Development of contact allergy diagnostics

Adres do korespondencji: dr med. Maria Żmudzińska, Katedra i Klinika Dermatologii, Akademia Medyczna w Poznaniu,
ul. Przybyszewskiego 49, 60-355 Poznań




Alergiczny wyprysk kontaktowy powstaje w wyniku alergicznej reakcji typu komórkowego, określanej także mianem reakcji typu opóźnionego. W terminologii dermatologicznej używa się także dwóch innych nazw: eczema i dermatitis. Wyraz eczema pochodzi od greckiego słowa ekzein oznaczającego wrzeć, kipieć, natomiast dokładny grecki źródłosłów wyrażenia dermatitis nie jest znany, powszechnie przyjmuje się, że oznacza ono zapalenie skóry [1, 2].
Istotą patomechanizmu alergicznego wyprysku kontaktowego jest reakcja klasyfikowana przez Gella
i Coombsa jako IV mechanizm nadwrażliwości głównie w stosunku do prostych związków chemicznych. Przyjmuje się, że alergiczny wyprysk kontaktowy jest modelem reakcji immunologicznej typu IV [2, 3]. Częstość występowania tego schorzenia w populacji szacuje się na 1–10% i jest ona jednakowa dla obu płci [2–6]. Jako pierwsi zjawisko alergii kontaktowej opisali w 1926 r. Bloch i Steiner-Woerlich. Obecnie znanych jest ponad 3 tys. antygenów mogących wywoływać reakcje alergicznego kontaktowego zapalenia skóry [3]. Większość z nich to hapteny – substancje o małej masie cząsteczkowej, nieprzekraczającej 500 daltonów, które aby stały się pełnowartościowymi alergenami, muszą związać się z białkami skóry lub osocza krwi. Przebieg procesu powstawania alergii kontaktowej można podzielić na 2 fazy: indukcji i ujawniania. Faza indukcji, trwająca ok. 10–14 dni, polega na pochłanianiu antygenu przez komórki Langerhansa, które następnie prezentują go limfocytom Th1 przy udziale antygenów zgodności tkankowej klasy II – HLA-DR. Ścisły kontakt pomiędzy komórkami Langerhansa a limfocytami Th1 jest możliwy dzięki molekułom adhezyjnym, w tym m.in. ICAM-1 oraz LFA-1. Podczas ponownego kontaktu z alergenem, dzięki limfocytom Th1 pamięci CD4+ z węzłów chłonnych, zapoczątkowana zostaje faza ujawniania. Do jej rozwoju dochodzi najczęściej po upływie 24–48 godz. od kontaktu z alergenem. Pobudzone limfocyty Th1 uwalniają prozapalne cytokiny, takie jak interferon-γ (IFN-γ), czynnik martwicy nowotworów (tumor necrosis factor – TNF) czy interleukina-2 (IL-2), IL-4, IL-6, IL-8. Aktywacji ulegają również keratynocyty (z ekspresją HLA-DR), które mogą też pełnić funkcję komórek prezentujących antygen [2–6]. Wspomniane cytokiny pobudzają następnie pozostałe komórki reakcji zapalnej, co klinicznie manifestuje się wystąpieniem zmian skórnych, charakterystycznych dla alergicznego wyprysku kontaktowego.
W diagnostyce alergii kontaktowej wykorzystuje się dobrze poznane mechanizmy rozwoju reakcji alergicznej typu opóźnionego. Obecnie powszechnie stosowane są naskórkowe testy płatkowe (NTP), będące wystandaryzowną próbą wywołania miejscowego odczynu skóry w wyniku reakcji pomiędzy badanym alergenem kontaktowym a limfocytami swoiście uczulonymi na ten alergen. Ponadto służą one do oceny kontaktowej reaktywności skóry, świadczą o reakcji nadwrażliwości kontaktowej oraz są próbą ekspozycji na czynnik kontaktowy, a dodatni wynik testu może świadczyć o alergicznej przyczynie wyprysku [7–9].
W przeszłości NTP nazywane były testami Jadassohna-Blocha. Jadassohn w 1894 r. jako pierwszy podjął próbę diagnostyki alergii kontaktowej w oparciu o bezpośredni kontakt alergenu ze skórą. Wydarzenie to miało zatem miejsce, zanim w 1906 r. zostało wprowadzone przez Pirqueta pojęcie alergii. Blocha uważa się za twórcę pierwszego zestawu alergenów do diagnostyki pacjentów z wypryskiem kontaktowym. Należy jednak podkreślić, że pierwsze zestawy były bardzo niedoskonałe, uwzględniały np. stosowanie substancji drażniących, zbyt dużych stężeń alergenów, co prowadziło do otrzymywania fałszywie dodatnich wyników [1, 2].
Na początku ubiegłego wieku naskórkowe testy płatkowe były uznawane tylko w niektórych krajach europejskich, np. w Niemczech. W okresie II wojny światowej wielu niemieckich lekarzy i naukowców emigrowało do Stanów Zjednoczonych, gdzie dzięki m.in. Sulzbergerowi testy zostały powszechnie zaakceptowane i wprowadzone do rutynowej diagnostyki. Sulzberger jako światowej sławy autorytet rozpropagował stosowanie naskórkowych testów płatkowych w diagnostyce alergicznego wyprysku kontaktowego [1].
W latach 60. i 70. w dziedzinie badań nad alergicznym wypryskiem kontaktowym i jego diagnostyką dominowali Anglicy i Skandynawowie. Na podstawie wielu badań Fregerta i wsp. opracowano pierwszy zestaw alergenów uznanych za najczęściej uczulające, które zostały dokładnie dobrane pod względem m.in. stężeń oraz podłoży. Właśnie od lat 60. datuje się dynamiczny rozwój wiedzy dotyczącej zarówno alergicznego wyprysku kontaktowego oraz jego diagnostyki, jak i problemów związanych z samymi alergenami [1, 10].
W związku z rozwojem badań zwrócono również uwagę na problemy specyfiki alergenowej, dotyczącej niektórych grup zawodowych oraz różnej częstości występowania nadwrażliwości w stosunku do tych samych alergenów w różnych krajach. Zaczęto opracowywać specyficzne i szczegółowe zestawy do diagnostyki przedstawicieli różnych zawodów i obywateli różnych krajów. Pierwszy opracowany zestaw standardowy uległ z czasem zmianie. Obecnie powszechnie używa się europejskiego standardowego zestawu 23 alergenów (tab. 1.). Został on opracowany przez Europejską Grupę ds. Środowiskowego i Kontaktowego Zapalenia Skóry (European Environmental and Contact Dermatitis Research Group – EECDRG), Brytyjskią Grupę ds. Kontaktowego Zapalenia Skóry (British Contact Dermatitis Group – BCDG) oraz Międzynarodową Grupę ds. Kontaktowego Zapalenia Skóry (International Contact Dermatitis Group – ICDRG).
W ubiegłych latach szeroko dyskutowanym problemem był tzw. zestaw dziecięcy, stosowany w diagnostyce alergicznego wyprysku kontaktowego tej grupie wiekowej chorych. Jednak wg części autorów zbyt duże kontrowersje dotyczące wrażliwości dziecięcej skóry, wymaganych stężeń alergenów oraz czasu ekspozycji nie doprowadziły do utworzenia osobnego zestawu dziecięcego [1, 11].
Lista alergenów kontaktowych odpowiedzialnych za wywoływanie zmian skórnych o charakterze wyprysku kontaktowego stale się rozszerza. Przyjmuje się, że takie związki jak siarczan niklu, dwuchromian potasu, alergeny zapachowe, składniki gumy oraz leki stosowane miejscowo należą do najczęstszych alergenów kontaktowych [2–7].
Za bardzo ciekawe i szeroko dyskutowane w piśmiennictwie zagadnienie uznaje się problem alergii kontaktowej na miejscowe preparaty glikokortykosteroidowe (GKS). Pierwszy przypadek alergicznego wyprysku kontaktowego wywołanego nadwrażliwością na gsk opisał w 1959 r. Burckhardt. Dotyczył on alergicznej reakcji typu opóźnionego, wywołanej miejscowym stosowaniem hydrokortyzonu [7, 12]. Gsk jako leki o działaniu przeciwzapalnym oraz przeciwalergicznym często znajdują się poza kręgiem preparatów podejrzewanych o możliwość wywoływania reakcji alergicznych. Niestety, wspomniane właściwości tych związków niejednokrotnie mogą wręcz maskować objawy rozwijającej się nadwrażliwości kontaktowej. Prowadzona ostatnio dyskusja dotyczy także zastosowania NTP w diagnostyce nadwrażliwości na miejscowe leki gsk. Podkreśla się problemy w zakresie ustalenia związków wskaźnikowych, ich stężenia, nośników, stabilności chemicznej oraz właściwego czasu odczytu wyników. Początkowo sądzono, że wysokie stężenia gsk stosowane w NTP poprawiają penetrację alergenów, chociaż mogą jednocześnie hamować odpowiedź ze względu na swoje przeciwzapalne właściwości, natomiast niższe ich stężenia mogą spowodować wystąpienie szybszego początku reakcji alergicznej [13–15]. Zauważono też, że wykonując NTP w zakresie gsk bardzo często obserwuje się przy pierwszych odczytach niespecyficzne reakcje w postaci rumienia czy blednięcia, a także tzw. efekt obrzeża. Obecność reakcji na obrzeżu powinna być zatem wskazaniem do przeprowadzenia ostatniego odczytu w 7. dobie po założeniu testu, gdyż sama wcześniejsza obecność tego efektu nie może stanowić dowodu na wynik dodatni [13, 16–19]. Na podstawie licznych badań i obserwacji klinicznych piwalan tiksokortolu uznano powszechnie za czuły i swoisty marker nadwrażliwości na gsk. Uważa się, że stosowanie piwalanu tiksokortolu i budezonidu pozwala na wykrycie ponad 90% przypadków nadwrażliwości na gsk. Wielu autorów opowiedziało się za włączeniem ich do standardowego zestawu europejskich testów naskórkowych. Najnowsze wytyczne BCDG z 2002 r. rekomendują stosowanie w zestawie alergenów kontaktowych piwalanu tiksokortolu 1% w wazelinie białej i budezonidu 0,01% w wazelinie białej jako związków wskaźnikowych [13, 14, 16, 18–20]. Wagę wspomnianego problemu z punktu widzenia klinicznego, terapeutycznego oraz naukowego podkreśla także fakt, że alergeny gsk zostały uznane za alergeny roku 2005 podczas 63. dorocznego spotkania Amerykańskiej Akademii Dermatologii [7].
Rozwój badań nad diagnostyką alergicznego wyprysku kontaktowego pozostaje stosunkowo młodą dziedziną dermatologii i alergologii. Chociaż początki prac badawczych to koniec XIX w., to szybki rozwój datowany jest na lata 60. i 70. XX w. Był to jednak bardzo dynamiczny okres, bogaty w wydarzenia, bez których dzisiejsza diagnostyka nie byłaby ani tak wiarygodna, ani bezpieczna.
Piśmiennictwo
1. Gliński W, Rudzki E: Alergologia dla lekarzy dermatologów. Czelej, Lublin, 2002; 290-5.
2. Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH, et al.: Dermatologia. Czelej, Lublin, 2002: 443-890.
3. Gliński W, Rudzki E: Alergologia dla lekarzy dermatologów. Czelej, Lublin, 2002: 115-212.
4. Kimber I, Dearman RJ: Allergic contact dermatitis: the cellular effectors. Contact Dermatitis 2002; 46: 1-5.
5. Streit M, Braathen L: Contact dermatitis: clinics and pathology. Acta Odontol Scand 2001; 59: 309-14.
6. Ulfgren AK, Klareskog L, Lindberg M: An immunohistochemical analysis of cytokine expression in allergic and irritant contact dermatitis. Acta Derm Venereol 2000; 80: 167-70.
7. Czarnecka-Operacz M, Żmudzińska M: Alergia kontaktowa na miejscowe preparaty glikokortykosteroidowe. Dermatologia Estetyczna 2005; 7, 3 (38): 145-9.
8. Kruszewski J, Silny W, Mazurek H, et al. Testy skórne. W: Standardy alergologii. Część I. The UCB Institute of Allergy, Belgium, 2003: 9-26.
9. Silny W, Czarnecka-Operacz M: Testy skórne w diagnostyce chorób alergicznych. Post Dermatol Alergol 2001; 13: 80-4.
10. Fregert S, Hjorth B, Magnusson B: Epidemiology of contact dermatitis. Trans St Johns Hosp Derm Sco 1989; 55: 17-35.
11. Wahlberg J, Goossens A: Use of patch test concentrations for adults in children. Dermatol Beruf Umwelt 1991; 49: 97-101.
12. Rivara G, Tomb RR, Foussereau J: Allergic contact dermatitis from topical corticosteroids. Contact Dermatitis 1989; 21: 83-91.
13. Isaksson M: Recommendation to include budesonide and tixocortol pivalate in the European standard series. Contact Dermatitis 2000; 43: 41-2.
14. Wilkinson SM: Hypersensitivity to topical corticosteroids. Clin Exp Dermatol 1994; 19: 1-11.
15. Wilkinson SM: Patch testing for corticosteroid allergy using high and low concentrations. Contact Dermatitis 2000; 42: 350-1.
16. Boffa MJ, Wilkinson SM, Beck MH: Screening for corticosteroid contact hypersensitivity. Contact Dermatitis 1995; 33: 149-51.
17. Isaksson M: Patch testing with budesonide in serial dilutions. A multicentre study of the EECDRG. Contact Dermatitis 2000; 42: 352-4.
18. Isaksson M, Bruze M, Goossens A, et al.: Patch testing with budesonide in serial dilutions: the significance of dose, occlusion time and reading time. Contact Dermatitis 1999; 40: 24-31.
19. Wilkinson SM, Beck MH: Corticosteroid contact hypersensitivity: what vehicle and concentration? Contact Dermatitis 1996; 34: 305-8.
20. Matura M, Goossens A: Contact allergy to corticosteroids. Allergy 2000; 55: 698-704.