eISSN: 2084-9834
ISSN: 0034-6233
Reumatologia/Rheumatology
Current issue Archive About the journal Supplements Editorial board Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors Ethical standards and procedures
SCImago Journal & Country Rank
 
1/2012
vol. 50
 
Share:
Share:
more
 
 
Review paper

Rheumatological aspects of mucopolysaccharidoses

Violetta Opoka-Winiarska
,
Agnieszka Jurecka
,
Andrzej Emeryk
,
Anna Tylki-Szymańska

Reumatologia 2012; 50, 1: 24–34
Online publish date: 2012/03/02
Article file
- Reumatologiczne.pdf  [1.37 MB]
Get citation
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 

Definicja



Mukopolisacharydozy (mucopolysaccharidoses – MPS) stanowią klinicznie zróżnicowaną grupę chorób metabolicznych w obrębie większej grupy genetycznie uwarunkowanych chorób, zwanych lizosomalnymi chorobami spichrzeniowymi (LChS, lysosomal storage disorders – LSD). U podłoża każdego z siedmiu znanych typów mukopolisacharydoz leży deficyt aktywności jednego z enzymów uczestniczących w katabolizmie glikozoaminoglikanów (GAG, glycosaminoglycans – GAGs) [1]. W tabeli I przedstawiono aktualną klasyfikację mukopolisacharydoz z uwzględnieniem liczby porządkowej, nazwy eponimowej, deficytowego enzymu, sposobu dziedziczenia, zajęcia poszczególnych narządów i spichrzanych (wydalanych z moczem) glikozoaminoglikanów. W wyniku deficytu aktywności enzymów następuje stopniowe gromadzenie się GAG w komórkach i tkankach całego organizmu.

Różnicowanie mukopolisacharydoz z chorobami reumatycznymi



Obraz kliniczny

Objawy kliniczne dotyczące układu ruchu są obecne u większości pacjentów z MPS. Często już w dzieciństwie występują u nich dolegliwości stawowe, które są powodem skierowania do reumatologa lub ortopedy. Spóźnione diagnozy są szczególnie powszechne w przypadku łagodnych postaci MPS, pacjenci mogą cierpieć przez lata na tę postępującą i wyniszczającą chorobę, zanim zostanie ona ostatecznie rozpoznana. W obserwacjach europejskich w przypadku łagodnych postaci MPS I średni wiek pacjenta w chwili postawienia diagnozy wynosił 20 lat, natomiast czas od wystąpienia pierwszych objawów do rozpoznania wynosi od 8 do 50 (!) lat [2]. W retrospektywnych badaniach brazylijskich (113 pacjentów z różnymi typami MPS) średni czas rozpoznania choroby od pojawienia się pierwszych objawów wyniósł 4,8 roku, w tym czasie każdy pacjent był konsultowany przez średnio 4–5 specjalistów i wymagał 1–2 hospitalizacji z kosztownymi procedurami diagnostycznymi [3].

Aby ocenić znajomość objawów MPS I przez lekarzy, firma Genzyme przeprowadziła badanie wśród 60 praktykujących reumatologów w Kanadzie i krajach europejskich. Lekarzom przedstawiono opisy pacjentów z mięśniowo-szkieletowymi objawami MPS I; tylko 19% reumatologów i 13% reumatologów dziecięcych wzięło pod uwagę MPS w rozpoznaniu różnicowym [4].

Trudności w różnicowaniu chorób reumatycznych z MPS wynikają także ze wspólnych cech klinicznych. Przyczyną chorób z obu grup są zaburzenia struktury i funkcji tkanki łącznej, są to choroby wieloukładowe i oprócz objawów w obrębie układu ruchu, mogą występować objawy dotyczące innych układów: oddechowego, nerwowego, krążenia, narządu wzroku i słuchu. Obie grupy chorób należą do schorzeń postępujących, wyniszczających, nawet w przypadku stosowania dostępnego obecnie leczenia. W MPS I, II i VI najbardziej charakterystycznymi i często pierwszymi objawami są nieprawidłowości w układzie kostnym. Bóle i ograniczenie ruchomości stawów (przykurcze stawowe) po raz pierwszy są zgłaszane najczęściej już w 1. dekadzie życia [3, 5]. Innymi charakterystycznymi objawami są pogrubiałe rysy twarzy (ryc. 1), wielkogłowie, nieprawidłowości w uzębieniu, powiększenie języka, pogorszenie słuchu, zmętnienie rogówki, hepatosplenomegalia, przepuklina pępkowa, zahamowanie wzrastania (tab. II).

Objawy te występują w postaciach ciężkich, w których widoczne są już od wczesnego dzieciństwa, nie muszą natomiast występować w postaciach łagodnych, utajonych [6]. W MPS IV i VI nie jest obserwowane upośledzenie umysłowe, które zwykle stwierdza się w pozostałych typach choroby. Różnorodność objawów występujących u pacjentów z MPS prowadzi do długiej listy potencjalnych mylnych rozpoznań, wśród których najczęściej opisywane są młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS), reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), zapalenie skórno-mięśniowe lub wielomięśniowe, twardzina układowa, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, układowe zapalenie naczyń, niezróżnicowana choroba tkanki łącznej, gorączka reumatyczna, fibromialgia, bóle wzrostowe, choroba Perthesa i dystrofia mięśniowa. Najczęściej ustalanym mylnie rozpoznaniem u pacjentów poniżej 16. roku życia jest MIZS [2, 5, 7, 8].

W różnicowaniu MPS z chorobami reumatycznymi podkreślany jest brak innych objawów zapalenia stawów, takich jak obrzęk, wysięk i zaczerwienienie [5]. W badaniach dodatkowych nie obserwuje się (w przeciwieństwie do chorób reumatycznych, takich jak MIZS i RZS) przyspieszenia OB, zwiększenia stężenia CRP oraz odchyleń od stanu prawidłowego w morfologii krwi. Nie stwierdza się również odchyleń w badaniach serologicznych. Stosowanie leków przeciwzapalnych oraz leków modyfikujących przebieg choroby (LMPCh) nie przynosi u tych pacjentów poprawy.

Obie grupy chorób różnicuje także czas początku zaburzeń. Niezależnie od wieku, w którym pojawiają się objawy kliniczne, w MPS procesy patologiczne zaczynają się już w życiu płodowym. W przypadku chorób reumatycznych, pomimo istotnej roli predyspozycji genetycznej, ważny wpływ na początek procesu autoimmunologicznego mają czynniki środowiskowe, a proces patogenetyczny rozpoczyna się postnatalnie. Pomimo braku objawów zapalenia w badaniu fizykalnym i podstawowych badaniach laboratoryjnych u pacjentów z MPS, u zwierząt z MPS stwierdzono, podobnie jak w chorobach reumatycznych, duże stężenie cytokin prozapalnych. Charakterystyczne cechy różnicujące MPS, MIZS i RZS przedstawiono w tabeli III.

Objawy mukopolisacharydoz w układzie ruchu

Objawy w obrębie układu kostno-stawowego w MPS mają charakter przewlekły i postępujący. Stopniowa utrata funkcji stawów spowodowana jest sztywnością i ograniczeniem ruchomości, szczególnie stawów rąk i barkowych, ale także stawów kolanowych, biodrowych i łokciowych. Proces ten najczęściej przebiega symetrycznie. Przykurcze zgięciowe palców nadają ręce „szponiasty” wygląd (ryc. 2). Zespół kanału nadgarstka, spowodowany kompresją nerwu pośrodkowego nadgarstka przez odkładanie GAG, oraz przykurcz Dupuytrena wpływają na funkcję ręki, ograniczając zdolność do chwytania przedmiotów i szczypania [2, 9].

Inne zaburzenia ze strony układu ruchu objawiają się postępującymi zniekształceniami kręgosłupa (skolioza, nadmierna kifoza lub garb), deformacjami klatki piersiowej (kurza klatka piersiowa), koślawością kolan, zmianami zwyrodnieniowymi stawów. Wzrost kośćca może być opóźniony i zaburzony [9, 10]. Dolegliwości bólowe mogą dotyczyć także układu mięśniowego, stwierdzane bywa osłabienie mięśni objawiające się nietolerancją wysiłku [2, 5].

Inaczej niż w pozostałych podtypach MPS, najbardziej charakterystycznym objawem stawowym dla MPS IV jest występowanie nadmiernej ruchomości stawów, często z towarzyszącą ciężką dysplazją szkieletową [5].

Obraz radiologiczny mukopolisacharydoz

Dla chorób spichrzeniowych typowy obraz radiologiczny zajętego układu kostno-stawowego określany jest wspólnym terminem dysostosis multiplex (mnogie, wadliwe kostnienie) (ryc. 3) [9]. W RTG kręgosłupa chorych na MPS stwierdzane są zaburzenia kostnienia w przedniej części kręgów, czego skutkiem są dwuwypukłe, owalne trzony kręgów z klinowo zwężoną częścią przednią (platyspondylia) w dolnej części odcinka piersiowego i górnej części odcinka lędźwiowego kręgosłupa. W innych odcinkach kręgosłupa opisywane są podobne zniekształcenia kręgów (nieprawidłowo rozwinięte, klinowate, z dwuwypukłymi powierzchniami) oraz wtórne do tych zmian skolioza, nadmierna kifoza lub lordoza. Istotny problem może stanowić także niedostatecznie wykształcony ząb kręgu obrotowego, co może być przyczyną jego podwichnięcia i uszkodzenia szyjnego odcinka rdzenia kręgowego [11].

Żebra w dysostosis multiplex są poszerzone i mają nieprawidłowy kształt („wiosłowate”), natomiast obojczyki są pogrubiałe, krótkie i nieforemne. Kości czaszki mogą wykazywać grube sklepienie czaszki, siodło tureckie w kształcie litery omega, zagęszczenie przestrzeni śródkostnych z brakiem komór powietrznych w wyrostkach sutkowatych.

Obrazy RTG rąk mogą przedstawiać poszerzone paliczki bliższe (paliczki o kształcie „kulistym”), poszerzone i krótkie kości śródręcza ze ścieńczeniem kory i szpiczastym zwężeniem części bliższej, nieregularne i hipoplastyczne kości nadgarstka, deformacje dalszych końców kości łokciowej i promieniowej w kształcie litery V, kości podchrzęstne o nieregularnym obrysie, ponadto zwężenie przestrzeni stawowych spowodowane przykurczami stawów oraz opóźniony rozwój wtórnych ośrodków kostnienia.

Inne typowe radiologiczne objawy dysostosis multiplex obejmują cechy dysplazji stawów biodrowych (stromy dach panewki, biodra koślawe), hipoplastyczne kości przedramienia, poszerzone i zniekształcone trzony pozostałych kości długich, torbiele kości, podobne do stwierdzanych w obrębie rąk zmiany kości palców stóp i stępu (ryc. 3) [5, 9].

Patogeneza zmian w układzie kostno-stawowym w mukopolisacharydozach

Objawy stawowe w MPS są wtórne do zmian destrukcyjnych spowodowanych akumulacją GAG w chrząstce wzrostowej i stawowej, błonie maziowej, kościach i okołostawowych tkankach miękkich [2]. Głównym miejscem patologicznego procesu toczącego się w układzie ruchu i prowadzącego do bólu stawów, ograniczenia ruchomości i słabego wzrostu kości jest chrząstka [12]. Gromadzenie częściowo rozłożonych GAG w późnych endosomach i lizosomach komórek tkanki łącznej jest pierwotnym patologicznym defektem, który powoduje obrzęk tych organelli, a następnie powiększenie i dysfunkcję komórki. Proces ten toczy się już w życiu płodowym. Wtórne do gromadzenia GAG patologiczne procesy także odgrywają istotną rolę w patofizjologii choroby. Wykazano, że GAG stymulują odpowiedź zapalną [12, 13].

Badania morfologiczne chrząstki wzrostowej u zwierząt z MPS uwidoczniły obecność skupisk powiększonych komórek i zaburzoną kolumnową architekturę chrząstki. Wykazano, że wprawdzie proliferacja chondrocytów jest zwiększona (prawdopodobnie, jako odpowiedź na przyspieszoną apoptozę), ale większość nowo wytworzonych komórek pozostaje niedojrzała i niezdolna do mineralizacji i tworzenia kości, co może być przyczyną obserwowanej osteopenii. W stawach stwierdzono także pogrubiałą chrząstkę stawową oraz hiperplastyczną błonę maziową [12, 13]. Interesujące są, szczególnie dla reumatologa, obserwowane analogie między procesami toczącymi się w chrząstce w MPS i RZS. Podobieństwo dotyczy podwyższonej sekrecji cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów  (tumor necrosis factor  – TNF-), interleukina 1b (IL-1b), RANKL (receptor activator of nuclear factor k-B ligand), zwiększonego wytwarzania tlenku azotu (NO) [12, 14–16]. W chrząstce zwierząt z MPS stwierdzono zwiększoną ekspresję metaloproteinaz 2 i 9 (MMP-2, MMP-9), kluczowych enzymów biorących udział w degradacji macierzy, oraz zmniejszoną ekspresję inhibitora tkankowego dla metaloproteinaz (tissue inhibitor of metalloproteinaze-1 – TIMP-1) [12, 13]. Procesy te wtórnie prowadzą do przyspieszonej apoptozy chondrocytów oraz redukcji ilości proteoglikanów w macierzy pozakomórkowej tkanki chrzęstnej i kostnej, nadmiernej proliferacji fibroblastów błony maziowej stawów i dezorganizacji chrzęstnej płytki wzrostowej.

Nieprawidłowy metabolizm GAG obserwuje się nie tylko w MPS, lecz także w wielu chorobach autoimmunologicznych, takich jak RZS, twardzina układowa, toczeń rumieniowaty układowy [13]. Zwiększona aktywność MMP oraz zmniejszona TIMP-1 odgrywają ważną rolę w zapaleniu stawów w przebiegu chorób reumatycznych. U pacjentów chorych na RZS wykazano podwyższone poziomy GAG we krwi i płynie stawowym, a stopień destrukcji stawów korelował dodatnio z poziomem GAG w płynie stawowym. Podanie GAG zdrowym myszom indukuje zapalenie stawów, ścięgien lub skóry, dlatego sugerowano, że cząsteczki te mogą wpływać na komórki zapalne i powodować zaburzenia autoimmunologiczne [17]. Struktura GAG jest podobna do budowy lipopolisacharydów (LPS), cząsteczek odgrywających istotną rolę w patogenezie przewlekłych chorób zapalnych, w tym RZS. Wykazano, że w MPS cząsteczki GAG, tak samo jak LPS, mają zdolność pobudzania szlaku sygnałowego poprzez receptor TLR-4 (Toll-like receptor 4), czego skutkiem jest przede wszystkim uwalnianie cytokin prozapalnych, w tym TNF-. Stwierdzono istotnie zwiększone stężenie TNF- zarówno w krążeniu, jak i w tkankach stawowych zwierząt z MPS [16].

Z powyższych badań wynikają nowe propozycje zarówno diagnostyczne, jak i terapeutyczne. Jako nowe biomarkery dla oceny monitorowania postępu choroby i efektu leczenia proponowane są cytokiny prozapalne (TNF, IL-1, RANKL), MMP, TIMP-1 oraz NO. W opracowaniach pojawiają się doniesienia o próbach zastosowania inhibitorów cytokin prozapalnych w terapii zaburzeń kostno-stawowych u zwierząt z MPS. Podawanie szczurom z MPS VI od 6. miesiąca życia inhibitora TNF- (infliksymabu) powodowało powrót podwyższonych przed leczeniem stężeń tej cytokiny do wartości prawidłowych, zmniejszenie aktywności procesu zapalnego i apoptozy w chrząstce stawowej, ale nie wpływało na wzrost kości i ruchliwość zwierząt. Rozpoczęcie leczenia w 1. miesiącu życia, tj. w okresie przedklinicznym, zapobiegało wzrostowi stężenia TNF- w trakcie terapii [17]. Zastosowanie u szczurów z MPS jednoczesnej terapii enzymatycznej oraz anty-TNF- zmniejszało natomiast aktywność cytokin prozapalnych także w chrząstce stawowej [14].

Diagnostyka

Obecnie uważa się, że podejrzenie MPS należy wysunąć u każdego pacjenta z objawami bólu oraz przykurczu w stawach, bez innych objawów zapalenia zarówno w badaniu fizykalnym, jak i w badaniach dodatkowych, u którego nie uzyskano poprawy przy próbie leczenia lekami przeciwzapalnymi. Mukopolisacharydozy należy wykluczyć także u każdego dziecka z zespołem cieśni kanału nadgarstka (ryc. 4). Algorytm diagnostyczny dla MPS przedstawiono na rycinie 4, a testy stosowane w diagnostyce MPS wymieniono w tabeli IV.

Oznaczanie stężenia glikozoaminoglikanów w moczu

Przy podejrzeniu MPS pierwszym badaniem jest analiza stężenia GAG w moczu. Jeżeli jest ono zwiększone, należy skierować pacjenta do specjalisty chorób metabolicznych w celu dalszej diagnostyki, która polega na oznaczaniu aktywności enzymów w leukocytach lub fibroblastach.

Badania enzymatyczne

Badania enzymatyczne należy wykonać także u pacjentów z prawidłowym poziomem GAG w moczu lub gdy test jest niedostępny, jeżeli pacjent ma objawy wskazujące na MPS. Także pełna historia rodziny jest bardzo ważna dla rozpoznania choroby u innych jej członków [5, 18–20].

Badania molekularne

Badania molekularne pozwalają na określenie mutacji genów odpowiedzialnych za deficyt enzymów, chociaż nadal dużą trudnością jest ustalenie korelacji genotyp–fenotyp u większości pacjentów [9].

Postępowanie terapeutyczne



Mukopolisacharydozy są wieloukładowymi schorzeniami, które powinny być prowadzone przez wielospecjalistyczny zespół. Pacjenci z MPS mogą wymagać wsparcia psychologicznego oraz indywidualnej edukacji. W leczeniu zaburzeń w układzie ruchu ważnym elementem jest terapia zajęciowa oraz rehabilitacja, obejmująca mobilizowanie układu nerwowego, aktywną gimnastykę poprawiającą siłę mięśniową, masaże, a także szkolenie rodziny w celu kontynuacji terapii w domu.

Leczenie enzymatyczne

Podstawą terapii w MPS jest leczenie enzymatyczne (enzymatyczna terapia zastępcza; enzyme replacement therapy – ERT), które jest obecnie dostępne dla trzech typów MPS: I (laronidaza), II (idursulfaza) i VI (galsulfaza) [21].

Jak w przypadku każdej postępującej choroby metabolicznej, wczesne rozpoczęcie leczenia, które jest skierowane na podstawowe procesy patofizjologiczne, daje lepsze rezultaty i może zapobiec rozwojowi nieodwracalnych zmian chorobowych, a przynajmniej go opóźnić [5].

Skuteczność terapii w dużej mierze zależy od biodystrybucji podanego enzymu, który jest z łatwością dostarczany do narządów z obecnym układem fagocytarnym (np. wątroby lub śledziony), ale w mniejszym stopniu do innych narządów. Obecnie nie ma dowodów na bezpośrednie działanie terapii enzymatycznej na chrząstkę i kości u pacjentów z MPS. Obserwowany pozytywny wpływ takiego leczenia na poprawę jakości życia, mobilność i ruchomość stawów wydaje się wynikać ze zmian w tkankach miękkich (np. w ścięgnach). Tkanka chrzęstna oraz kostna są niestety słabo dostępne działaniu enzymów z powodu ubogiego unaczynienia oraz osadzenia komórek docelowych (np. chondrocytów) w macierzy, co utrudnia dostęp leku [14]. Udowodniono natomiast, że zastosowanie terapii enzymatycznej u zwierząt z MPS redukuje stężenie cytokin prozapalnych (TNF- oraz RANKL) w surowicy. To wtórne działanie podawanych enzymów (prawdopodobnie poprzez zmniejszenie ilości GAG indukujących zapalenie) może mieć przeciwzapalny wpływ na pozostałe narządy, także niedostępne ich bezpośredniemu działaniu (np. na chrząstkę) [14].

Testy kliniczne u pacjentów z łagodną postacią MPS I leczonych laronidazą wykazały polepszenie wydolności oddechowej, zmniejszenie objawów hepatomegalii, zwiększenie wydolności podczas chodu, zwiększenie ruchomości stawów oraz poprawę jakości życia [22, 23]. Nie wykazano wpływu terapii laronidazą na rozwój fizyczny dzieci z MPS I [24].

U pacjentów z MPS VI, u których rozpoczęto podawanie galsulfazy w okresie objawowym choroby, obserwowano poprawę w testach klinicznych: wydolności podczas chodu i wchodzenia po schodach, ponadto poprawę tempa wzrastania, poprawę funkcji układu oddechowego oraz pozytywny wpływ na dojrzewanie płciowe. Niestety terapia ma niewielki wpływ na powstałe przed rozpoczęciem leczenia uszkodzenia szkieletu [9, 15, 25–28]. Pojedyncze obserwacje dzieci leczonych od okresu niemowlęcego wykazują natomiast brak uszkodzeń szkieletu oraz prawidłową ruchomość stawów w porównaniu ze starszym rodzeństwem, u którego w późniejszym wieku rozpoznano chorobę i rozpoczęto leczenie [9].

W badaniach na zwierzętach podejmowane są próby zahamowania postępu choroby stawów przy zastosowaniu terapii enzymem podawanym dostawowo w kombinacji z terapią dożylną, ale dotychczas bez istotnych efektów [29].

Transplantacja krwiotwórczych komórek macierzystych

Transplantacja krwiotwórczych komórek macierzystych (hematopoietic stem cell transplantation – HSCT) jest zalecana u pacjentów z ciężką postacią MPS I przed 2. rokiem życia, nie zaleca się jej natomiast u pacjentów z postacią łagodną MPS I z uwagi na zbyt wysoki stosunek ryzyka do korzyści z zabiegu (śmiertelność ok. 10–15%). Transplantację krwiotwórczych komórek macierzystych wykorzystuje się znacznie rzadziej w innych postaciach MPS i tylko w przypadku poważnie dotkniętych nią pacjentów [5, 18].

Znaczenie wczesnego rozpoznania i zastosowania leczenia enzymatycznego



Prawidłowa diagnoza w MPS pomaga zapewnić wczesne i właściwe rozpoczęcie leczenia.

Nieprawidłowe i późne rozpoznanie choroby naraża pacjenta na niepotrzebne procedury diagnostyczne oraz na niepożądane działania nieskutecznej terapii.

Wczesne rozpoznanie pozwala na skierowanie pacjenta do odpowiednich specjalistów, rozpoczęcie właściwej rehabilitacji, a w MPS I, II i VI zastosowanie leczenia enzymatycznego. Wczesne rozpoczęcie leczenia, które skierowane jest na podstawowe procesy patofizjologiczne, daje lepsze rezultaty i może opóźnić rozwój nieodwracalnych zmian chorobowych lub zapobiec temu zjawisku.

Podsumowanie



1. Mukopolisacharydozy to grupa lizosomalnych chorób spichrzeniowych, u podłoża których leży deficyt aktywności jednego z enzymów uczestniczących w katabolizmie GAG.

2. Pacjenci z MPS już w 1. dekadzie życia zgłaszają objawy w obrębie układu kostno-stawowego i często z tego powodu są kierowani do reumatologa.

3. Mukopolisacharydozy powinny być uwzględnione w diagnostyce różnicowej chorób reumatycznych.

4. Podstawą terapii jest leczenie enzymatyczne, dostępne obecnie dla trzech typów MPS: I (laronidaza), II (idursulfaza) i VI (galsulfaza).

5. Wczesne rozpoznanie, szczególnie trudne w łagodnych postaciach MPS, ma istotne znaczenie dla rezultatów leczenia, a tym samym dla jakości życia pacjenta.

Piśmiennictwo



1. Neufeld EF, Muenzer J. The mucopolysaccharidoses. In: The metabolic and molecular basis of inherited disease. Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et al. (eds.). McGraw-Hill, New York 2001: 3421-3452.  

2. Cimaz R, Vijay S, Haase C, et al. Attenuated type I mucopolysaccharidosis in the differential diagnosis of juvenile idiopathic arthritis: a series of 13 patients with Scheie syndrome. Clin Exp Rheum 2006; 24: 196-202.  

3. Vieira T, Schwartz I, Mun~oz V, et al. Mucopolysaccharidoses in Brazil: what happens from birth to biochemical diagnosis? Am J Med Genet A 2008; 146A: 1741-1747.  

4. Manger B. Rheumatological manifeststion are key in the early diagnosis of mucopolysaccharidosis type I. European Musculoskeletal Review 2008; 1-6.  

5. Cimaz R, Coppa GV, Koné-Paut I, et al. Joint contractures in the absence of inflammation may indicate mucopolysaccharidosis. Pediatric Rheumatology 2009; 7: 18.  

6. Jurecka A, Opoka-Winiarska V, Szczepański J i wsp. Kostno-stawowa manifestacja mukopolisacharydozy typu VI (choroby Maroteaux-Lamy’ego). Reumatologia 2011; 49: 288-293.  

7. Harmut M, Mengel E. Lysosomal storage diseases as differentia diagnoses to rheumatic disoreders. Curr Opin Rheumatol 2008; 20: 76-81.  

8. Hendriksz C. Improved diagnostic procedures in attenuated mucopolysaccharidosis. Br J Hosp Med 2011; 72: 91-95.  

9. Valayannopoulos V, Nicely H, Harmatz P, Turbeville S. Mucopolysaccharidosis VI. Orphanet J Rare Dis 2010; 5: 5.

10. Cardoso-Santos A, Azevedo ACMM, Fagones S, et al. Mucopolysaccharidosis type VI (Maroteaux-Lamy syndrome): assessment of joint mobility and grip and pinch strength. J Pediatr (Rio J) 2008; 84: 130-135.

11. Hite S, Peters C, Krivit W. Correction of odontoid dysplasia following bone-marrow transplantation and engraftment (in Hurler syndrome MPS 1H). Pediatr Radiol 2000; 30: 464-470.

12. Simonaro CM, D’Angelo M. Joint and bone disease in mucopolysaccharidoses VI and VII: identification of new therapeutic targets and biomarkers using animal models. Pediatr Res 2005; 57: 701-707.

13. Simonaro CM, D’Angelo M. Mechanism of glycosaminoglycan-mediated Bone and joint disease. Am J Pathol 2008; 172: 112-122.

14. Eliyahu E, Wolfson T, Ge Y, et al. Anti-TNF-αlpha therapy enhances the effects of enzyme replacement therapy in rats with mucopolysaccharidosis type VI. PLoS One 2011; 6: e22447.

15. Simonaro CM, Haskins ME. Articular chondrocytes from animals with dermatan sulfate storage disease undergo a high rate of apoptosis and release nitric oxide and inflammatory cytokines: a possible mechanism underlying degenerative joint disease in mucopolysaccharidoses. Lab Invest 2001; 81: 1319-1328.

16. Simonaro CM, Ge Y, Eliyahu E. Involvement of the Toll-like receptor 4 pathway and use of TNF-αlpha antagonists for treatment of the mucopolysaccharidoses. Proc Natl Acad Sci U S A 2010; 107: 222-227.

17. Wang JY, Roehrl MH. Glicosaminoglicans are a potential causa of rheumatoid arthritis. Proc Natl Acad Sci U S A 2002; 99: 14362-14367.

18. Hendriksz C. Improved diagnostic procedures in attenuated mucopolysaccharidosis. Br J Hosp Med (Lond) 2011; 72: 91-95.

19. Giugliani R, Harmatz P, Wraith JE. Management guidelines for mucopolysacharidosis VI. Pediatrics 2007; 120: 405-418.

20. Swiedler SJ, Beck M, Bajbouj M, et al. Threshold effect of urinary glycosaminoglycans and the walk test as indicators of disease progression in a survey of subjects with mucopolysaccharidosis VI (Maroteaux-Lamy syndrome). Am J Med Genet A 2005; 134: 144-150.

21. Prusek K, Kucharz EJ. Enzymatyczna terapia zastępcza w leczeniu mukopolisacharydoz. Reumatologia 2011; 49: 122-125.

22. Tylki-Szymańska A, Marucha J, Jurecka A, et al. Efficacy of recombinant human -L-iduronidase (laronidase) on restricted range of motion of upper extremities in mucopolysaccharidosis type I patients. J Inherit Metab Dis 2010; 33: 151-157.

23. Clarke LA, Wraith JE, Beck M, et al. Long-term efficacy and safety of laronidase in treatment of mucopolysaccharidosis I. Pediatrics 2009; 123: 229-240.

24. Tylki-Szymanska A, Rozdzynska A, Jurecka A. Anthropometric data of 14 patients with mucopolysaccharidosis I: Retrospective analysis and ef?cacy of recombinant human a-L-iduronidase (laronidase). Mol Genet Metab 2010; 99: 10-17.

25. Harmatz P, Whitley CB, Waber L, et al. Enzyme replacement therapy in mucopolysaccharidosis VI (Maroteaux-Lamy syndrome). J Pediatr 2004; 144: 574-580.

26. Harmatz P, Ketteridge D, Giugliani R, et al. Direct comparison of measures of endurance, mobility, and joint function during enzyme replacement therapy of mucopolysaccharidosis VI (Maroteaux-Lamy syndrome) results after 48 weeks in a phase 2 open-label clinical study of recombinant human N-acetylgalactosamine 4-sulfatase. Pediatrics 2005; 115e681-689.

27. Harmatz P, Gugliani P, Schwartz I, et al. Enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis VI: a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled, multinational study of recombinant human N-acetylgalactosamine 4-sulfatase (recombinant human arylsulfatase B or rhASB) and follow-on, open-label extension study. J Pediatr 2006; 148: 533-539.

28. Harmatz P. Entering a new treatment age for mucopolysaccharidosis VI disease: a search for better markers of disease progression and response to treatment. J Pediatr (Rio J) 2008; 84: 103-106.

29. Auclair D, Hopwood JJ, Lemontt JF. Long-term intra-articular administration of recombinant human N-acetylgalactosamine-4-sulfatase in feline mucopolysaccharidosis VI. Mol Genet Metab 2007; 91: 352-361.
Copyright: © 2012 Narodowy Instytut Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji w Warszawie. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.




Quick links
© 2020 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.
PayU - płatności internetowe