eISSN: 2084-9834
ISSN: 0034-6233
Reumatologia/Rheumatology
Current issue Archive About the journal Supplements Editorial board Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors Ethical standards and procedures
SCImago Journal & Country Rank
 
6/2008
vol. 46
 
Share:
Share:
more
 
 

Review paper
Efficacy and safety of TNF blockers in ankylosing spondylitis in randomized, controlled trials and prolonged open label studies

Ewa Stanisławska-Biernat

Reumatologia 2008; 46, 6: 361–366
Online publish date: 2009/01/21
Article file
- Skutecznosc Biernat.pdf  [0.07 MB]
Get citation
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 
Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK) jest przewlekłą chorobą zapalną dotyczącą głównie kręgosłupa i stawów krzyżowo-biodrowych. U wielu pacjentów występuje ponadto zapalenie stawów obwodowych – najczęściej kolanowych i biodrowych – oraz nawracające zapalenie tęczówki. Częstość występowania ZZSK jest szacowana na 0,05 do 0,23% populacji [1]. Brak jest bezpośrednich danych epidemiologicznych z Polski. Choroba występuje częściej u mężczyzn, a rozpoznanie ustala się zwykle w 2.–3. dekadzie życia. Bóle kręgosłupa na kilka lat wyprzedzają ostateczne rozpoznanie. Etiologia ZZSK nie jest wyjaśniona, ale wiadomo, że czynniki genetyczne, w tym antygen HLA-B27, odgrywają istotną rolę w etiopatogenezie, a cytokiny, w tym czynnik martwicy nowotworów (tumour
necrosis factor a – TNF-α), wpływają na proces zapalny. Rozpoznanie jest ustalane na podstawie zmodyfikowanych kryteriów nowojorskich [2], zgodnie z którymi ZZSK można rozpoznać u osoby ze zmianami w obrazie rentgenowskim stawów krzyżowo-biodrowych. Opracowanie nowych kryteriów pozwalających na rozpoznanie wczesnej spondyloartropatii, uwzględniających zmiany zapalne w stawach krzyżowo-biodrowych i/lub kręgosłupie w obrazie rezonansu magnetycznego oraz oznaczanie antygenu HLA-B27, jest w toku. Postępujące zmiany w kręgosłupie prowadzą do ograniczenia jego ruchomości lub całkowitego usztywnienia, co wpływa na znaczne pogorszenie sprawności. Stwierdzono, że ponad 30% chorych na ZZSK w ciągu 10 lat trwania choroby traci zdolność do pracy [3].
Zgodnie z obowiązującymi międzynarodowymi wytycznymi leczenie ZZSK opiera się na stosowaniu metod niefarmakologicznych (edukacja, ćwiczenia, fizykoterapia) i farmakologicznych (podawanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych – NLPZ, a u osób z zajęciem kręgosłupa – sulfasalazyny) [4]. Sulfasalazynę w ZZSK stosuje się głównie w przypadku zajęcia stawów obwodowych [5]. W praktyce u części chorych z aktywnym przebiegiem choroby stosuje się metotreksat, mimo że nie ma naukowych dowodów na jego skuteczność.
W wyniku lepszego poznania mechanizmów zapalenia dzięki inżynierii genetycznej wytworzono nowe leki, tzw. leki biologiczne, skierowane przeciw cytokinom prozapalnym – głównie przeciw TNF-α. Preparaty te na różnej drodze hamują powstawanie lub działanie cytokin, przerywając w ten sposób jedną z dróg rozwoju zapalenia. Dzięki zastosowaniu tych leków w XXI w. dokonuje się przełom w leczeniu chorób zapalnych o podłożu autoimmunologicznym. Znalazły one zastosowanie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, a od niedawna istnieją dowody naukowe na ich skuteczność w leczeniu spondyloartropatii, w tym ZZSK. Ich zastosowanie wpłynęło nie tylko na skuteczniejsze leczenie, ale spowodowało również rozwój metod oceny choroby i nauk podstawowych zmierzających do lepszego poznania etiopatogenezy ZZSK.
Wstępne badania miały charakter otwarty i sugerowały skuteczność inhibitorów TNF-α w leczeniu ZZSK. Następnie przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby badania kliniczne z randomizacją, kontrolowane placebo dotyczące infliksymabu [6, 7] – chimeryzowanego mysio-ludzkiego przeciwciała monoklonalnego przeciw TNF-α, etanerceptu [8–12] – białka fuzyjnego składającego się z pozakomórkowej części ludzkiego receptora TNFp75, a ostatnio adalimumabu [13, 14] – całkowicie humanizowanego przeciwciała monoklonalnego klasy IgG1.
Stwierdzono, że leki te w sposób istotny powodują zmniejszenie dolegliwości i aktywności choroby u chorych na ZZSK. Od 2004 r. inhibitory TNF, mimo bezpośrednich znacznych kosztów terapii, są stosowane z dobrym rezultatem u tysięcy chorych na ZZSK na całym świecie, którym nie pomagają konwencjonalne metody leczenia.
Przeszukano w sposób systematyczny bazy:
MEDLINE, EMBASE i Cochrane. Przeanalizowano wszystkie opublikowane wyniki badań klinicznych z randomizacją dotyczących leczenia ZZSK blokerami TNF-α. Do analizy włączono 9 badań klinicznych z randomizacją: 2 z zastosowaniem adalimumabu [13, 14],
5 z etanerceptem [8–12] i 2 z infliksymabem [6, 7]. We wszystkich badaniach wydzielono grupę kontrolną stosującą placebo, kontynuowano leczenie NLPZ (tab. I).


Czas trwania i kryteria klasyfikacji
do badań

Większość badań z randomizacją dotyczyła obserwacji przez 12–24 tyg., przy czym pierwsza ocena była przeprowadzana po 12 tyg. Część badań przeszła w fazę otwartą.
Kryterium zakwalifikowania chorych do badania była aktywna postać ZZSK, mimo stosowanej terapii metodami konwencjonalnymi. Miarą aktywności był w trzech badaniach złożony wskaźnik BASDAI, dodatkowym wymogiem był ból kręgosłupa VAS ł4. W innych badaniach warunkiem kwalifikacji był ból kręgosłupa (ł4, a w dwóch badaniach ł30 mm) oraz sztywność poranna – czas jej trwania wynosił od 45 min do godziny – lub czas i nasilenie w skali VAS ł30 mm. Tylko do niektórych badań mogli być zakwalifikowani pacjenci z całkowitym usztywnieniem kręgosłupa. Ogólnie można stwierdzić, że grupy badanych chorych nie były jednorodne.


Kryteria odpowiedzi na leczenie

W większości badań za główne kryterium odpowiedzi na leczenie i jednocześnie pierwotny punkt końcowy uznano ASAS 20, jedynie dwa badania [6, 10] opierały się głównie na wskaźniku BASDAI 50. W większości badań jako wtórny punkt końcowy oceniano ASAS 50 i ASAS 70 (tab. II).


Adalimumab

Przeprowadzono dwa badania z randomizacją z adalimumabem w leczeniu ZZSK. W badaniu ATLAS lek stosowano w dawce 40 mg podskórnie co 14 dni przez 24 tyg. [14]. W grupie leczonej aktywnie było 208 chorych, a w grupie przyjmującej placebo 107 osób. Średnia wartość wskaźnika BASDAI przed podaniem leku wynosiła 6,25. Po 12 tyg. obserwacji poprawę ASAS 20 osiągnęło 57,7% chorych z grupy leczonej
aktywnie i 21,5% chorych z grupy przyjmującej placebo. Różnica była istotna statystycznie (p<0,001), a poprawa się utrzymywała.
Po 24 tyg. badania z randomizacją nastąpiła faza otwarta i wszyscy badani, także ci, którym uprzednio podawano placebo, otrzymywali adalimumab w dawce 40 mg podskórnie co 2 tyg. Po 2 latach 82% chorych z badania ATLAS kontynuowało terapię i uzyskało poprawę: 64,5% ASAS 20, 50,6% ASAS 40 i 33,5% częściową remisję [15]. Do badania zakwalifikowano również 11 chorych z całkowitym usztywnieniem kręgosłupa – także w tej grupie wykazano wpływ adalimumabu na zmniejszenie dolegliwości i objawów [16]. Adalimumab był dobrze tolerowany, nie obserwowano przypadków gruźlicy, objawów toczniopodobnych ani choroby demielinizacyjnej [15].
Badanie opublikowane przez Maksymowycha i wsp. [13] było przeprowadzone na mniejszej grupie chorych. Poprawę ASAS 20 osiągnęło 18/38 chorych (47,4%) leczonych aktywnie i 12/44 (27,3%) z grupy placebo, co było istotne statystycznie.
W najnowszym badaniu z randomizacją przeanalizowano skuteczność adalimumabu u 46 chorych z wczesną osiową postacią spondylopatii, bez zmian radiologicznych w stawach krzyżowo-biodrowych [17]. Do badania zakwalifikowano chorych z przewlekłym (>3 mies.) bólem kręgosłupa, u których objawy zaczęły się przed 50. rokiem życia, spełniających co najmniej
3 z 6 kryteriów, w tym co najmniej 2 z 3 pierwszych: zapalny ból kręgosłupa, obecność antygenu HLA-B27, aktywne zapalenie w obrazie MRI kręgosłupa lub stawów krzyżowo-biodrowych, poprawa po leczeniu niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, obecność objawów spoza kręgosłupa (zapalenie tęczówki, zapalenie stawów obwodowych, zapalenie przyczepów ścięgnistych) i dodatni wywiad rodzinny dotyczący spondyloartropatii. Za pierwotny punkt końcowy uznano ASAS 40 w 12. tyg., który osiągnęło 54,5% chorych leczonych adalimumabem w porównaniu z 12,5% z grupy stosującej placebo (p<0,004). Poprawa utrzymywała się przez 52 tyg. fazy otwartej badania.


Etanercept

Przeprowadzono 5 badań klinicznych z randomizacją z użyciem etanerceptu, we wszystkich badaniach preparat podawano podskórnie 2 razy w tygodniu po
25 mg, w badaniu van der Heijde i wsp. [12] pacjentów zrandomizowano do 2 grup, w których etanercept podawano w dawce 50 mg raz w tygodniu lub 25 mg 2 razy w tygodniu.
Wyniki badania obejmującego największą liczbę chorych (150 – etanercept w dawce 25 mg 2 razy w tygodniu, 155 – etanercept 50 mg raz w tygodniu,
51 – placebo) wykazały po 12 tyg. obserwacji przewagę etanerceptu nad placebo (ASAS 20–71,3% w grupie leczonej aktywnie w porównaniu z 37,3% w grupie otrzymującej placebo), p<0,001 [12]. Podobną poprawę uzyskano w grupie chorych przyjmujących etanercept w dawce 50 mg/tydz.
Kolejne duże badanie prowadzone przez 24 tyg. obejmowało 138 chorych na ZZSK leczonych aktywnie i 139 z grupy placebo [9]. Po 12 tyg. terapii poprawę mierzoną wskaźnikiem ASAS 20 stwierdzono u 59% osób leczonych aktywnie i 28% w grupie placebo, różnica była istotna statystycznie (p<0,0001). Obserwowano ponadto poprawę ruchomości kręgosłupa i wskaźników ostrej fazy. Poprawa utrzymywała się przez 24 tyg. Następnie chorzy przeszli do fazy otwartej badania. Po 192 tyg. leczenia poprawa ASAS 20 utrzymywała się u 81% chorych, a częściowa remisja u 44% osób [18]. W grupie leczonej etanerceptem obserwowano reakcje skórne w miejscu wstrzyknięcia u 22,2% chorych, częściej występowały infekcje, które jedynie u 4 chorych (1,6%) były przyczyną przerwania leczenia. Stosowanie etanerceptu przez 192 tyg. było dobrze tolerowane. Calin i wsp. [11] w 12-tygodniowym badaniu z etanerceptem wykazali również znaczną przewagę leczenia aktywnego nad stosowaniem placebo: poprawa ASAS 20 wystąpiła u 26/45 (60%) leczonych etanerceptem i 9/39 (23%) placebo (p<0,001). Obserwowano również różnice ASAS 50 i ASAS 70, a także obniżenie OB i zmniejszenie stężenia CRP [11].
Pozostałe dwa badania obejmowały małą liczbę chorych [8, 10]. W badaniu Brandta i wsp. [10] obserwacja 16 chorych leczonych etanerceptem trwała tylko
6 tyg., co nie pozwoliło na właściwą ocenę wyników. Następnie chorzy przeszli do badania fazy otwartej, uzyskując zmniejszenie wskaźnika BASDAI. W kolejnym badaniu [8] uczestniczyło 40 chorych (20 osób przyjmujących etanercept vs 20 placebo), 80% pacjentów leczonych etanerceptem uzyskało poprawę ASAS 20 w porównaniu z 30% w grupie placebo (p=0,004). Poprawę obserwowano po 1–2 tyg. i utrzymywała się ona przez
4 mies. leczenia.


Infliksymab

Przeprowadzono dwa badania z randomizacją,
w których dożylnie podawano infliksymab w dawce 5 mg/kg m.c. chorym na ZZSK.
W badaniu ASSERT do grupy leczonej aktywnie
zakwalifikowano 201 chorych, w grupie placebo było
78 osób [7]. Średnia wartość BASDAI przed rozpoczęciem leczenia wynosiła 6,6. Preparat podawano w tygodniach: 0, 2., 6., 12. i 18. Za pierwotny punkt końcowy uznano ASAS 20 w 24. tyg. Poprawę ASAS 20 osiągnęło 61,2% chorych leczonych aktywnie i 19,2% z grupy otrzymującej placebo. Różnica była istotna statystycznie. Działania niepożądane wystąpiły u 82,2% chorych leczonych aktywnie i 72% osób przyjmujących placebo. U 12 chorych leczonych infliksymabem obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz, ale żaden pacjent nie przerwał leczenia z tego powodu. Działania niepożądane nie były przyczyną przerwania udziału w próbie, ogólnie infliksymab był dobrze tolerowany [7].
W badaniu obejmującym mniejszą grupę chorych (34 osoby przyjmujące infliksymab, 35 – placebo) leki podawano w tygodniach 0, 2. i 6. [6]. Za punkt oceny końcowej uznano poprawę o co najmniej 50% wskaźnika BASDAI w 12. tyg. Oceniono również poprawę wg ASAS 20. Poprawę BASDAI 50 obserwowano u 53% leczonych infliksymabem i tylko u 9% w grupie kontrolnej. Poprawa ASAS 20 wystąpiła u istotnie większej liczby chorych leczonych aktywnie (23/34, tzn. 67,6%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (10/35, tzn. 28,6%, p<0,0007). Chorzy z tego badania przeszli w fazę otwartą i wszyscy dostawali infliksymab w dawce 5 mg/kg m.c. co 6 tygodni. Większość chorych ukończyła 3 lata terapii z utrzymującą się poprawą [17]. Następnie terapię przerwano i obserwowano chorych. Średni czas od przerwania leczenia do zaostrzenia
BASDAI ł4 i ogólnej oceny lekarza ł4 wynosił 17,5 tyg. Po 52 tyg. 41 z 42 chorych (97,6%) wymagało kolejnego podania leku z powodu zaostrzenia zapalenia [19, 20].


Dyskusja

We wszystkich badaniach z randomizacją z użyciem inhibitora TNF stwierdzono przewagę leczenia aktywnego w porównaniu ze stosowaniem placebo. Poprawę mierzoną wskaźnikiem ASAS 20 osiągnięto u ok. 60% chorych leczonych aktywnie i u ok. 20% stosujących placebo. Zmniejszenie dolegliwości i objawów obserwowano zarówno w grupach chorych z wczesną [17], jak i zaawansowaną postacią ZZSK, a także u chorych z całkowitym usztywnieniem kręgosłupa [16]. W otwartych badaniach przedłużonych stwierdzono, że osoby stosujące uprzednio placebo po rozpoczęciu leczenia aktywnego osiągały poprawę wskaźnika ASAS. Nie wykazano istotnych różnic w skuteczności między poszczególnymi lekami, a badania bezpośrednio porównujące poszczególne inhibitory TNF nie były prowadzone.
Ogólnie można stwierdzić, że wszystkie trzy zarejestrowane inhibitory TNF u ok. 60% chorych na ZZSK w krótkim czasie, tzn. po ok. 2 tyg., powodują znaczną poprawę, która utrzymuje się przez kilka lat w czasie stosowania leczenia. Po odstawieniu leku w ciągu kilku tygodni/miesięcy następuje zaostrzenie choroby, co wymaga ponownego podania inhibitora TNF. W obrazie rezonansu magnetycznego (MRI) leki te wpływają na cofanie się zmian zapalnych w kręgosłupie [21, 22], ale wydaje się, że w postępie zmian strukturalnych w kręgosłupie, np. tworzeniu się nowych syndesmofitów, odgrywa rolę inny mechanizm niż blokowanie TNF-α [23].
Inhibitory TNF, zgodnie z międzynarodowymi i krajowymi wytycznymi, weszły do rutynowego leczenia chorych na ZZSK nieuzyskujących poprawy po zastosowaniu konwencjonalnych metod postępowania [24–26]. Dostępność tego kosztownego leczenia w Polsce jest ograniczona ze względu na problemy z refundacją. Być może sytuację tę poprawi wprowadzenie przez Narodowy Fundusz Zdrowia programu terapeutycznego dla chorych na ZZSK.


Piśmiennictwo

1. Gran JT, Husby G. Epidemiology of ankylosing spondylitis. In: Rheumatology. Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME (eds). 3rd ed. Mosby, London 2003; 102: 1153-1159.
2. van der Linden S, Valkenburg HA, Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria. Arthritis Rheum 1984;
27: 361-368.
3. Boonen A, van der Heijde D, Landewe R, et al. Work status and productivity costs due to ankylosing spondylitis: comparison of three European countries. Ann Rheum Dis 2002; 61: 429-437.
4. Zochling J, van der Heijde D, Burgos-Vargas R, et al. ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006; 65: 442-452.
5. Clegg DO, Reda DJ, Abdellatif M. Comparison of sulfasalazine and placebo for the treatment of axial and peripheral articular manifestations of the seronegative spondyloarthropathies: a Department of veterans Affairs cooperrative study. Arthritis Rheum 1999; 42: 2325-2329.
6. Braun J, Brandt J, Listing J, et al. Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicentre trial. Lancet 2002; 359: 1187-1193.
7. van der Heijde D, Dijkmans B, Geusens S, et al. Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondylitis. Results of a randomized controlled trial (ASSERT). Arthritis Rheum 2005; 52: 582-591.
8. Gorman JD, Sack KE, Davis JC Jr. Treatment of ankylosing spondylitis by inhibition of tumor necrosis factor alpha. N Engl J Med 2002; 346: 1349-1356.
9. Davis JC Jr, van Der Heijde D, Braun J, et al. Recombinant human tumor necrosis factor receptor (etanercept) for treating ankylosing spondylitis: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2003; 48: 3230-3236.
10. Brandt J, Khariouzov A, Listing J, et al. Six-month results of a double-blind, placebo-controlled trial of etanercept treatment in patients with active ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2003; 48: 1667-1675.
11. Calin A, Dijkmans B, Emery P, et al. A multicentre, placebo-controlled trial of enbrel in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2003; 62 (Suppl 1): S95.
12. van der Heijde D, Da Silva JC, Dougados M, et al. Etanercept 50 mg once weekly is as effective as 25 mg twice weekly in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1572-1577.
13. Maksymowych WP, Rahman P, Keyston E, et al. Efficacy of adalimumab in active ankylosing spondylitis (AS) – results of the Canadian AS study. Arthritis Rheum 2005; 52: 505.
14. van der Heijde D, Kivitz A, Schiff MH; ATLAS study group. Efficacy and safety of adalimumab in patients with ankylosing spondylitis: results of multicenter, randomized, double blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2006; 54: 2136-2146.
15. van der Heijde D, Schiff MH, Sieper J, et al. Adalimumab effectiveness for the treatment of ankylosing spondylitis is maintained for up to 2 years: long-term results from the ATLAS trial. Ann Rheum Dis 2008; Aug 13 [Epub ahead of print].
16. van der Heijde D, Pangan A, Schiff MH, et al. Adalimumab effectively reduces the signs and symptoms of active ankylosing spondylitis in patients with total spinal ankylosis. Ann Rheum Dis 2008; 67: 1218-1221.
17. Haibel H, Rudwaleit M, Listing J, et al. Efficacy of adalimumab in the treatment of axial spondylarthritis without radiographically defined sacroiliitis: results of a twelve-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial followed by an open-label extension up to week fifty-two. Arthritis Rheum 2008; 58: 1981-1991.
18. Davis JC Jr, van der Heijde DM, Braun J, et al. Efficacy and safety of up to 192 weeks of etanercept therapy in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2008; 67:
346-352.
19. Braun J, Baraliakos X, Brandt J, et al. Persistent clinical response to the anti-TNF-αlpha antibody infliximab in patients with ankylosing spondylitis over 3 years. Rheumatology (Oxford) 2005; 44: 670-676
20. Baraliakos X, Listing J, Brandt J, et al. Clinical response to discontinuation of anti-TNF therapy in patients with ankylosing spondylitis after 3 years of continuous treatment with infliximab. Arthritis Res Ther 2005; 7: R439-444.
21. Baraliakos X, Brandt J, Listing J, et al. Outcome of patients with active ankylosing spondylitis after two years of therapy with etanercept: clinical and magnetic resonance imaging data. Arthritis Rheum 2005; 53:856-863
22. Sieper J, Baraliakos X, Listing J, et al. Persistent reduction of spinal inflammation as assessed by magnetic resonance imaging in patients with ankylosing spondylitis after 2 yrs of treatment with the anti-tumour necrosis factor agent infliximab. Rheumatology (Oxford) 2005; 44: 1525-1530.
23. van der Heijde D, Landewé R, Einstein S, et al. Radiographic progression of ankylosing spondylitis after up to two years of treatment with etanercept. Arthritis Rheum 2008; 58: 1324-1331.
24. Braun J, Davis J, Dougados M, et al. First update of the international ASAS consensus statement for the use of anti-TNF agents in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006; 65: 316-320.
25. Szechiński J, Wiland P, Kucharz EJ i wsp. Rekomendacje stosowania blokerów TNF-αlfa u chorych na zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa. Reumatologia 2004; 42: 393-402.

26. Pham T, Landewe RB, van der Linden S, et al. An International Study on Starting TNF-βlocking agents in Ankylosing Spondylitis (ISSAS). Ann Rheum Dis 2006; 65: 1620-1625.
Copyright: © 2009 Narodowy Instytut Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji w Warszawie. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.


Quick links
© 2020 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.
PayU - płatności internetowe