eISSN: 2084-9893
ISSN: 0033-2526
Dermatology Review/Przegląd Dermatologiczny
Current issue Archive Manuscripts accepted About the journal Special Issues Editorial board Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors Ethical standards and procedures
SCImago Journal & Country Rank
1/2015
vol. 102
 
Share:
Share:
more
 
 

Review papers
The role of KIT gene mutations in pathogenesis of pediatric mastocytosis

Joanna Dawicka
,
Magdalena Lange
,
Bartosz Wasąg
,
Bogusław Nedoszytko
,
Aleksandra Wilkowska
,
Roman Nowicki

Przegl Dermatol 2015, 102, 37–44
Online publish date: 2015/03/05
Article file
- Rola mutacji genu.pdf  [0.19 MB]
Get citation
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 

Wprowadzenie

Mastocytoza stanowi heterogenną grupę chorób, w których dochodzi do nadmiernej proliferacji mastocytów (ang. mast cells – MCs) i ich nagromadzenia w różnych narządach [1]. Wyróżnia się dwie zasadnicze postacie choroby – skórną (ang. cutaneous mastocytosis – CM) i układową (ang. systemic mastocytosis – SM). U dzieci najczęstszą postacią jest CM, której pierwsze objawy występują zwykle w niemowlęctwie lub wczesnym dzieciństwie [2, 3]. W większości przypadków u dzieci przebieg jest łagodny, rokowanie pomyślne, a choroba ma tendencję do samoistnego ustępowania wraz z wiekiem. Wśród mastocytoz dotyczących skóry rozróżnia się postać plamisto-grudkową (ang. maculo-papular CM – MPCM), pojedynczą zmianę typu mastocytoma oraz uogólnioną skórną postać mastocytozy (ang. diffuse cutaneous mastocytosis – DCM) [1, 2]. Uogólniona skórna postać mastocytozy stanowi najcięższą z postaci skórnych. Zlewnym zmianom skórnym towarzyszą nasilone objawy ogólne zależne od degranulacji komórek tucznych [4, 5]. W SM, występującej u dzieci sporadycznie, najczęściej zajęte są narządy wewnętrzne, takie jak szpik kostny, wątroba, śledziona i węzły chłonne. Układowa postać choroby może przebiegać łagodnie jako SM o powolnym przebiegu (ang. indolent SM – ISM), ale może również przybierać bardziej agresywne formy, takie jak mastocytoza układowa z klonalnym rozrostem linii komórkowych niemastocytarnych (ang. systemic mastocytosis with associated clonal, hematological non-mast cell lineage disease – SM-AHNMD), agresywna układowa mastocytoza (ang. aggressive systemic mastocytosis – ASM) czy białaczka mastocytarna (ang. mast cell leukemia – MCL) [1, 2]. Podstawową rolę w patogenezie mastocytozy odgrywają mutacje w obrębie genu KIT, który bierze udział w regulowaniu proliferacji, migracji i różnicowania MCs [1, 6, 7].

Budowa i funkcja receptora KIT

Protoonkogen KIT, zlokalizowany na długim ramieniu chromosomu 4 w prążku q12, koduje receptor powierzchniowy o aktywności kinazy tyrozynowej. Do aktywacji tego receptora dochodzi poprzez związanie ligandu, którym jest czynnik wzrostu dla komórek macierzystych SCF (ang. stem cell factor) [1, 6, 7]. Receptor KIT (ryc. 1) składa się z części zewnątrz­błonowej, śródbłonowej oraz cytoplazmatycznej. Część zewnątrzbłonowa, kodowana przez eksony 1–9 genu KIT, zbudowana jest z pięciu pętli immunoglobino(Ig)podobnych i odpowiada za rozpoznanie oraz związanie SCF. Część śródbłonowa, kodowana przez ekson 10, łączy część zewnątrz- i wewnątrzbłonową. W części cytoplazmatycznej wyróżnia się domenę okołobłonową kodowaną przez ekson 11 i odgrywającą istotną rolę w procesie autoregulacji fosforylacji receptora oraz domenę o aktywności kinazy tyrozynowej kodowaną przez eksony 12–21, składającą się z rejonu wiążącego ATP (TK1, eksony 12, 13), hydrofilowej wstawki (KI, eksony 14, 15), rejonu fosfotransferazy (TK2, eksony 17, 18) oraz regionu C-końcowego (eksony 19–21) [1]. Aktywacja receptora KIT przez SCF prowadzi do jego dimeryzacji i fosforylacji, a także aktywacji białek sygnalizacji komórkowej regulującej procesy proliferacji i różnicowania komórek, migracji i przeżycia [6]. Ekspresja KIT jest niezbędna do rozwoju szpikowych komórek pnia, MCs, melanocytów, gametocytów oraz komórek Cajala regulujących skurcze mięśni gładkich układu pokarmowego. Mutacje aktywujące gen KIT powodują konstytutywną autofosforylację receptora niezależnie od obecności jego liganda i stałą aktywację części enzymatycznej, a w konsekwencji niekontrolowaną proliferację zmutowanych komórek [6]. Mutacje aktywujące gen KIT zidentyfikowano dotychczas m.in. w guzach podścieliska przewodu pokarmowego (gastrointestinal stromal tumors – GIST), ostrej białaczce szpikowej, nowotworach germinalnych (seminoma, granulosa cell tumors) oraz w mastocytozie [7].
Mutacja KIT p.D816V została po raz pierwszy opisana w 1993 r. przez Furitsu i wsp. [8]. W 1995 r. Nagata i wsp. stwierdzili obecność tej mutacji u pacjentów z SM [9]. Badania przeprowadzone w większych grupach chorych potwierdziły, że mutacja KIT p.D816V jest obecna u większości (nawet u ponad 90%) dorosłych pacjentów z SM [10–12]. Mutacja ta, prowadząca do zmiany reszty asparaginowej na walinową, zlokalizowana jest w obrębie eksonu 17 i powoduje konstytutywną, niezależną od obecności ligandu SCF, aktywację receptora, co przyczynia się do niekontrolowanej proliferacji komórek. Obecność mutacji punktowej w kodonie 816 genu KIT w komórkach szpiku kostnego lub w innych narządach niż skóra stanowi jedno z kryteriów mniejszych rozpoznania SM ustalonych przez Światową Organizację Zdrowia (World Health Organization – WHO) [13]. Obecność tej mutacji potwierdza klonalny charakter rozrostu MCs, chociaż jej brak nie wyklucza rozpoznania SM. Dotychczas u dorosłych pacjentów z mastocytozą opisano szereg innych mutacji genu KIT, przy czym większość z nich zlokalizowana jest w obrębie eksonu 17 (p.D816Y, p.D816H, p.D816F, p.R815-D816insVI, p.D820G) [12, 14–16]. Częstość występowania pojedynczych mutacji w eksonach 10 i 11 (m.in. p.F522C, p.V559I, p.V560G) nie przekracza 5% [6, 8, 17, 18].
Wykrycie mutacji KIT zależy w dużej mierze od zastosowanej techniki oznaczania oraz rodzaju próbki. Badania przeprowadzone na komórkach szpiku kostnego lub biopsji tkankowej cechuje większa czułość niż na materiale uzyskanym z krwi obwodowej [19]. Interesujące badanie porównujące fenotyp i genotyp pacjentów z mastocytozą zależnie od wieku wystąpienia pierwszych objawów choroby przeprowadzili Lanternier i wsp. [20]. Podzielili oni 142 dorosłych pacjentów z CM i SM na dwie grupy – chorych, u których mastocytoza wystąpiła przed 15. rokiem życia, i tych, u których rozpoczęła się po 15. roku życia. W obu grupach udział procentowy pacjentów, u których doszło do rozwoju SM, był podobny (75% vs 73%). U pacjentów z mastocytozą rozpoznaną już w dzieciństwie nie stwierdzono powiązania między genotypem a fenotypem. U pacjentów, u których pierwsze objawy choroby wystąpiły w wieku dorosłym, opisano korelację między występowaniem mutacji p.D816V genu KIT a rozwojem SM (mutację wykryto u 87% pacjentów z rozpoznaniem SM vs u 45% pacjentów z CM).
Dotychczas przeprowadzone badania nie wykazały jednoznacznej zależności między rodzajem mutacji genu KIT a obrazem klinicznym mastocytozy, dlatego też rozpoczęto analizę ewentualnego wpływu liczby komórek z mutacją na przebieg choroby. W 2013 r. Broesby-Olsen i wsp. [21] opublikowali wyniki badań, w których analizowano materiał z krwi obwodowej oraz szpiku kostnego pobrany od 48 dorosłych pacjentów z ISM. Badano, czy liczba komórek z mutacją KIT p.D816V wpływa na przebieg kliniczny choroby, występowanie objawów związanych z degranulacją MCs, częstość występowania reakcji anafilaktycznych oraz gęstość mineralną kości. Wyniki przeprowadzonych badań nie wykazały zależności pomiędzy liczbą komórek z mutacją p.D816V a wyżej wymienionymi parametrami klinicznymi [21].

Mutacje genu KIT u dzieci chorych na mastocytozę

Przez wiele lat rola mutacji genu KIT oraz klonalność rozrostu MCs u dzieci chorujących na mastocytozę były przedmiotem dyskusji. W 1999 r. Buttner i wsp. [22] nie stwierdzili obecności mutacji w kodonie 816 genu KIT w badanym materiale pochodzącym z biopsji skóry 11 dzieci z CM. Na podstawie uzyskanych wyników autorzy sugerowali, że mastocytoza u dzieci ma raczej charakter odczynowy, a nie klonalny [22]. Wyniki późniejszych badań przeczą jednak tej hipotezie. U części dzieci, u których wykonano badania molekularne, wykryto nie tylko mutację p.D816V, lecz także inne warianty genetyczne w obrębie genu KIT, co wskazuje na odmienność molekularną tej grupy chorych. Zestawienie dotychczas opisanych mutacji genu KIT u dzieci i dorosłych z mastocytozą przedstawiono w tabeli I.
W badaniu przeprowadzonym przez Sotlara i wsp., w którym materiał stanowiły bioptaty skóry pobrane od 38 dzieci z CM, mutacje genu KIT zlokalizowane w obrębie kodonów 815 i 816 stwierdzono w 16 (42%) przypadkach [23]. W 2005 r. opisano występowanie mutacji w kodonie 816 genu KIT u 10 spośród 12 (83%) badanych pacjentów z CM, u których pierwsze objawy choroby pojawiły się w dzieciństwie [24]. Zauważono również zależność pomiędzy rodzajem mutacji a obrazem klinicznym. U dzieci, u których wykryto mutację p.D816F, pierwsze objawy mastocytozy stwierdzono w młodszym wieku w porównaniu z dziećmi z mutacją p.D816V [24]. W 2007 r. Verzijl i wsp. wykazali obecność mutacji p.D816V u 25% badanych dzieci z CM [25]. W największym do tej pory badaniu przeprowadzonym przez Bodemera i wsp. [26] przeanalizowano mutacje genu KIT w materiale pobranym z biopsji skóry 50 dzieci w wieku 0–16 lat, zarówno ze sporadyczną, jak i rodzinną postacią mastocytozy. Mutacje w obrębie genu KIT stwierdzono aż u 43 (86%) badanych dzieci. Wszystkie opisane mutacje prowadziły do konstytutywnej autofosforylacji receptora KIT. U 21 (42%) pacjentów wykryto mutacje w eksonie 17 genu KIT (u 18 najczęściej opisywaną mutację p.D816V, u 2 p.D816Y, u 1 p.D816I). U pozostałych dzieci wykonano sekwencjonowanie całej sekwencji kodującej KIT. U 22 (46%) chorych wykryto mutacje zlokalizowane w eksonach kodujących domenę zewnątrzkomórkową (u 10 pacjentów mutacje w eksonie 8 i u 11 pacjentów mutacje w eksonie 9) lub śródbłonową receptora (w eksonie 11 u jednego pacjenta) [26]. W dwóch pracach dotyczących dzieci chorujących na DCM stwierdzono obecność delecji p.D419del zlokalizowanej w obrębie eksonu 8 genu KIT [27, 28], co sugeruje, że obecność tej mutacji może odpowiadać za ciężki przebieg CM. Wyniki najnowszych badań polegających na analizie molekularnej eksonów 8, 9, 11, 13 i 17 genu KIT w DNA pochodzącym z bioptatów skóry dzieci z mastocytoma wykazały obecność mutacji u 6 z 9 (67%) pacjentów [29]. U 3 (33%) pacjentów stwierdzono mutację p.D816V, natomiast u pozostałych 3 (33%) wykryto mutację p.A502_Y503dup. w eksonie 9, wcześniej opisywaną w GIST [29]. Mastocytoza układowa występuje w populacji pediatrycznej bardzo rzadko, stąd niewiele wiadomo o częstości występowania mutacji genu KIT w tej postaci choroby. Yabe i wsp. opisali przypadek współwystępowania SM i AML u 5-letniej dziewczynki, u której wykryto mutację p.D816A w eksonie 17 genu KIT [30].
Najczęściej opisywane w mastocytozie dorosłych mutacje genu KIT są zlokalizowane w obrębie ekso­nu 17 kodującego domenę o aktywności kinazy tyrozynowej, natomiast mutacje w eksonach 8 i 9, kodujących część zewnątrzbłonową receptora KIT, opisano wyłącznie u dzieci z mastocytozą (tab. I). Badania molekularne wykazały, że mutacje w części zewnątrzbłonowej sprzyjają proliferacji komórek, natomiast te zlokalizowane w części cytoplazmatycznej wpływają na ich różnicowanie [31]. Opisane odmienności molekularne stwierdzone u dzieci i dorosłych mogą w pewnym stopniu stanowić wytłumaczenie różnic w obrazie klinicznym tych dwóch grup pacjentów.

Mutacje genu KIT w rodzinnych przypadkach mastocytozy

O różnorodności mutacji genu KIT i ich złożonej roli w patogenezie mastocytozy świadczy liczba mutacji wykrytych w przypadkach rodzinnych choroby. W dwóch opisanych dotychczas rodzinnych przypadkach współwystępowania CM i GIST wykryto mutację germinalną p.V559A w eksonie 11 oraz mutację p.D419del w eksonie 8 [32, 33]. Tang i wsp. [34] opisali trójpokoleniową rodzinę, w której 5 osób cierpiało na DCM. U wszystkich tych osób wykryto mutację germinalną w kodonie 533 eksonu 10 genu KIT [34]. Z kolei Zhang i wsp. stwierdzili obecność mutacji p.K509I w eksonie 9 u 2 krewnych z rodzinną mastocytozą [35]. Wśród 50 dzieci badanych przez Bodemera i wsp. [26] 4 cierpiało na rodzinną postać choroby. U 2 z nich stwierdzono mutację p.D816V w eksonie 17, a u pozostałych 2 osób nie wykryto żadnej mutacji w obrębie genu KIT [26]. Mutację germinalną p.N822I w eksonie 17 wykryto w polskiej rodzinie, w której ojciec i dwoje dzieci chorowali na CM o niewielkim nasileniu [36]. W 2012 r. opisano przypadek rodzinnej CM, w której występowały objawy ogólne wywołane uwolnieniem mediatorów z MCs [37]. U chorych członków rodziny wykryto mutację p.S849I w eksonie 18, przy czym u osoby z najcięższym przebiegiem klinicznym stwierdzono obecność drugiej mutacji p.M835K zlokalizowanej również w eksonie 18 genu KIT [37]. Wang i wsp. wykryli mutację germinalną p.S451C zlokalizowaną w eksonie 9 genu KIT u ojca i syna cierpiących na DCM [38].
Podsumowując – przypadki rodzinne mastocytozy są bardzo rzadkie i charakteryzuje je duża różnorodność mutacji, które są zlokalizowane w eksonach kodujących zarówno domenę zewnątrzbłonową, śródbłonową, okołobłonową, jak i domenę o aktywności kinazy tyrozynowej receptora KIT.

Mutacje genu KIT a dobór metody leczenia

Leczenie mastocytozy jest trudne – w przypadkach CM i ISM opiera się głównie na zmniejszaniu za pomocą leków przeciwhistaminowych nasilenia objawów zależnych od mediatorów uwalnianych przez MCs. W SM o ciężkim przebiegu klinicznym rozważa się włączenie terapii cytoredukcyjnej interferonem , kladrybiną lub hydroksymocznikiem [39]. Poznanie podłoża molekularnego mastocytozy umożliwiło zastosowanie terapii celowanej opartej na inhibitorach kinazy tyrozynowej, takich jak imatinib, dasatinib czy midostaurin [40]. Wrażliwość na poszczególne inhibitory kinazy tyrozynowej zależy od rodzaju mutacji KIT [41]. W wielu przypadkach mutacji dotyczących domeny zewnątrzkomórkowej, śródbłonowej i okołobłonowej receptora KIT opisano wrażliwość na imatinib [35, 41]. Nie jest to jednak regułą, gdyż Nakagomi i wsp. opisali przypadek dorosłego mężczyzny chorującego na SM, u którego wykryto mutację p.V559I w eksonie 11 genu KIT oporną na leczenie imatinibem [18]. Większość mutacji zlokalizowanych bezpośrednio w domenie o aktywności kinazy tyrozynowej, m.in. mutacja p.D816V, jest opornych na imatinib [41, 42], natomiast może wykazywać wrażliwość na leczenie midostaurinem i dasatinibem [43, 44].
Dotychczas opisano pojedyncze przypadki zastosowania inhibitorów kinazy tyrozynowej u dzieci z CM. Hoffmann i wsp. [45] opisali przypadek 23-miesięcznego chłopca cierpiącego na CM o ciężkim przebiegu, z mutacją p.D419del, który nie odpowiadał na leki przeciwhistaminowe. Już 2 miesiące po włączeniu terapii imatinibem w dawce 100 mg/dobę obserwowano ustąpienie świądu i zmian pęcherzowych oraz znaczne zblednięcie i spłaszczenie wykwitów plamisto-grudkowych. Po 13 miesiącach podjęto próbę odstawienia leku, jednak w związku z szybkim nawrotem dolegliwości zdecydowano o kontynuowaniu terapii przez 32 miesiące. Tolerancja leczenia była dobra, nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych, a po zakończeniu terapii nie obserwowano nawrotu dolegliwości [45]. Imatinib zastosowano także u dwójki dzieci poniżej 1. roku życia chorujących na DCM, u których wykryto mutację p.D419del [27]. Lek podawano w dawce maksymalnej 100 mg/dobę przez 9–12 miesięcy. Podczas terapii obserwowano bardzo szybką remisję zmian skórnych. W obu przypadkach tolerancja leczenia była dobra, nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych poza nadpobudliwością u jednego z dzieci. Po zakończeniu terapii nie obserwowano nawrotu. Imatinib został również zastosowany u leczonego w Polsce dziecka z SM o ciężkim przebiegu klinicznym, u którego nie stwierdzono mutacji genu KIT. Uzyskano umiarkowaną poprawę kliniczną [46]. Opisane powyżej pierwsze doniesienia dotyczące leczenia imatinibem mastocytozy w populacji dziecięcej sugerują, że jego zastosowanie może być rozważane u dzieci z mastocytozą o ciężkim przebiegu klinicznym, u których występuje mutacja warunkująca wrażliwość na ten lek.
Mimo licznych badań, nie udało się dotychczas ustalić jednoznacznej zależności między rodzajem mutacji genu KIT a postacią kliniczną lub przebiegiem mastocytozy, co podkreśla rolę dodatkowych czynników w patogenezie tej choroby [1, 6, 47]. Nie wiadomo również, dlaczego przebieg choroby u dorosłych i u dzieci jest tak odmienny mimo podobnego podłoża genetycznego. W ciągu ostatnich lat dokonał się duży postęp w zrozumieniu etiopatogenezy mastocytozy oraz opracowaniu nowych opcji terapeutycznych zależnych od rodzaju zaburzeń genetycznych. Niemniej jednak wiele kwestii związanych z patogenezą choroby oraz zastosowaniem terapii inhibitorami kinazy tyrozynowej pozostaje nadal do wyjaśnienia.

Piśmiennictwo

1. Arock M., Valent P.: Pathogenesis, classification and treatment of mastocytosis: state of the art in 2010 and future perspectives. Expert Rev Hematol 2010, 3, 497-516.
2. Lange M., Nedoszytko B., Górska A., Żawrocki A., Sobjanek M., Kozłowski D.: Mastocytosis in children and adults: clinical disease heterogeneity. Arch Med Sci 2012, 8, 533-541.
3. Castells M., Metcalfe D.D., Escribano L.: Diagnosis and treatment of cutaneous mastocytosis in children. Am J Clin Dermatol 2011, 12, 259-270.
4. Heide R., Zuidema E., Beishuizen A., Den Hollander J.C., Van Gysel D., Seyger M.M. i inni: Clinical aspects of diffuse cutaneous mastocytosis in children: two variants. Dermatology 2009, 219, 309-315.
5. Lange M., Niedoszytko M., Nedoszytko B., Łata J., Trzeciak M., Biernat W.: Diffuse cutaneous mastocytosis: analysis of 10 cases and a brief review of the literature. JEADV 2012, 26, 1565-1571.
6. Orfao A., Garcia-Montero A.C., Sanchez L., Escribano L.: REMA. Recent advances in the understanding of mastocytosis: the role of KIT mutations. Br J Haematol 2007, 138, 12-30.
7. Wasąg B.: Zaburzenia genetyczne. [w:] Mastocytoza – rozpoznanie i leczenie. M. Niedoszytko, E. Jassem, J. Kruszewski (red.), Benkowski, Białystok, 2007, 42-44.
8. Furitsu T., Tsujimura T., Tono T., Ikeda H., Kitayama H., Koshimizu U. i inni: Identification of mutations in the coding sequence of the proto-oncogene c-kit in a human mast cell leukemia cell line causing ligand-independent activation of c-kit product. J Clin Invest 1993, 92, 1736-1744.
9. Nagata H., Worobec A.S., Oh C.K., Chowdhury B.A., Tannenbaum S., Suzuki Y. i inni: Identification of a point mutation in the catalytic domain of the protooncogene c-kit in peripheral blood mononuclear cells of patients who have mastocytosis with an associated hematologic disorder. Proc Natl Acad Sci USA 1995, 92, 10560-10564.
10. Valent P., Akin C., Sperr W.R., Mayerhofer M., Födin­ger M., Fritsche-Polanz R. i inni: Mastocytosis: pathology, genetics, and current options for therapy. Leuk Lymphoma 2005, 46, 35-48.
11. Fritsche-Polanz R., Jordan J.H., Feix A., Sperr W.R., Sunder-Plassmann G., Valent P. i inni: Mutation analysis of C-KIT in patients with myelodysplastic syndromes without mastocytosis and cases of systemic mastocytosis. Br J Hae­matol 2001, 113, 357-364.
12. Garcia-Montero A.C., Jara-Acevedo M., Teodosio C., Sanchez M.L., Nunez R., Prados A. i inni: KIT mutation in mast cells and other bone marrow hematopoietic cell lineages in systemic mast cell disorders: a prospective study of the Spanish Network on Mastocytosis (REMA) in a series of 113 patients. Blood 2006, 108, 2366-2372.
13. Valent P., Horny H.P., Li C.Y., Longley J.B., Metcalfe D.D., Parwaresch R.M. i inni: Mastocytosis (mast cell disease). World Heath Organization (WHO). Classification of tumours. [w:] Tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. E.S. Jaffe., N.L. Harris, H. Stein, J.W. Vardiman (red.)., IARC Press, Lyon, 2001, 1, 291-302.
14. Longley B.J. Jr., Metcalfe D.D., Tharp M., Wang X., Tyrrell L., Lu S.Z. i inni: Activating and dominant inactivating c-KIT catalytic domain mutations in distinct clinical forms of human mastocytosis. Proc Natl Acad Sci USA 1999, 96, 1609-1614.
15. Pullarkat V.A., Bueso-Ramos C., Lai R., Kroft S., Wil­son C.S., Pullarkat S.T. i inni: Systemic mastocytosis with associated clonal hematological non-mast-cell lineage disease: analysis of clinicopathologic features and activating c-kit mutations. Am J Hematol 2003, 73, 12-17.
16. Pignon J.M., Giraudier S., Duquesnoy P., Jouault H., Imbert M., Vainchenker W. i inni: A new c-kit mutation in a case of aggressive mast cell disease. Br J Haematol 1997, 96, 374-376.
17. Akin C., Fumo G., Yavuz A.S., Lipsky P.E., Neckers L., Metcalfe D.D.: A novel form of mastocytosis associated with a transmembrane c-kit mutation and response to imatinib. Blood 2004, 103, 3222-3225.
18. Nakagomi N., Hirota S.: Juxtamembrane-type c-kit gene mutation found in aggressive systemic mastocytosis induces imatinib-resistant constitutive KIT activation. Lab Invest 2007, 87, 365-371.
19. Akin C.: Molecular diagnosis of mast cell disorders: a paper from the 2005 William Beaumont Hospital Symposium on Molecular Pathology. J Mol Diagn 2006, 8, 412-419.
20. Lanternier F., Cohen-Akenine A., Palmerini F., Feger F., Yang Y., Zermati Y.: Phenotypic and genotypic characteristics of mastocytosis according to the age of onset. PLoS One 2008, 3, 1906.
21. Broesby-Olsen S., Kristensen T., Vestergaard H., Brixen K., Møller M.B., Bindslev-Jensen C.: KIT D816V mutation burden does not correlate to clinical manifestations of indolent systemic mastocytosis. J Allergy Clin Immunol 2013, 132, 723-728.
22. Buttner C., Henz B.M., Welker P., Sepp N.T., Grabbe J.: Identification of activating c-kit mutations in adult-, but not in childhood-onset indolent mastocytosis: a possible explanation for divergent clinical behavior. J Invest Dermatol 1998, 111, 1227-1231.
23. Sotlar K., Escribano L., Landt O., Möhrle S., Herrero S., Torrelo A. i inni: One-step detection of c-kit point mutations using peptide nucleic acid-mediated polymerase chain reaction clamping and hybridization probes. Am J Pathol 2003, 162, 737-746.
24. Yanagihori H., Oyama N., Nakamura K., Kaneko F.: c-kit Mutations in patients with childhood-onset mastocytosis and genotype-phenotype correlation. J Mol Diagn 2005, 7, 252-257.
25. Verzijl A., Heide R., Oranje A.P., van Schaik R.H.: C-kit Asp-816-Val mutation analysis in patients with mastocytosis. Dermatology 2007, 214, 15-20.
26. Bodemer C., Hermine O., Palmérini F., Yang Y., Grandpeix-Guyodo C., Leventhal P.S. i inni: Pediatric mastocytosis is a clonal disease associated with D816V and other activating c-KIT mutations. J Invest Dermatol 2010, 130, 804-815.
27. Morren M.A., Hoppé A., Renard M., DebiecRychter M., Uyttebroeck A., Dubreuil P. i inni: Imatinib mesylate in the treatment of diffuse cutaneous mastocytosis. J Pediatr 2013, 162, 205-207.
28. Kleewein K., Lang R., Diem A., Vogel T., Pohla-Gubo G., Bauer J.W. i inni: Diffuse cutaneous mastocytosis masquering epidermolysis bullosa. Pediatr Dermatol 2011, 28, 720-725.
29. Ma D., Stence A.A., Bossler A.B., Hackman J.R., Belliz­zi A.M.: Identification of KIT activating mutations in paediatric solitary mastocytoma. Histopathology 2014, 64, 218-225.
30. Yabe M., Masukawa A., Kato S., Yabe H., Nakamura N., Matsushita H.: Systemic mastocytosis associated with t(8;21) acute myeloid leukemia in a child: detection of the D816A mutation of KIT. Pediatr Blood Cancer 2012, 59, 1313-1316.
31. Yang Y., Létard S., Borge L., Chaix A., Hanssens K., Lopez S. i inni: Pediatric mastocytosis-associated KIT extracellular domain mutations exhibit different functional and signaling properties compared with KIT-phosphotransferase domain mutations. Blood 2010, 116, 1114-1123.
32. Beghini A., Tibiletti M.G., Roversi G., Chiaravalli A.M., Serio G., Capella C. i inni: Germline mutation in the juxtamembrane domain of the kit gene in a family with gastrointestinal stromal tumors and urticaria pigmentosa. Cancer 2001, 92, 657-662.
33. Hartmann K., Wardelmann E., Ma Y., Merkelbach-Bruse S., Preussner L.M., Woolery C. i inni: Novel germline mutation of KIT associated with familial gastrointestinal stromal tumors and mastocytosis. Gastroenterology 2005, 129, 1042-1046.
34. Tang X., Boxer M., Drummond A., Ogston P., Hodgins M., Burden A.D.: A germline mutation in KIT in familial diffuse cutaneous mastocytosis. J Med Genet 2004, 41, e88.
35. Zhang L.Y., Smith M.L., Schultheis B., Fitzgibbon J., Lister T.A., Melo J.V. i inni: A novel K509I mutation of KIT identified in familial mastocytosis-in vitro and in vivo responsiveness to imatinib therapy. Leuk Res 2006, 30, 373-378.
36. Wasag B., Niedoszytko M., Piskorz A., Lange M., Renke J., Jassem E. i inni: Novel, activating KIT-N822I mutation in familial cutaneous mastocytosis. Exp Hematol 2011, 39, 859-865.
37. Wöhrl S., Moritz K.B., Bracher A., Fischer G., Stingl G., Loewe R.: A c-kit mutation in exon 18 in familial mastocytosis. J Invest Dermatol 2013, 133, 839-841.
38. Wang H.J., Lin Z.M., Zhang J., Yin J.H., Yang Y.: A new germline mutation in KIT associated with diffuse cutaneous mastocytosis in a Chinese family. Clin Exp Dermatol 2014, 39, 146-149.
39. Pardanani A.: Systemic mastocytosis in adults: 2012 Update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol 2012, 87, 401-411.
40. Ustun C., DeRemer D.L., Akin C.: Tyrosine kinase inhibitors in the treatment of systemic mastocytosis. Leuk Res 2011, 35, 1143-1152.
41. Ma Y., Zeng S., Metcalfe D.D., Akin C., Dimitrijevic S., Butterfield J.H. i inni: The c-KIT mutation causing human mastocytosis is resistant to STI571 and other KIT kinase inhibitors; kinases with enzymatic site mutations show different inhibitor sensitivity profiles than wild-type kinases and those with regulatory-type mutations. Blood 2002, 99, 1741-1744.
42. Akin C., Brockow K., D’Ambrosio C., Kirshenbaum A.S., Ma Y., Longley B.J. i inni: Effects of tyrosine kinase inhibitor STI571 on human mast cells bearing wild-type or mutated c-kit. Exp Hematol 2003, 31, 686-692.
43. Gleixner K.V., Mayerhofer M., Aichberger K.J., Derdak S., Sonneck K., Böhm A. i inni: PKC412 inhibits in vitro growth of neoplastic human mast cells expressing the D816V-mutated variant of KIT: comparison with AMN107, imatinib, and cladribine (2CdA) and evaluation of cooperative drug effects. Blood 2006, 107, 752-759.
44. Gleixner K.V., Mayerhofer M., Sonneck K., Gruze A., Samorapoompichit P., Baumgartner C. i inni: Synergistic growth-inhibitory effects of two tyrosine kinase inhibitors, dasatinib and PKC412, on neoplastic mast cells expressing the D816V-mutated oncogenic variant of KIT. Haematologica 2007, 92, 1451-1459.
45. Hoffmann K.M., Moser A., Lohse P., Winkler A., Binder B., Sovinz P. i inni: Successful treatment of progressive cutaneous mastocytosis with imatinib in a 2-year-old boy carrying a somatic KIT mutation. Blood 2008, 112, 1655-1657.
46. Synakiewicz A., Stachowicz-Stencel T., Renke J., Lange M., Adamkiewicz-Drożyńska E., Balcerska A.: Systemic mastocytosis in children – therapeutic problems. Dev Period Med 2013, 17, 126-129.
47. Metcalfe D.D., Akin C.: Mastocytosis: molecular mechanisms and clinical disease heterogeneity. Leuk Res 2001, 25, 577-582.
48. Ozer O., Zhao Y.D., Ostler K.R., Akin C., Anastasi J., Vardiman J.W. i inni: The identification and characterisation of novel KIT transcripts in aggressive mast cell malignancies and normal CD34+ cells. Leuk Lymphoma 2008, 49, 1567-1577.

Otrzymano: 21 X 2014 r.
Zaakceptowano:
11 XII 2014 r.
Copyright: © 2015 Polish Dermatological Association. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
Quick links
© 2022 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.