eISSN: 2084-9834
ISSN: 0034-6233
Reumatologia/Rheumatology
Current issue Archive About the journal Supplements Editorial board Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors Ethical standards and procedures
SCImago Journal & Country Rank
 
4/2007
vol. 45
 
Share:
Share:
more
 
 

Review paper
The role of leptin in inflammatory connective tissue diseases

Joanna Maciejewska-Stelmach
,
Paula Śliwińska-Stańczyk
,
Jan K. Łącki

Reumatologia 2007; 45, 4: 219–224
Online publish date: 2007/08/30
Article file
- znaczenie.pdf  [0.08 MB]
Get citation
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 
Leptyna jest hormonem produkowanym głównie przez adipocyty tkanki tłuszczowej podskórnej. Nazwa tego hormonu wywodzi się z greckiego słowa leptos – szczupły. Jest to bowiem hormon, który poprzez podwzgórze powoduje wzrost wydatku energetycznego organizmu i zmniejszenie łaknienia. Jego odkrycie w 1994 r. zmieniło pogląd dotyczący białej tkanki tłuszczowej, która dotychczas była uważana za narząd bez funkcji endokrynnych [1]. Leptyna jest kodowana przez gen otyłości (obese gen – ob) zlokalizowany na chromosomie 7q31.3. Ma strukturę białkową i masę cząsteczkową 16 kDa. Jej synteza jest zlokalizowana głównie w adipocytach, które poprzez regulację stężenia leptyny modulują równowagę energetyczną organizmu. Pozostałymi miejscami syntezy leptyny są podwzgórze, przysadka mózgowa, mięśnie poprzecznie prążkowane, sutek oraz nabłonek przewodu pokarmowego.
Dotychczas poznano 6 izoform receptorów leptyny, różniących się między sobą domeną cytoplazmatyczną (OB-Ra, b, c, d, e, f). Należą one do rodziny receptorów dla cytokin [2]. Najlepiej poznany jest receptor OB-Rb, tzw. forma długa, który występuje głównie w podwzgórzu. Jego obecność wykazano również w miocytach, nerkach, wątrobie, komórkach śródbłonka. Składa się z 3 części – pozakomórkowej, posiadającej 2 miejsca wiązania (jedno swoiste dla leptyny, drugie mogące wiązać cytokiny), przezbłonowej oraz wewnątrzkomórkowej. Po związaniu leptyny z receptorem OB-Rb dochodzi do aktywacji kinaz typu Janus (JAK), która prowadzi do fosforylacji kinazy tyrozynowej STAT-3. Po przejściu STAT-3 do jądra komórkowego następuje jej związanie z DNA komórki i regulacja transkrypcji określonych genów w neuronach (ryc. 1.). Wykazano, że zablokowanie szlaku na poziomie kinaz typu Janus skutkuje zwiększeniem łaknienia, otyłością i zmniejszoną aktywnością współczulną.


Funkcja leptyny w organizmie ludzkim

Leptyna w surowicy wykazuje zmienność dobową, ze szczytem w godzinach nocnych. Dodatnio koreluje ze zmiennością dobową hormonu luteinizującego (LH) i estradiolu, a ujemnie z ACTH i kortyzolem [3]. Stężenie leptyny w surowicy zależy głównie od masy tkanki tłuszczowej w organizmie i odzwierciedla ilość energii w niej zmagazynowanej [4]. Na jej stężenie mają wpływ jeszcze inne czynniki. Jednym z nich jest płeć. Stwierdzono 3–5-krotnie wyższe stężenia leptyny u kobiet w porównaniu z mężczyznami przy tym samym wskaźniku masy ciała (body mass index – BMI) [5, 6]. Prawdopodobnie wynika to z większego uwalniania
leptyny przez adipocyty u kobiet w przeliczeniu na BMI. Na stężenie leptyny w surowicy wpływają również inne hormony. Insulina oraz glikokortykosteroidy podwyższają jej stężenie w surowicy [7]. Pomiędzy glikokortykosteroidami a leptyną istnieje pętla ujemnego sprzężenia zwrotnego. Steroidy in vivo i in vitro zwiększają stężenie leptyny, ta zaś hamuje ich produkcję i uwalnianie.
W miarę poznawania funkcji leptyny w ustroju, przypisuje się jej coraz większe znaczenie w procesach biochemicznych organizmu (ryc. 2.).
Dotychczas najlepiej poznaną funkcją leptyny w organizmie jest jej wpływ na przemianę materii i łaknienie. Leptyna dostarcza informację o stanie energetycznym ustroju do ośrodkowego układu nerwowego, który uwalnia neuropeptydy w celu utrzymania prawidłowej masy ciała [8]. Wyzwolona w jądrach podwzgórza reakcja neuroendokrynna i odpowiedź układu autonomicznego zmierzają do zmniejszenia łaknienia i zwiększenia wydatku energetycznego organizmu. W stanach nasycenia komórek tłuszczowych trójglicerydami zwiększa się synteza leptyny, która po dostaniu się do krążenia i przekroczeniu bariery krew-mózg działa na receptory zlokalizowane w jądrach podwzgórza. Dochodzi do uwolnienia mediatorów działających anoreksyjnie. Wyróżnia się wśród nich wytwarzane w jądrze łukowatym proopiomelanokortynę (POMC), będącą prekursorem hormonu stymulującego melanocyty (α-MSH), oraz białko CART (cocaine and amphetaine regulated transcript). Proopiomelanokortyna działa przez pobudzenie receptorów melanokortyny 4 (MC4) i w mniejszym stopniu receptorów melanokortyny 3 (MC3). Białko CART jest syntetyzowane pod wpływem genu regulowanego przez kokainę i amfetaminę. Do kolejnych neuropeptydów anoreksyjnych zalicza się hormon uwalniający kortykoliberynę (corticotropin realising hormon – CRH), neurotensynę (NT), białko podobne do galaniny (galanin-like peptide – GALP), białko uwalniające prolaktynę (PrPT). Ujemny bilans energetyczny ustroju powoduje zmniejszenie syntezy leptyny przez adipocyty i obniżenie jej stężenia w surowicy. Stymuluje to podwzgórze do uwalniania neurotransmiterów pobudzających łaknienie i zmniejszających wydatek energetyczny ustroju. Tymi głównymi mediatorami są neuropeptyd Y (NPY), oreksyny, galanina oraz białko aguti (aguti related peptide – AGRP), MCH (melanin-concentrating hormone). Ostatnie doniesienia sugerują, że leptyna obniża masę ciała również przez lipolityczne działanie autokrynne i parakrynne na białą tkankę tłuszczową.
Anoreksyjny mechanizm działania leptyny stwarza możliwość wykorzystania tej substancji w leczeniu otyłości. Przeprowadzone badania wykazały jednak, że podawanie egzogennej leptyny jest skuteczne w leczeniu tylko nielicznej grupy otyłych osób. Na leczenie leptyną reagują ludzie, u których występuje mutacja w genie ob. Leptyna podana osobom z jej wrodzonym niedoborem była dobrze tolerowana i powodowała znaczącą redukcję hiperfagii i masy ciała [9]. Z przeprowadzonych badań wynika, że większość osób z podwyższonym wskaźnikiem masy ciała ma wysokie stężenia leptyny w surowicy i jest oporna na anoreksyjne działanie leptyny.
Mechanizmy oporności na leptynę są słabo poznane. Pod uwagę bierze się upośledzone przechodzenie leptyny przez barierę krew-mózg. Wykazano, że myszy z otyłością indukowaną dietą wysokotłuszczową są niewrażliwe na leptynę podawaną obwodowo, natomiast podanie jej do komory mózgowej wywiera oczekiwane działanie [10]. Inne czynniki warunkujące oporność to mutacje receptora leptyny oraz oporność związana z obecnością cząsteczek supresorowych (suppressors of the cytokine signaling family – SOCS-3), które hamują wewnątrzkomórkowy szlak sygnalizacyjny leptyny.
Leptyna, poza regulacją masy ciała, bierze udział w różnych procesach fizjologicznych w organizmie. Wiele z nich jest związanych z jej wpływem na ośrodkowy układ nerwowy i regulację funkcji endokrynnych poprzez oś podwzgórze-przysadka-narządy endokrynne (gonady, tarczyca, nadnercza). Zwiększone stężenie leptyny stymuluje uwalnianie hormonu wzrostu, hormonu tyreotropowego (TSH), gonadoliberyn, a hamuje czynność kory nadnerczy. Potwierdzają to badania przeprowadzone przez Chana i wsp. w grupie zdrowych ochotników głodzonych przez 72 godz. [11]. Spowodowany głodzeniem efekt adaptacyjny w postaci niskich stężeń leptyny nie występował w grupie osób otrzymujących rekombinowaną leptynę w dawce adekwatnej do poprzedzającego go okresu.
Leptyna wywiera wpływ na funkcje reprodukcyjne ludzi i zwierząt, działając na wielu poziomach, m.in. na oś podwzgórze-przysadka-gonady oraz bezpośrednio na steroidogenezę w jajnikach. Odpowiednie stężenie leptyny jest wymagane do rozpoczęcia dojrzewania płciowego u ludzi. Osoby inaktywujące mutacje w obrębie genu dla receptora leptyny charakteryzują się nie tylko otyłością olbrzymią, ale pozostają również w okresie przedpokwitaniowym związanym z hipogonadyzmem hipogonadotropowym [12]. Prawdopodobnie leptyna jest hormonem przekazującym do mózgu sygnał o odpowiedniej ilości tkanki tłuszczowej koniecznej do sekrecji LH-RH i zapoczątkowania aktywacji osi podwzgórze-przysadka-gonady. Prawidłowe stężenia leptyny są wymagane również do owulacyjnych cyklów menstruacyjnych. Zaburzenia stanu odżywienia, związane zarówno z ujemnym, jak i dodatnim bilansem energetycznym ustroju, skutkują zaburzeniami płodności. U kobiet z anorexia nervosa zmniejszenie się stężenia leptyny obniża stężenie estradiolu i jest przyczyną braku miesiączki. W warunkach dodatniego bilansu energetycznego występującego w otyłości prostej czy też w wyniku zaburzeń endokrynologicznych, np. w zespole policystycznych jajników, obserwowane podwyższone stężenia leptyny odpowiadają za część zaburzeń funkcji rozrodczych. Ostatnio podkreśla się też rolę tego hormonu w utrzymaniu ciąży, prawidłowym rozwoju endometrium, procesie implantacji zarodka oraz późniejszym rozwoju płodu i laktacji.
Leptyna reguluje funkcję układu odpornościowego [13]. Wpływa na odporność wrodzoną poprzez stymulację fagocytozy, syntezy tlenku azotu i produkcji cytokin prozapalnych w makrofagach. W neutrofilach pobudza chemotaksję, uwalnianie wolnych rodników tlenowych. W komórkach NK aktywuje ich proliferację i cytotoksyczność. Reguluje również odporność nabytą. Leptyna zwiększa komórkowość grasicy. Bierze także udział we wzroście, różnicowaniu, proliferacji i aktywacji limfocytów T [11]. Obecność receptora OB-Rb na limfocytach T i B sugeruje bezpośredni wpływ leptyny na te komórki. Leptyna stymuluje proliferację limfocytów T in vitro, pobudza ich różnicowanie w kierunku odpowiedzi typu Th1 odpowiedzialnych za produkcję cytokin prozapalnych oraz zapobiega indukowanej przez steroidy apoptozie limfocytów [14]. W badaniach przeprowadzonych na myszach z mutacją w genie ob lub receptorze leptyny wykazano, że mają one zmniejszoną komórkowość grasicy i upośledzoną odporność, zależną od limfocytów T. Także u ludzi z wrodzonym brakiem leptyny obserwuje się zmniejszoną liczbę limfocytów CD4+, upośledzoną proliferację limfocytów i uwalnianie cytokin. Wszystkie te nieprawidłowości ustępują po podaniu leptyny rekombinowanej.


Rola leptyny w procesie zapalnym

Liczba publikacji donoszących o udziale leptyny w patogenezie zapalenia jest coraz większa. Z dotychczasowych badań wynika, że leptyna wykazuje zarówno działanie prozapalne, jak i przeciwzapalne. Jej stężenie wzrasta pod wpływem takich cytokin prozapalnych, jak czynnik martwicy nowotworów a (tumor necrosis factor a – TNF-α), interleukiny 1 i 6 (IL-1, IL-6) [15]. Uwolniona z adipocytów leptyna przez receptor OB-Rb obecny na monocytach i makrofagach pobudza te komórki do dalszej produkcji wymienionych cytokin. Jednocześnie, poprzez ten sam receptor obecny na limfocytach T, przesuwa odpowiedź w kierunku Th1, nasilając stan zapalny w ustroju.
Leptyna wpływa też na hipoandrogenizm występujący w układowych chorobach tkanki łącznej. Blokuje produkcję androgenów w nadnerczach i gonadach poprzez hamowanie ekspresji mRNA enzymu 17α-hydro-ksylazy w komórkach oraz wstrzymuje ich sekrecję [16]. Zmniejszanie stężenia androgenów działających przeciwzapalnie przez leptynę wskazuje na jej prozapalną rolę oraz udział w rozwoju i przebiegu układowych chorób tkanki łącznej [17].
Leptyna wykazuje także działanie przeciwzapalne poprzez uwalnianie antagonisty receptora IL-1 z monocytów, w sposób zależny od dawki i czasu jej podawania [18]. Efekt ten zachodzi prawdopodobnie poprzez obecny na monocytach receptor OB-Rb. Wszystko to wskazuje, że leptyna pełni funkcję immunomodulującą. Ze względu na działanie prozapalne i przeciwzapalne trudny jest jednak do przewidzenia jej końcowy wpływ na odpowiedź zapalną w organizmie.
Obecnie coraz liczniejsze stają się doniesienia o odmiennym działaniu leptyny w ostrym i przewlekłym stanie zapalnym. Wykazano występowanie podwyższonego stężenia leptyny w surowicy w ostrych procesach zapalnych, np. w posocznicy lub po dużych operacjach chirurgicznych [19]. Uwolnione wówczas cytokiny prozapalne zwiększają sekrecję leptyny z adipocytów. Leptyna potencjalizuje ich działanie prozapalne poprzez nasilenie ich uwalniania z makrofagów.
Liczba badań wykazujących, że przewlekłe zapalenie jest jednym z czynników wpływających na leptynemię i obniżającym jej stężenie stale się zwiększa [6, 20]. Znajduje to również odzwierciedlenie w badaniach in vitro, w których długotrwała stymulacja adipocytów przez TNF-α i IL-1 hamuje produkcję mRNA leptyny [21]. Obserwowane w przewlekłych stanach zapalnych niskie stężenie leptyny może odpowiadać za zwiększoną częstość zakażeń.


Rola leptyny w układowych chorobach tkanki łącznej

Zainteresowanie rolą leptyny w tej grupie chorób pojawiło się, gdy wykazano, że myszy, mające niskie stężenia leptyny w surowicy z powodu mutacji w genie ob lub receptorze, są oporne na rozwój chorób autoimmunologicznych. Dodatkowo zaobserwowano, że występująca w trakcie głodzenia myszy immunosupresja może ustąpić po podaniu egzogennej leptyny. Fraser i wsp. zauważyli, że głodzenie pacjentów z reumatoi-dalnym zapaleniem stawów (RZS) powoduje kliniczne i biochemiczne zmniejszenie aktywności choroby, co jest związane ze spadkiem stężenia leptyny w surowicy i przesunięciem odpowiedzi immunologicznej w kierunku limfocytów Th2 [22]. Ci sami autorzy w przeprowadzonych później badaniach nie wykazali zmniejszenia klinicznej i biochemicznej aktywności choroby oraz zmian w całkowitej liczbie i aktywacji limfocytów T u pacjentów z RZS po diecie ketogenicznej, mimo współistniejącego spadku stężenia leptyny i IL-1
w surowicy [23]. Prawdopodobnie wynika to z tego, że dopiero znaczna hipoleptynemia przyczynia się do osłabienia aktywności choroby.
Nie ma jednoznacznych doniesień dotyczących wysokości stężeń leptyny u chorych z układowymi chorobami tkanki łącznej. W kilku obserwacjach u pacjentów z RZS stwierdzono podwyższone stężenie leptyny w surowicy w porównaniu z ludźmi zdrowymi [24–26]. Inni autorzy donoszą o braku różnic w leptynemii między zdrową grupą kontrolną a chorymi na RZS i młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, wykazując wpływ jedynie BMI i procentowej zawartości tłuszczu w organizmie na stężenie leptyny [6, 27, 28]. Istnieją dane wskazujące na brak występowania fizjologicznej korelacji między stężeniem leptyny a BMI u chorych na RZS [20, 29].
Garcia-Gonzales, badając wpływ leptyny na zaostrzenie tocznia rumieniowatego układowego (systemic lupus erythematosus – SLE), stwierdził u chorych kobiet wyższe stężenia leptyny niż u kobiet zdrowych, jednocześnie nie obserwując korelacji między stężeniem leptyny a aktywnością choroby, wiekiem, czasem trwania choroby, dawkami stosowanych steroi-dów [30]. W żadnych badaniach dotyczących chorych na RZS i SLE nie występowała zależność między aktywnością choroby a stężeniem leptyny [26, 27, 29, 30]. Wśród układowych chorób tkanki łącznej jedyną jednostką chorobową, w której zaobserwowano zależność między stężeniem leptyny a aktywnością choroby, jest zespół Behçeta. U osób z tym schorzeniem stwierdzono wyższe stężenia leptyny w porównaniu z osobami zdrowymi oraz dodatnią korelację leptynemii z aktywnością choroby oraz czasem jej trwania [31].
W opublikowanych ostatnio pracach badano wpływ terapii anty-TNF na leptynemię. W grupie osób chorujących na RZS leczonych przez 12 tyg. adalimumabem nie obserwowano korelacji leptynemii z takimi wykładnikami aktywności choroby, jak liczba obrzękniętych i bolesnych stawów, stężenie białka C-reaktywnego (CRP) i IL-6. Nie wykryto również zmian w stężeniu leptyny w trakcie terapii [32]. Również Popa i wsp. nie stwierdzili różnic w stężeniu leptyny pod wpływem 2-tygodniowego leczenia anty-TNF, mimo spadku stężeń IL-6 i CRP [20].
W układowych chorobach tkanki łącznej bardzo często obserwuje się wyniszczenie chorego. Autorzy badań, w których stężenie leptyny korelowało z BMI chorych na układowe choroby tkanki łącznej, proponują wykorzystanie leptyny jako biochemicznego wskaźnika stanu odżywienia. Patomechanizm wyniszczenia nie jest do końca poznany. W przewlekłych chorobach zapalnych dochodzi do kacheksji, mimo małego stężenia leptyny [6]. Prawdopodobnie wynika to z wiązania się cytokin prozapalnych z receptorem OB-Rb w podwzgórzu i aktywacji wewnątrzkomórkowego szlaku kinaz, tak jak ma to miejsce przy dużym stężeniu leptyny. W stanach chorobowych związanych z wysokimi stężeniami cytokin prozapalnych przyłączenie ich do domeny pozakomórkowej receptora OB-Rb i aktywacja szlaku kinaz typu Janus i STAT 3 indukuje anoreksję i utratę masy ciała.
Bokarewa i wsp. zwrócili uwagę na pewien aspekt oceny stężeń leptyny w surowicy i płynie stawowym u pacjentów z RZS. U chorych na postać o przebiegu nadżerkowym stężenie leptyny w płynie stawowym było znacząco wyższe niż w postaci nienadżerkowej. Takiej korelacji nie stwierdzono w odniesieniu do stężeń leptyny w surowicy, dlatego różnica między stężeniem leptyny w surowicy i w płynie stawowym w postaci nienadżerkowej RZS była duża, natomiast w postaci nadżerkowej praktycznie nie występowała [24].
Istnieją doniesienia sugerujące, że wysokie stężenie leptyny w surowicy jest związane ze zwiększoną zapadalnością na układowe choroby tkanki łącznej [30]. Prawdopodobnie wynika to z udziału leptyny w patogenezie tych chorób poprzez nasilanie hipoandrogenizmu i wpływ na chondrocyty. Okazało się, że leptyna, tak jak interferon γ i IL-1, aktywuje w chondrocytach syntazę tlenku azotu typu II (nitric oxide synthase type II – NOS2) [33]. Powstały tlenek azotu jest znanym mediatorem prozapalnym – indukującym w chrząstce stawowej apoptozę chondrocytów i zwiększającym aktywność metaloproteaz. Wykrycie tego mechanizmu działania leptyny pozwala na traktowanie jej jako cytokiny o działaniu prozapalnym, biorącej udział w patogenezie układowych chorób tkanki łącznej oraz ustaleniu związku między otyłością a rozwojem choroby zwyrodnieniowej.
Powiązania między stanem odżywienia a procesami zapalnymi i immunologicznymi, w których leptyna odgrywa istotną rolę, stwarzają możliwość zastosowania terapii ograniczającej jej działanie w układowych chorobach tkanki łącznej. Zmniejszenie ilości biodostępnej leptyny poprzez użycie specyficznego rozpuszczalnego receptora wiążącego leptynę we krwi (na zasadzie podobnej do terapii anty-TNF-α) lub zablokowanie receptora leptyny przez przeciwciało monoklonalne lub zmienioną cząsteczkę leptyny wiążącą się z receptorem bez jego dalszej aktywacji, będzie stanowić w przyszłości cel terapii antyleptynowej. Innym punktem uchwytu potencjalnej terapii jest SOCS-3, która hamuje wewnątrzkomórkowe przekazywanie sygnału leptyny.


Podsumowanie

Liczne dane z literatury wskazują na udział leptyny w patogenezie układowych chorób tkanki łącznej poprzez wpływ na stan hormonalny organizmu, układ immunologiczny i stymulację produkcji tlenku azotu w jamie stawowej. Według niektórych doniesień leptyna predysponuje do roli wskaźnika biochemicznego stanu odżywienia w tych chorobach. Zwrócono również uwagę na korelację wysokiego stężenia leptyny w jamie stawowej z agresywnym przebiegiem RZS. Wyniki kilku publikacji wskazują także na zwiększoną zapadalność na układowe choroby tkanki łącznej osób z wysokimi stężeniami leptyny w surowicy. Jednak mimo kilkunastu lat badań nad leptyną, istnieją liczne rozbieżności w ocenie jej roli i możliwości wykorzystania w terapii układowych chorób tkanki łącznej.


Piśmiennictwo

1. Zhang Y, Proenca R, Maffei M, et al. Positional cloning of the mouse obesity gene and its human homologue. Nature 1994; 372: 425-432.
2. Perfetto F, Tarquini R, Simonini G, et al. Circulating leptin levels in juvenile idiopathic arthritis: a marker of nutritional status? Ann Rheum Dis 2005; 64: 149-152.
3. Schwarz MW, Seeley RJ. Neuroendocrine response to starvation and weight loss. N Engl J Med 1997; 336: 1802-1811.
4. Kalra SP, Dube MG, Pu S, et al. Interacting appetite-regulating pathways in the hypothalamic regulation of body weight. Endocr Rev 1999; 20: 68-100.
5. Wabitsch M, Jensen PB, Blum WF, et al. Insulin and cortisol
promote leptin production in cultured human fat cells. Diabetes 1996; 45: 1435-1438.
6. Licinio J, Negrăo AB, Mantzoros C, et al. Synchronicity of frequently sampled, 24-h concentrations of circulating leptin, luteinizing hormone, and estradiol in healthy women. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 2541-2546.
7. Farooqi IS, Jeff SA, Langmack G, et al. Effects of recombinant leptin therapy in a child with congenital leptin deficiency.
N Engl J Med 1999; 341: 879-884.
8. Ahima RS, Saper CB, Flier JS, Elmquist JK. Leptin regulation
of neuroendocrine systems. Front Neuroendocrinol 2000;
21: 263-307.
9. Saad MF, Damani M, Gingerich RL, et al. Sexual dimorphism in plasma leptin concentration. J Clin Endocrinol Metab 1997;
82: 579-584.
10. Peelman F, Van Beneden K, Zabeau L, et al. Mapping of the leptin binding sites and design of leptin antagonist. J Biol Chem 2004; 279: 41038-41046.
11. Chan JL, Matarese G, Shetty GK, et al. Differential regulation of metabolic, neuroendocrine, and immune function by leptin in humans. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 8481-8486.
12. Clément K, Vaisse C, Lahlou N, et al. A mutation in the human leptin receptor gene causes obesity and pituitary dysfunction. Nature 1998; 392: 398-401.
13. Matarese G, Moschos S, Mantzoros CS. Leptin in immunology. J Immunol 2005; 174: 3137-3142.
14. Lord GM, Matarese G, Howard JK, et al. Leptin modulates the T-cell immune response and reverses starvation-induced immunosupression. Nature 1998; 394: 897-901.
15. Zarkesh-Esfahani H, Pockley G, Metcalfe RA, et al. High-dose leptin activates human leukocytes via receptor expression on monocytes. J Immunol 2001; 167: 4593-4599.
16. Glasow A, Bornstein SR. Leptin and the adrenal gland.
Eur J Clin Invest 2000; 30: 39-45.
17. Härle P, Pongratz G, Weidler C, et al. Possible role of leptin in hypoandrogenicity in patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2004; 63: 809-816.
18. Gabay C, Dreyer M, Pellegrinelli N, et al. Leptin directly induces the secretion of interleukin 1 receptor antagonist in human monocytes. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 783-791.
19. Arnalich F, López J, Codoceo R, et al. Relationship of plasma leptin to plasma cytokines and human survivalin sepsis and septic shock. J Infect Dis 1999; 180: 908-911.
20. Popa C, Netea MG, Radstake, T, et al. Markers of inflammation are negatively correlated with serum leptin in rheumatoid
arthritis. Ann Rheum Dis 2005; 64: 1195-1198.
21. Bruun JM, Pedersen SB, Kristensen K, Richelsen B. Effects of pro-inflammatory cytokines and chemokines on leptin production in human adipose tissue in vitro. Moll Cell Endocrinol 2002; 190: 91-99.
22. Fraser DA, Thoen J, Reseland JE, et al. Decreased CD4+ lymphocyte activation and increased interleukin-4 production in peripheral blood of rheumatoid arthritis patients after acute starvation. Clin Rheumatol 1999; 18: 394-401.
23. Fraser DA, Thoen J, Bondhus S, et al. Reduction in serum leptin and IGF-1 but preserved T-lymphocyte numbers and activation after a ketogenic diet in rheumatoid arthritis patients. Clin Exp Rheumatol 2000; 18: 209-214.
24. Bokarewa M, Bokarew D, Hultgren O, Tarkowski A. Leptin consumption in the inflamed joints of patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003; 62: 952-956.
25. Otero M, Lago R, Gomez R, et al. Changes in fat-derived hormones plasma concentrations: adiponectin, leptin, resistin, and visfatin in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006;
65: 1198-1201.
26. Toussirot E, Nguyen NU, Dumoulin G, et al. Relationship
between growth hormone-IGF-I-IGFBP-3 axis and serum leptin levels with bone mass and body composition in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology 2005; 44: 120-125.
27. Anders HJ, Rihl M, Heufelder A, et al. Leptin serum levels are not correlated with disease activity in patients with rheumatoid arthritis. Metabolism 1999; 48: 745-748.
28. Nishiya K, Nishiyama M, Chang A, et al. Serum leptin levels in patients with rheumatoid arthritis are correlated with body mass index. Rinsho Byori 2002; 50: 524-527.
29. Tokarczyk-Knapik A, Nowicki M, Wyroslak J. The relation
between plasma leptin concentration and body fat mass in patients with rheumatoid arthritis. Pol Arch Med Wewn 2002; 108: 761-767.
30. Garcia-Gonzalez A, GonzalezLopez L, Valera-Gonzalez C, et al. Serum leptin levels in women with systemic lupus erythematosus. Rheumatol Int 2002; 22: 138-141.
31. Evereklioglu C, Inalöz HS, Kirtak N, et al. Serum leptin concentration is increased in patients with Behçet’s syndrome and is correlated with disease activity. Br J Dermatol 2002; 47: 331-336.
32. Harle P, Sarzi-Puttini P, Cutolo M, Straub RH. No change of serum levels of leptin and adiponectin during anti-tumour necrosis
factor antibody treatment with adalimumab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006; 65: 970-971.
33. Otero M, Gomez Reino JJ, Gualillo O. Synergistic induction of nitric oxide synthase type II: in vitro effect of leptin and interferon-gamma in human chondrocytes and ATDC5 chondrogenic cells. Arthritis Rheum 2003; 48: 404-409.
Copyright: © 2007 Narodowy Instytut Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji w Warszawie. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.




Quick links
© 2019 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.
PayU - płatności internetowe