eISSN: 2299-0046
ISSN: 1642-395X
Advances in Dermatology and Allergology/Postępy Dermatologii i Alergologii
Current issue Archive Manuscripts accepted About the journal Editorial board Reviewers Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors Publication charge Ethical standards and procedures
Editorial System
Submit your Manuscript
SCImago Journal & Country Rank
5/2006
vol. 23
 
Share:
Share:

Review paper
The role of disturbances of angiogenesis and vasculogenesis in pathogenesis of systemic sclerosis – review of literature

Bożena Dziankowska-Bartkowiak
,
Jolanta Dorota Torzecka
,
Elżbieta Waszczykowska

Post Dermatol Alergol 2006, XXIII, 5: 224–227
Online publish date: 2006/11/03
Article file
- Wplyw.pdf  [0.06 MB]
Get citation
 
 

Wstęp
Twardzina układowa (systemic sclerosis – SSc) jest chorobą tkanki łącznej o niedokładnie poznanej etiologii. Wyniki badań wskazują, że we wczesnej fazie rozwoju tej choroby zasadniczą rolę odgrywają nacieki zapalne wokół naczyń krwionośnych, apoptoza komórek śródbłonka i zaburzenia angiogenezy, natomiast w póŸniejszym okresie dominuje nadmierne odkładanie składników macierzy zewnątrzkomórkowej (extra cellular matrix – ECM) [1]. Tworzenie nowych naczyń krwionośnych jest złożonym procesem, na który składają się: angiogeneza (formowanie nowych kapilarów z komórek śródbłonka), waskulogeneza (powstawanie nowych naczyń z prekursorów angioblastycznych) i arteriogeneza (tworzenie nowych naczyń w obrębie już istniejącego łożyska naczyniowego) [2].
Cel pracy
Celem pracy jest przedstawienie na podstawie danych z piśmiennictwa najnowszych poglądów na temat wpływu zaburzeń tworzenia nowych naczyń krwionośnych w rozwoju oraz przebiegu twardziny układowej.
Omówienie
Angiogeneza jest zasadniczym mechanizmem tworzenia naczyń krwionośnych w różnych zjawiskach fizjologicznych, takich jak owulacja, przekrwienie ściany macicy w cyklu menstruacyjnym, dojrzewanie kości i wzrost włosów, oraz w procesach naprawczych (gojenie się ran) lub procesach chorobowych: miażdżycy, łuszczycy, retinopatii cukrzycowej i chorobach nowotworowych [3, 4]. Rola angiogenezy została najlepiej poznana w chorobach nowotworowych [5]. Znane są również doniesienia dotyczące wpływu zaburzeń tego procesu na rozwój chorób autoimmunologicznych [6–8]. W prawidłowych tkankach nie dochodzi do uruchomienia angiogenezy w wyniku zachowanej równowagi pomiędzy czynnikami pro- i antyangiogennymi. U chorych na twardzinę układową w patogenezie zmian w obwodowych naczyniach krwionośnych odgrywa rolę uszkodzenie komórek śródbłonka przez czynniki pochodzące z komórek nacieku zapalnego (transforming growth factor β – TGF-β, tumor necrosis factor α – TNF-α, interferon γ – INF-γ), komórek tucznych (tryptaza), a także w wyniku zaburzeń produkcji kolagenu i fibrynolizy [9]. W ostatnich latach wykazano, że interakcje komórkowe pomiędzy limfocytami, leukocytami i komórkami endotelium regulują napięcie naczyń oraz hemostazę [10]. Jednym z następstw powstałego w twardzinie układowej niedokrwienia tkanek jest wytwarzanie aktywnych form tlenu. Na skutek m.in. wytwarzania tlenku azotu lub wzrostu wydzielania endoteliny – czynnika odpowiedzialnego za skurcz naczyń krwionośnych – dochodzi do uszkodzenia komórek śródbłonka i degradacji składników błony podstawnej naczyń, takich jak kolagen i proteoglikany [11, 12]. Potwierdzeniem tych obserwacji są wyniki badań niektórych autorów wskazujące na istotnie zmniejszoną ekspresję śródbłonkowego mRNA tlenku azotu (ecNOS) w komórkach endotelium zarówno u chorych z postacią kliniczną limited (lSSc), jak i diffuse (dSSc) [13]. Uszkodzenie komórek endotelium powoduje kontakt limfocytów ze składnikami błony podstawnej naczyń – kolagenem typu IV, proteoglikanami, lamininą. Wzmożona zaś adherencja limfocytów do śródbłonków jest także związana ze wzrostem ekspresji cząstek adhezyjnych: intercellular adhesion molekule-1 (ICAM-1) na komórkach śródbłonka i lymphocyte function-associated antygen-1 (LFA-1) na limfocytach [14]. Pobudzone limfocyty wytwarzają wiele cytokin, takich jak interleukiny IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, czynnik martwicy nowotworów a (tumor necrosis factor α – TNF-α), TGF-β i interferon γ (INF-γ), które biorą udział w dalszym uszkodzeniu i aktywacji śródbłonka [15–19]. Cytokiny są także jednym z czynników pobudzających fibroblasty do produkcji kolagenu i innych składników macierzy zewnątrzkomórkwej (extracellular matrix – ECM) [20].
Wyniki badań autorów wskazują, że destrukcja komórek endotelium wywiera także wpływ na angiogenezę [19]. Prawidłowy przebieg nowotworzenia naczyń krwionośnych jest zależny od równowagi pomiędzy czynnikami stymulującymi i hamującymi ten proces. Wykazano, że naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu (vascular endothelial growth factor – VEGF), transformujący czynnik wzrostu β (TGF-β), czynnik wzrostowy hepatocytów (hepatocyte growth factor – HGF), zasadowy fibroblastyczny czynnik wzrostu (basic fibroblast growth factor – bFGF) oraz interleukina 18 (IL-18) zwiększają tworzenie naczyń krwionośnych [21–23]. Natomiast czynnikami hamującymi angiogenezę są m.in. endostatyna, TNF-α, interleukina 10 (IL-10), jak również tkankowe inhibitory metaloproteinaz 1, 2 i 3 (tissue inhibitor of metalloproteinases – TIMP-1, -2, -3) [22]. Dodatkowym potwierdzeniem ważnej roli zaburzeń angiogenezy w rozwoju twardziny są doniesienia o hamującym wpływie monocytów i limfocytów pochodzących od chorych na SSc na indukcję tego procesu w badaniach in vitro [24, 25]. Znaczenie cytokin angiogennych w przebiegu chorób tkanki łącznej nadal jest mało poznane. Jedną z tych cytokin jest naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu. VEGF jest glikoproteiną o działaniu proangiogennym, mitogennym, zwiększającą przepuszczalność naczyń krwionośnych, a także działającą wybiórczo na komórki śródbłonka za pośrednictwem dwóch receptorów obecnych na ich powierzchni [22]. Cytokina ta wytwarzana jest przez komórki endotelium, mięśni gładkich, komórki nowotworowe oraz makrofagi i fibroblasty [22]. VEGF po połączeniu z receptorami zwiększa proliferację komórek śródbłonka naczyń, stymuluje aktywatory plazminogenu, indukuje ekspresję α- i β-integryn, a także zmienia aktywność kolagenazy [22]. Wyniki badań wykazały, że naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu wpływa również na przeżycie i migrację komórek śródbłonka [26]. W grupie chorób tkanki łącznej, m.in. w toczniu rumieniowatym układowym i reumatoidalnym zapaleniu stawów, wykazano korelację pomiędzy podwyższonym stężeniem VEGF a aktywnością procesu chorobowego [27]. Zdania autorów dotyczące roli tego czynnika w patogenezie twardziny układowej są jednak rozbieżne. Opisywano zarówno korzystny wpływ VEGF na przyspieszenie gojenia owrzodzeń w okolicy paliczków [19], jak również część autorów wykazała, że zaburzenie produkcji VEGF może być jednym z czynników odpowiedzialnych za progresję choroby [19, 28]. Inni obserwowali jedynie podwyższone stężenie tej cytokiny u chorych w stosunku do grupy kontrolnej [29]. Najczęstszym czynnikiem wpływającym na tworzenie nowych naczyń krwionośnych jest niedotlenienie tkankowe [30]. Badanie histopatologiczne zmian skórnych w twardzinie wykazuje obecność nacieków komórkowych wokół naczyń krwionośnych, zmniejszenie liczby i światła naczyń krwionośnych oraz nadmierne gromadzenie składników macierzy zewnątrzkomórkowej [31]. Jednakże pomimo spowolnienia przepływu krwi i obniżenia ciśnienia parcjalnego tlenu nie wykazano w skórze pobudzenia procesu angiogenezy [25]. Stwierdzono, że surowice pochodzące od pacjentów z twardziną układową działają cytotoksycznie, bezpośrednio lub za pośrednictwem przeciwciał (antibody dependent cellular cytotoxity – ADCC), na komórki śródbłonka naczyń [32–34]. W badaniach doświadczalnych wykazano, że zależnie od okresu rozwoju twardziny i jej postaci klinicznej surowice chorych wywierają różny wpływ na angiogenezę – stymulujący we wczesnych stadiach rozwoju limited SSc, a hamujący w postaci diffuse SSc [15]. Distler i wsp. wykazali zwiększoną ekspresję naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu w skórze chorych na twardzinę układową pomimo niewydolnej angiogenezy [1]. Stwierdzili również wyższe stężenia VEGF u chorych z diffuse SSc, u których nie obserwowano owrzodzeń paliczków dystalnych w porównaniu z osobami zdrowymi. Wyniki badań na modelu zwierzęcym wskazują również na paradoksalny wpływ długotrwałej nadekspresji VEGF na zaburzenie formowania nowych kapilar, przypominające zmiany obserwowane w twardzinie układowej. Autorzy podkreślają, że nie tylko niewydolna angiogeneza, ale również zaburzenia w procesie waskulogenezy wpływają na wystąpienie objawów naczyniowych w przebiegu SSc.
Potwierdzono, że formowanie nowych naczyń krwionośnych poza okresem płodowym nie jest wynikiem jedynie procesu angiogenezy, ale również istotną rolę spełniają progenitory komórek endotelialnych pochodzące z komórek szpiku kostnego (circulating endothelial precursors – CEP) [35]. Naczyniowe komórki progenitorowe znajdowane są w szpiku kostnym, sercu, mięśniach szkieletowych i innych tkankach, a także w systemie naczyniowym [36]. Komórki te posiadają właściwości podobne do angioblastów embrionalnych – wykazują zdolność do proliferacji i przekształcania się w dojrzałe komórki śródbłonka, jednak bez typowej dla dojrzałych komórek endotelialnych morfologii czy zdolności do tworzenia światła naczyniowego. Identyfikowane są one dzięki charakterystycznemu powierzchniowemu fenotypowi pozytywnemu dla CD34, CD133 i VEGFR-2 (receptor kinazy tyrozynowej, Flk-1). W życiu pozapłodowym komórki te napływają do miejsca niedotlenienia lub zmian naczyniowych i podejmują funkcję tworzenia śródbłonka i nowych naczyń krwionośnych we współpracy z dojrzałymi komórkami endotelium [37]. Na podstawie wyników badań przeprowadzonych w grupie chorych na twardzinę układową i reumatoidalne zapalenie stawów (RZS, rheumatoid arthritis – RA) Kuwana i wsp. sugerują, że w przebiegu twardziny układowej zaburzenia procesu waskulogenezy mogą być związane z waskulopatią [35]. Badania wymienionych powyżej autorów wykonane zostały jedynie u pacjentek z SSc. Powodem takiego wyboru było częstsze występowanie tej choroby u kobiet niż u mężczyzn, a także prawdopodobny wpływ płci na liczbę i funkcję komórek CEP, ponieważ tworzenie nowych naczyń krwionośnych odbywa się w endometrium. Uzyskane wyniki wykazały znamiennie mniejszą liczbę CEP w krążeniu chorych na SSc w porównaniu z wynikami uzyskanymi w grupie kontrolnej, a także obecność owrzodzeń i blizn na paliczkach dystalnych u pacjentek z ekstremalnie małą ich liczbą. Natomiast stężenie czynników proangiogennych było znamiennie wysokie i nie korespondowało z liczbą CEP. Dotychczasowe wyniki badań oceniających stężenie czynników pro- i antyangiogennych w surowicy chorych na SSc wykazywały zaburzenie równowagi pomiędzy nimi, jednak nie stwierdzano podwyższonego stężenia endostatyny w stosunku do wyników uzyskanych w grupie kontrolnej [19]. Wcześniejsze badania własne, wykonane w grupie 34 chorych na twardzinę układową wykazały jednak wyższe stężenie tej niekolagenowej domeny kolagenu XVIII w surowicy chorych niż w grupie osób zdrowych [8], a także zmniejszenie stosunku VEGF do endostatyny u chorych z zajęciem układu oddechowego (wyniki nieopublikowane). Dlatego też nie można dokładnie określić udziału ww. czynników w procesie waskulogenezy. U chorych na cukrzycę, u których stwierdza się podobną do twardziny układowej waskulopatię, wykazano obniżoną wrażliwość CEP i ich komórek pnia na czynniki stymulujące angiogenezę [38]. Inni autorzy wykazali w badaniach przeprowadzonych na modelu doświadczalnym myszy transgenicznych LacZ, że naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu – C (VEGF-C) uwalniany z fibroblastów spełnia ważną funkcję w gojeniu ran poprzez zwiększenie migracji komórek progenitorowych dla endotelium pochodzących z pnia do kolagenu oraz uruchomienie angiogenezy i formowanie kolagenu [39]. Kuwana i wsp. sugerują możliwość wykorzystania w leczeniu zaburzeń naczyniowych w przebiegu twardziny układowej granulocyte colony-stimulating factor lub jego białka rekombinantowego, które ma zdolność uwalniania CEP ze szpiku kostnego. W ostatnich latach pojawiły się również doniesienia o hamującym wpływie zanieczyszczeń środowiskowych na proces nowotworzenia naczyń krwionośnych. Wykazano, że 2-, 3-, 7-, 8-tetrachlorodibenzo-p-dioxyny (TCDD), aromatyczny hydroksywęgiel halogenowy oraz składniki dymu tytoniowego redukują proliferację komórek śródbłonka i zwiększają ekspresję składników macierzy zewnątrzkomórkowej [40]. Dotychczasowe dane z piśmiennictwa wskazują na istotny udział zaburzeń nowotworzenia naczyń krwionośnych zarówno w procesie angio-, jak i waskulogenezy w patogenezie twardziny układowej. Nowe dane podkreślające rolę, jaką spełniają progenitory komórek śródbłonka pochodzące z pnia, sugerują także możliwość wykorzystania ich w przyszłości w terapii zaburzeń naczyniowych u chorych na SSc.
Praca finansowana z funduszy pracy własnej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi: 502-18-344.
Piśmiennictwo
1. Distler JH, Kalden JR, Gray S, et al. Vascular changes in the pathogenesis of systemic sclerosis. Z Rheumatol 2004; 6: 446-50. 2. Carmeliet P, Jain RK. Angiogenesis in cancer and other diseases. Nature 2000: 407: 249-57. 3. Hebbar M, Peyrat JP, Hornez L, et al. Increased concentrations of circulating angiogenesis inhibitor endostatin in patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2000: 43: 889-93. 4. Velasco P, Lange-Asschenfeldt B. Dermatological aspects of angiogenesis. Br J Dermatol 2002; 147: 841-52. 5. Dvorak HF, Detmar M, Claffey KP, et al. Vascular permeability factor/vascular enodothelial growth factor: an important mediator of angiogenesis in malignancy and inflammation. Int Arch Allergy Immunol 1995; 107: 233-5. 6. Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease. Nat Med 1995; 1: 27-32. 7. Robak E, WoŸniacka A, Sysa-Jędrzejowska A, et al. Serum levels of angiogenic cytokines in systemic lupus erythematosus and their correlation with disease activity. Eur Cytokine Netw 2001; 12: 445-52. 8. Dziankowska-Bartkowiak B, Waszczykowska E, Zalewska A, et al. Evaluation of serum vascular endothelial growth factor and endostatin in systemic sclerosis patients – correlation with lung and cardio-vascular system involvement. Centr Eur J Immunol 2004; 29: 15-22. 9. Maricq HR, Weinrich MC, Valter I, et al. Digital vascular responses to cooling in subjects with cold sensitivity, primary Raynaud’s phenomenon, or scleroderma spectrum disorders. J Rheumatol 1996; 23: 2068-78. 10. Fiocco U, Rosada M, Cozzi L, et al. Early phenotypic activation of circulating helper memory T cells in scleroderma: Correlation with disease activity. Ann Rheum Dis 1993; 52: 272-7. 11. Komosińska K, Olczyk K, Winsz K. Rola wolnych rodników w etiopatogenezie twardziny układowej. Post Hig Med Dośw 1997; 51: 285-303. 12. Poli G, Parola M. Oxidative damage and fibrogenesis. Free Rad Biol Med 1997; 22: 287-94. 13. Fimiani C. Systemic sclerosis: a woman disease. Mod Asp Immunobiol 2001; 1: 233-7. 14. Veale DJ, Kirk G, McLaren M, et al. Clinical implications of soluble intercellular adhesion molecule-1 levels in systemic sclerosis. Br J Rheumatol 1998; 37: 1227-8. 15. Majewski S, Skopińska-Rożewska E, Jabłońska S, et al. Modulatory effect of sera from scleroderma patients on lymphocyte-induced angiogenesis. Arthritis Rheum, 1985; 28: 1133-7. 16. Kantor TV, Friberg D, Medsger TA, et al. Cytokine production and serum levels in systemic sclerosis. Clin Immunol Immunopathol 1992, 3: 278-85. 17. Haustein VF, Anderegg U. Pathophysiology of scleroderma: an update. J Eur Acad Dermatol Venereol 1998; 11: 1-8. 18. Mittag M, Beckheinrich P, Haustein UF. Systemic sclerosis-related Raynaud’s phenomenon: effects of Illoprost infusion therapy on serum cytokine, growth factor and soluble adhesion molecule levels. Acta Derm Venereol 2001; 81: 294-7. 19. Distler O, del Rosso A, Giacomelli R, et al. Angiogenic and angiostatic factors in systemic sclerosis: increased levels of vascular endothelial growth factor are a feature of earliest disease stages and are associated with the absence of fingertip ulcers. Arthritis Res 2002; 4: R11. 20. Rudnicka L. Twardzina układowa. Terapia 1995; 6: 17-9. 21. Peper MS. Manipulating angiogenesis. From basic science to the beside. Artherioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17: 605-7. 22. Jośko J, Gwóźdź B, Jędrzejowska-Szypułka H, et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its effect on angiogenesis. Med Sci Monit 2000; 6: 1047-52. 23. Park CC, Morel JC, Amin MA, et al. Evidence of IL-18 as a novel angiogenic mediator. J Immunol 2001; 167: 1644-53. 24. Kaminski MJ, Majewski S, Jabłońska S, et al. Lowered angiogenic capability of peripheral blood lymphocytes in progressive systemic sclerosis (scleroderma). J Invest Dermatol 1984; 82: 239-43. 25. Koch AE, Litvak MA, Burrows JC, et al. Decreased monocyte mediated angiogenesis in scleroderma. Clin Immunol Immunopathol 1992; 64: 153-60. 26. Carmeliet P, Ferreira V, Breier G, et al. Abnormal blood vessel development and lethality in embryos lacking a single VEGF allele. Nature 1996; 380: 435. 27. Robak E, WoŸniacka A, Sysa-Jedrzejowska A, et al. Circulating angiogenesis inhibitor endostatin and postive endothelial growth regulators in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus 2002; 11: 348-55. 28. Kikuchi K, Kubo M, Kadano T, et al. Serum concentrations of vascular endothelial growth factor in collagen diseases. Br J Dermatol 1998; 139: 1049-51. 29. Choi JJ, Min DJ, Cho ML, et al. Elevated vascular endothelial growth factor in systemic sclerosis. J Rheumatol 2003; 30: 1529-33. 30. Matucci-Cerinic M, Generini S, Pignone A. New approaches to Raynaud’s phenomenon. Curr Opin Rheumatol 1997; 9: 544-56. 31. Furst DE, Clements PJ. Pathogenesis, fusion (summary). In: Systemic sclerosis. Clements PJ, Furst DE (eds). Williams and Wilkins, Baltimore 1996: 275-83. 32. Kahaleh MB, Sherer GK, LeRoy EC. Endothelial injury in scleroderma. J Exp Med 1979; 149: 1326-30. 33. Penning CA, Cunningham J, French MA, et al. Antibody dependent cellular cytotoxity of human vascular endothelium in systemic sclerosis. Clin Exp Immunol 1984; 57: 548-56. 34. Holt CM, Lindsey N, Moult J. Antibody-dependent cellular cytotoxicity of vascular endothelium: characterisation and pathogenic associations in systemic sclerosis. Clin Exp Immunol 1989; 78: 359-63. 35. Kuwana M, Okazaki Y, Yasuoka H, et al. Defective vasculogenesis in systemic sclerosis. Lancet 2004; 364: 603-10. 36. Caplice NM, Doyle B. Vascular progenitor cells: origin and mechanisms of mobilization, differentioation, integration, and vasculogenesis. Stem Cells Dev 2005; 2: 122-39. 37. Murayama T, Tepper OM, Silver M, et al. Determination of bone marrow-derived endothelial progenitor cell significance in angiogenic growth factor-induced neovascularization in vivo. Exp Hematol 2002; 30: 967-72. 38. Tepper OM, Galiano RD, Capla JM, et al. Human endothelial progenitor cells from type II diabetes enhibit impaired proliferation, adhesion and incorporation into vascular structures. Circulation 2002; 106: 2781-6. 39. Bauer SM, Bauer RJ, Liu ZJ, et al. Vascular endothelial growth factor-C promotes vasculogenesis, angiogenesis, and collagen constriction in three-dimensional collagen gels. J Vasc Surg 2005; 4: 699-707. 40. Ivnitski-Steele I, Walker MK. inhibition of neovascularization by environmental agents. Cardiovasc Toxicol 2005; 2: 215-26.
Copyright: © 2006 Termedia Sp. z o. o. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
Quick links
© 2024 Termedia Sp. z o.o.
Developed by Bentus.