Review paper
Adiponectin in rheumatoid arthritis

Adiponektyna (Acrp30, AdipoQ, GBP28) jest białkiem aktywnym biologicznie, zbudowanym z 244 aminokwasów, o masie cząsteczkowej około 28 kDa [1]. U człowieka jest kodowana przez gen ACDC (APM1), którego transkrypt dominuje ilościowo w adipocytach [2]. W regulacji ekspresji genu ACDC może odgrywać główną rolę receptor PPAR-gamma (receptor jądrowy, który stanowi dominującą izoformę PPAR w tkance tłuszczowej). W budowie białkowej adiponektyny wyróżnia się dwie domeny: jedną, globularną, położoną na końcu karboksylowym, której sekwencja wykazuje duże podobieństwo do sekwencji jednego z białek dopełniacza – C1q, oraz drugą, włóknistą, znajdującą się na końcu aminowym, której struktura przypomina kolagen typu VIII i X. W surowicy ludzkiej można wyróżnić trzy główne frakcje adiponektyn (LMW, MMW, HMW), które różnią się masą cząsteczkową [3]. Reprezentują one adiponektynę na różnym stopniu oligomeryzacji. Na powierzchni komórek adiponektyna wiąże się z receptorem błonowym. Znane są dwie izoformy receptora adiponektyny: Adipo R1 i Adipo R2, które różnią się powinowactwem do postaci multimerycznych adiponektyn. Receptor Adipo R1 z większym powinowactwem wiąże trimer adiponektyny, natomiast Adipo R2 wykazuje większe powinowactwo do multimerów wyższego rzędu MMW i HMW [4]. Niektórzy autorzy podają, że oddziaływanie adiponektyny nie jest uzależnione od stopnia oligomeryzacji, ale oddziaływanie i oligomeryzacja adiponektyny są zależne od typu komórek i ich przeznaczenia [5]. Adiponektyna odgrywa ochronną rolę w otyłości i chorobach naczyń. Ochronna rola adiponektyny w zapobieganiu otyłości polega na tym, że zwiększa ona transport glukozy do komórek, zmniejszając jej stężenie w osoczu (niezależnie od insuliny), zapobiega kumulacji lipidów w mięśniach i wątrobie, redukuje glukoneogenezę wątrobową, zwiększa transport i oksydację wolnych kwasów tłuszczowych, wpływa na insulino- wrażliwość tkanek, zmniejsza insulinooporność [6] oraz zwiększa stężenie w surowicy lipoproteiny o dużej gęstości HDL. Ochronny wpływ adiponektyny na ścianę naczyń krwionośnych polega natomiast na zapobieganiu powstawaniu i narastaniu zmian miażdżycowych. Adiponektyna wpływa na funkcję śródbłonka, hamując cząsteczki adhezyjne, w wyniku jej gromadzenia się w przestrzeni podśródbłonkowej uszkodzonych tętnic. Powstrzymuje rozwój odczynu zapalnego, stymulując produkcję tlenku azotu przez komórki śródbłonka naczyniowego, zatrzymuje gromadzenie się lipidów w makrofagach oraz przemianę makrofagów w komórki piankowate. Hamuje proliferację i migrację komórek mięśni gładkich naczyń oraz pobudza angiogenezę. W kontekście ochronnej roli w zapobieganiu otyłości i chorobom naczyń wydaje się, że w stawach adiponektyna ma przeciwstawne działanie – wywołuje proces zapalny. U chorych na RZS obserwowano znacząco większe stężenia adiponektyny w surowicy w porównaniu z grupą kontrolną [7] i większe stężenia adiponektyny w błonie maziowej stawów u chorych na RZS niż u pacjentów ze zmianami zwyrodnieniowymi stawów [8]. Dominującą rolę w reumatoidalnym zapaleniu stawów odgrywają produkty makrofagów i fibroblastów. Wkrótce po uwolnieniu prozapalnych cytokin, uwolnione zostają te, które mają właściwości przeciwzapalne. Prowadzi to do ograniczenia rozprzestrzeniania się i czasu trwania stanu zapalnego. Jeżeli brakuje cytokin supresyjnych, sieć ta zaczyna pracować na zasadzie „błędnego koła”. W błonie maziowej chorych na RZS zawarte są substancje wytwarzane przez aktywne limfocyty, fibroblasty i makrofagi. Podstawą odczynu immunologicznego jest interakcja pomiędzy tymi komórkami. Obecnie wiadomo, że pobudzona komórka, np. makrofag, produkuje liczne cytokiny, a znajdujące się na komórkach receptory wykazują powinowactwo do wielu z nich. W tym kompleksie, występującym w ognisku chorobowym, każda cytokina może zarówno indukować, jak i hamować inną cytokinę. Mimo występującego nakładania się niektórych funkcji poszczególnych cytokin tworzą one ściśle powiązaną sieć, której elementy wzajemnie się regulują i kontrolują. Wykazano istnienie swojego rodzaju hierarchii zależności pomiędzy tymi cytokinami, których równowaga jest w RZS przesunięta na korzyść cytokin prozapalnych. Struktura adiponektyny jest podobna do budowy czynnika martwicy nowotworów (tumour necrosis factor a – TNF-α) i dopełniacza, co może sugerować jej wpływ na proces zapalny. Jej małe stężenia korelują z dużym stężeniem białek C-reaktywnych (markerów stanu zapalnego). Adiponektyna ma działanie antagonistyczne do TNF-α, a jej stężenia są odwrotnie proporcjonalne do stężenia TNF-α [9, 10]. Zmniejsza też nasilenie odpowiedzi zapalnej poprzez zahamowanie aktywności fagocytarnej makrofagów i produkcji TNF-α oraz hamuje proliferację komórek mielomonocytarnych przez indukcję ich apoptozy. Prawdopodobnie jej zwiększone stężenie może obniżać ekspresję genu kodującego TNF-α [11, 12]. Czynnik martwicy nowotworów a to cytokina związana z procesem zapalnym, produkowana głównie przez aktywne monocyty i makrofagi oraz w znacznie mniejszych ilościach przez inne tkanki. Oddziałuje na wiele różnych komórek docelowych, jest silnym mediatorem procesów zapalnych i immunologicznych. Jest kluczową prozapalną cytokiną, odpowiedzialną za destrukcję chrząstki i ubytek tkanki kostnej w RZS. Istnieją doniesienia, że zachodzi związek pomiędzy zwiększonym stężeniem adiponektyny a odpowiedzią zapalną. Opisywano wzrost stężenia adiponektyny w płynie maziowym u pacjentów z RZS w porównaniu z pacjentami ze zmianami zwyrodnieniowymi [8]. Obserwacja zwiększonego stężenia adiponektyny w błonie maziowej w RZS była potwierdzona przez innych badaczy, którzy również stwierdzili jej wyższe stężenia ogólnoustrojowe [13]. Wykazano jej zwiększone stężenie w surowicy chorych na RZS, w przeciwieństwie do opisywanego w chorobach metabolicznych [13]. W RZS rekombinant adiponektyny wybiórczo wywoływał syntezę IL-6 i matrycy inhibitora metaloproteaz 1 w ludzkich maziowych fibroblastach, poprzez kinazy protein aktywowanych mitogenem p38 [14] oraz ekspresję wzrostu regulowanego onkogenu alfa, białka 1 chemotaktycznego monocytów (MCP-1). Skutki prozapalne w błonie maziowej, wywołane przez adiponektynę, prawdopodobnie powstają za pośrednictwem TNF-α [14], dlatego w przewlekłym procesie zapalnym występującym w RZS obserwuje się wysokie miejscowe i ogólnoustrojowe stężenia adiponektyny. Badania in vitro wykazały, że adiponektyna ma działanie prozapalne (prawdopodobnie pod wpływem TNF-α) w chondrocytach i fibroblastach błony maziowej. U chorych na RZS zaobserwowano również korelację między wysokim stężeniem adiponektyny i zmniejszonym procesem zapalnym, nie jest więc znana odpowiedź, czy w RZS adiponektyna wykazuje właściwości prozapalne, czy ma działanie przeciwzapalne. Wymaga to zatem dalszych badań. Mimo że adiponektyna została odkryta prawie w tym samym czasie co leptyna, jej rola w zapobieganiu otyłości oraz chorób z nią związanych została wykryta w późniejszym okresie. Obecnie już wiadomo, że ma ona udział w chorobach przebiegających z komponentem zapalnym, takich jak choroby sercowo-naczyniowe, cukrzyca typu 2, zespół metaboliczny czy RZS. Związek, jaki zachodzi pomiędzy adiponektyną a procesem zapalnym, jest połączony z wydzielaniem IL-6, TNF-α. Niedawno odkryto, w jaki sposób hipoadiponektynemia może przyczynić się do rozwoju chorób związanych z procesem zapalnym. Sugerowano, że promuje ona fagocytozę i apoptozę komórek. Akumulacja szczątków komórek w wyniku apoptozy może powodować zapalenie i dysfunkcję układu immunologicznego [15]. Jak wiadomo, leptyna ma działanie przeciwstawne do adiponektyny; wykazuje wspólne cechy strukturalne i czynnościowe z cytokinami należącymi do rodziny IL-6. Stężenie leptyny zwiększa się pod wpływem cytokin prozapalnych, w czasie ostrej fazy zapalenia. Leptyna bierze też udział w aktywacji monocytów oraz pobudza wytwarzanie cytokin prozapalnych (TNF-α, IL-6) przez makrofagi. Ponadto stymuluje proliferację limfocytów T, które chroni przed apoptozą i ukierunkowuje różnicowanie komórek T do odpowiedzi Th1. Sugeruje się, że leptyna w ostrym procesie zapalnym może być uważana za białko ostrej fazy, które pochodzi z tkanki tłuszczowej. W przewlekłym zapaleniu długotrwała stymulacja tkanki tłuszczowej przez cytokiny prozapalne hamuje wytwarzanie leptyny. Wysokie stężenia adiponektyny u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów można również interpretować jako próbę przeciwdziałania prozapalnym skutkom działania leptyny i TNF-α oraz przez zmniejszenie produkcji IL-6 i CRP [16].


Piśmiennictwo
1. Whitehead JP, Richards AA, Hickman IJ, et al. Adiponectin – a key adipokine in the metabolic syndrome. Diabetes Obes Metab 2006; 8: 264-280. 2. Maeda K, Okubo K, Shimomura I, et al. cDNA cloning and expression of a novel adipose specyfic collagen-like factor, apM1 (adipose most abandant gene transcript. Biochem Biophys Res Commun 1996; 221: 286-289. 3. Waki H, Yamauchi T, Kamon J, et al. Impaired multimeization of human adiponectin mutants associated with diabetes. Molecular structure and multimer formation of adiponectin. J Biol Chem 2003; 278: 40352-40363. 4. Yamauchi T, Kamon J, Minokoshi Y. Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase. Nat Med 2002; 8: 1288-1295. 5. Rontit, Lupattelli G, Mannarino E. The endocrine role of adipose tissue: an update. Clin Endocrinol 2006; 64: 355-365. 6. Berg AH, Combs TP, Du X, et al. The adipocyto created protein Acrp 30 enhances hepatic insulin action. Nat Med 2001; 7: 947-953. 7. Lago R, Gomez R, Lago F, et al. Changesin fat – derived hormones plasma concentrationes: adiponectin, leptin, resistin and visfatinin in rhematoid arthiritis subjects. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1198-1201. 8. Schaffler A, Ehling A, Neumann E, et al. Adipocytokines in synovial fluid. JAMA 2003; 290: 1709-1710. 9. Matsuzawa Y. Adiponectin: Indentification, physiology and clinical relevance in metabolic and vascular disease. Atheroscler Suppl 2005; 6: 7-14. 10. Eynatten M, Hamman A, Twardella D. Relationship of adiponectin whith markers of systemic inflammation, atherogenic, dyslipidemia and heart failure in patiens with coronary heart disease. Clin Chem 2006; 52: 853-859. 11. Shimada K, Miyazaki T, Daida H. Adiponectin and atherosclerotic disease. Clin Chem Acta 2004; 344: 1-12. 12. Kemp PA, Ranganathan S, Li C, et al. Adipose tissue tumor necrosis factor and interleukin-6 expression in human obesity and insulin resistance. Am J Physiol Endocrinal Metabolic 2001; 280: 745-751. 13. Otero M, Lago R, Gomez R, et al. Changes in plasma levels of fat-derived hormones adiponektin, leptin, resistin, and visfatinin in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1198-1201. 14. Herfaarth H, Tarner IH, Anders S, et al. The potential of adiponektin in driving artheritis. J Immunol 2006; 176: 4468S-4478S. 15. Takemura Y, Ouchi N, Shibata R, et al. Adiponectin modulates inflammatory reactions via calreticulin receptor-dependent clearance of early apoptotic bodies. J Clin Invest 2007; 17: 375-386. 16. Fantuzzi G. Adipose tissue, adipokines, and inflammation. J Allergy Clin Immunol 2005; 115: 911-919.