy MI, Yang J. Five years of GWAS discovery. Am J Hum Genet 2012; 90: 7-24.

79. Walsh T, McClellan JM, McCarthy SE, et al. Rare structural variants disrupt multiple genes in neurodevelopmental pathways in schizophrenia. Science 2008; 320: 539-543.

80. Weinberger DR. The pathogenesis of schizophrenia a neurodevelopmental disorder? Neurology of schizophrenia. Elsevier, 1986: 387-405.

81. Weiss LA, Arking DE; Gene Discovery Project of Johns Hopkins & the Autism Consortium, Daly MJ, Chakravarti A. A genome-wide linkage and association scan reveals novel loci for autism. Nature 2009; 461: 802-808.

82. Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature 2007; 447: 661-678.

83. Williams HJ, Norton N, Dwyer S, et al. Fine mapping of ZNF804A and genome-wide significant evidence for its involvement in schizophrenia and bipolar disorder. Mol Psychiatry 2011; 16: 429-441.

84. Williams NM, Franke B, Mick E, et al. Genome-wide analysis of copy number variants in attention deficit hyperactivity disorder: the role of rare variants and duplications at 15q13.3. Am J Psychiatry 2012; 169: 195-204.

85. Xu B, Roos JL, Dexheimer P, et al. Exome sequencing support de novo mutation paradigm for schizophrenia. Nat Genet 2012; 43: 864-868.

86. Xu B, Roos JL, Levy S, et al. Strong association of de novo copy number mutations with sporadic schizophrenia. Nat Genet 2008; 40: 880-885.

87. Yang Y. Wnt signaling in development and disease. Cell Biosci 2012; 2: 14.

88. Zhong L, Cherry T, Bies CE, et al. Neurogranin enhances synaptic strength through its interaction with calmodulin. EMBO J 2009; 28: 3027-3039.
Copyright: © 2013 Termedia Sp. z o. o. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
Quick links
© 2020 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.
PayU - płatności internetowe