eISSN: 2299-0046
ISSN: 1642-395X
Advances in Dermatology and Allergology/Postępy Dermatologii i Alergologii
Current issue Archive Manuscripts accepted About the journal Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors
SCImago Journal & Country Rank
5/2010
vol. 27
 
Share:
Share:
more
 
 

Special paper
Atopic dermatitis – contemporary view on pathomechanism and management. Position statement of the Polish Dermatological Society specialists

Wojciech Silny, Magdalena Czarnecka-Operacz, Wiesław Gliński, Zbigniew Samochocki, Dorota Jenerowicz

Post Dermatol Alergol 2010; XXVII, 5: 365–383
Online publish date: 2010/11/15
Article file
Get citation
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 

Wprowadzenie

Atopowe zapalenie skóry (AZS) jest przewlekłą i nawrotową dermatozą zapalną, zwykle rozpoczynającą się w okresie wczesnego dzieciństwa, o charakterystycznej morfologii oraz lokalizacji zmian skórnych. Bardzo typowym dla AZS objawem podmiotowym jest niezwykle nasilony świąd skóry, powodujący zazwyczaj zaburzenia snu. W rozwoju objawów stanu zapalnego skóry podkreśla się rolę alergenów powietrznopochodnych, pokarmowych, substancji drażniących oraz mikroorganizmów takich jak Staphylococcus aureus (S. aureus) lub Malassezia species [1–4]. Obecnie uznaje się, że w patofizjologii AZS zaangażowane są złożone inter­akcje pomiędzy genetycznie uwarunkowanymi zaburzeniami struktury i funkcji bariery naskórkowej, za­burzeniami pierwotnej i adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej oraz zapalnej, czynnikami infekcyjnymi oraz środowiskowymi. Wiele uwagi poświęca się zatem mechanizmom immunologicznym oraz zapalnym w rozwoju tego schorzenia.
W niniejszym podrozdziale przedstawiona zostanie charakterystyka immunohistologiczna zależna od poszczególnych faz rozwoju stanu zapalnego skóry oraz główne typy komórek zapalnych zaangażowanych w powyższy proces. Oczywiście zróżnicowane subpopulacje limfocytów T (CD4+ vs CD8+), limfocytów T pomocniczych (Th1 vs Th2 vs Th17) limfocytów T regulatorowych (Treg) zasługują na szczególna uwagę. Dodatkowo wiadomo, że komórki dendrytyczne (DCs), keratynocyty oraz eozynofile są krytycznymi elementami regulującymi rozwój zapalnych objawów chorobowych w przebiegu AZS.
Dodatkowo należy podkreślić znaczenie antygenowo swoistych IgE oraz limfocytów T jak również samych antygenów rozpoznawanych przez wspomniane adaptacyjne elementy układu immunologicznego [5].

Charakterystyka immunohistologiczna

W przypadku chorych na AZS skóra pozornie zdrowa zdecydowanie różni się od skóry prawidłowej. Wynika to z genetycznie uwarunkowanych nieprawidłowości w za­kresie funkcji filagryny. Mutacje tego typu dotyczą przynajmniej 30% chorych na AZS. Pierwsze doniesienie na wspomniany temat zostało opublikowane przez Palmera i wsp. w 2006 r. [6], a następnie potwierdzone przez inne grupy badaczy [7, 8]. Zaburzenia w zakresie filagryny prowadzą do rozwoju suchości skóry, co z kolei odpowiada za jej wybitną nadwrażliwość w odniesieniu do powszechnych czynników środowiskowych. Ocena mikroskopowa wykazuje okołonaczyniowe nacieki złożone z komórek Th2 w obrębie skóry pozornie zdrowej w AZS, czego nie stwierdza się w przypadku skóry prawidłowej [9]. Dodatkowo w obrębie nacieku komórkowego widoczne są nieco liczniejsze mastocyty. W przypadku zmian ostrozapalnych w obrazie histopatologicznym zauważalne są nacieki złożone z komórek jednojądrzastych, co przypomina obraz charakterystyczny dla alergicznego wyprysku kontaktowego. W obrębie zmian skórnych w przebiegu AZS dominują komórki Th CD4+ [10]. Stosunek komórek CD4/CD8 w obrębie skóry jest podobny do obserwowanego we krwi obwodowej. Wiele z komórek T pochodzących ze zmian skórnych wykazuje cechy aktywacji i można je odróżnić na podstawie obecności markera CD45RO, będącego markerem komórek T pamięci. Sugeruje to wcześniejszy kontakt z antygenem lub alergenem. Charakterystyczna jest też obecność antygenu związanego ze skórnymi limfocytami (cutaneous lymphocyte associated antigen – CLA). CLA stanowi podgrupę limfocytów T warunkujących ich skórne zasiedlanie wynikające z ich wiązania z E-selektyną (cząsteczką przylegania obecną na komórkach endotelialnych w obrębie tkanek zmienionych zapalnie w trakcie pierwszego etapu ekstrawazacji leukocytarnej) [11, 12]. Wydaje się, że IL-12 jest kluczową cytokiną biorącą udział w regulacji CLA.
Komórki jednojądrzaste oraz ziarnistości granulocytarne są zwykle widoczne w obrębie skóry właściwej [13]. Degranulacja mastocytów zachodzi w obrębie ognisk ostrego stanu zapalnego, natomiast komórki prezentujące antygen związane z cząsteczką IgE obecne są zwłaszcza w zakresie skóry zmienionej chorobowo, chociaż również (w mniejszym stopniu) w obrębie skóry pozornie zdrowej [14, 15].
Przewlekły stan zapalny powoduje zwykle remodeling tkankowy, widoczny również w obrębie ognisk przewlekłego stanu zapalnego u chorych na AZS. W obrębie nacieku komórkowego wyraźnie zwiększona jest liczba makrofagów. Rzadziej obserwuje się niezmienione eozynofile, chociaż uwalniane przez nie białka można wykryć właśnie w obrębie ognisk przewlekłego stanu zapalnego skóry. Limfocyty T obecne są natomiast w mniejszej liczbie w porównaniu z ostrym stanem zapalnym skóry.
Zatem zarówno w obrębie skóry pozornie zdrowej, jak też w różnych fazach rozwoju stanu zapalnego zmian o charakterze wyprysku u chorych na AZS charakterystyczne są nacieki leukocytarne, zwłaszcza złożone z limfocytów T.

Wczesne stadia rozwoju zmian skórnych w przebiegu atopowego zapalenia skóry

W wyniku urazu mechanicznego oraz uszkodzenia bariery naskórkowej wynikającego z procesu drapania skóry dochodzi do intensywnego wzmożenia ekspresji takich mediatorów prozapalnych, jak IL-1, IL-1, TNF- oraz GM-CSF [16]. Wspomniane cytokiny prozapalne łączą się ze swoistymi receptorami w obrębie endothelium naczyń, aktywują proces sygnalizacji komórkowej, a następnie indukują ekspresję cząsteczek przylegania w obrębie endothelium naczyniowego. Zjawiska te prowadzą do zwiększonego przylegania komórek do ściany naczyniowej oraz w końcowym etapie do transmigracji komórek tworzących naciek zapalny. Proces ten zatem jest związany ze ścisłą interakcją pomiędzy komórkami endotelium oraz leukocytami, mastocytami oraz makrofagami [17]. W momencie rozwoju tkankowego nacieku zapalnego niezwykle istotny okazuje się chemotaktyczny gradient zależny od stężenia wybranych cytokin oraz chemokin, które wywodzą się z okolicy, w której doszło do urazu lub rozwoju infekcji. Cząsteczki te odgrywają podstawową rolę w ustaleniu charakterystyki nacieku zapalnego w obrębie skóry chorych na AZS. Przykładowo IL-16 produkowana przez komórki Langerhansa (KL) odpowiada za rekrutację limfocytów T [18]. Dodatkowo u chorych na AZS stwierdza się zwiększone stężenie niektórych homeostatycznych oraz zapalnych chemokin takich jak CCL2 (MCP-1), CCL5 (RANTES), CCL17 (TARC), CCL18 (PARC), CCL29 (LARC), CCL22 (MDC) oraz CCL27 (CTACK), które podtrzymują rekrutację leukocytarną [16]. Selektywna rekrutacja komórek Th2 wykazujących ekspresję CCR4 mediowana jest przez chemokinę pochodzenia makrofagowego, a mianowicie przez CCL22, oraz dodatkowo przez CCL17. Stężenie obu tych chemokin jest podwyższone u chorych na AZS. Co ciekawe, stężenie niektórych chemokin, takich jakich jak CCL17, CCL22 oraz CCL27, koreluje z aktywnością procesu chorobowego, co oczywiście wskazuje na ich istotną rolę w patogenezie AZS [16].
Przewlekłe utrzymywanie się stanu zapalnego skóry w przebiegu AZS zależne jest m.in. od uwalniania GM-CSF oraz cytokin pochodzenia Th1, takich jak IL-12 oraz IL-18 [19], jak też cytokin odpowiedzialnych za tkankowy remodeling (IL-11 oraz TGF-1) [20].

Limfocyty T

U chorych na AZS stwierdza się podwyższony poziom oraz wzmożoną aktywację krążących limfocytów T (limf T). Badania wykazujące zwiększoną aktywność telomerazy oraz skrócenie telomerów w AZS wskazują na przewlekłą stymulacje limf T oraz skrócony okres tzw. komórkowego turnover w warunkach in vivo [21].
Duża liczba krążących limf T jest wynikiem zwiększonej liczby komórek CD4+, podczas gdy absolutna liczba limf CD8+ pozostaje w granicach normy lub jest nawet obniżona we krwi obwodowej. Wykazano jednak, że stres psychologiczny powoduje nagły wzrost krążących komórek CD4+ u chorych na AZS, istotnie większy niż w przypadku osób zdrowych [22]. Znaczenie komórek CD8+ w rozwoju stanu zapalnego w AZS pozostaje nadal niejasne. Wykazano, że izolowane z krążenia komórki CLA+CD8+ są podobnie jak komórki CLA+CD4+ zdolne do indukowania IgE oraz wpływu na wydłużenie przeżywalności eozynofilów [23]. Poza tym wykazano też związek pomiędzy częstością występowania alergenowo swoistych limf CD8+ (swoistych dla Der p1) a aktywnością procesu chorobowego [24]. Zatem pomimo że komórki CD4+ dominują w nacieku zapalnym u chorych na AZS, istnieją pewne dowody na istotne znaczenie również limf CD8+ w rozwoju zapalnego procesu chorobowego.

Cytokiny w atopowym zapaleniu skóry

Pojawienie się pierwszych objawów AZS związane jest silnie z produkcją i uwalnianiem cytokin typu Th2 (IL-4, IL-13, IL-31), których stężenia są istotnie wyższe w porównaniu z osobami zdrowymi [19, 25]. Zarówno cytokiny typu Th1, jak i Th2 zaangażowane są w rozwój objawów stanu zapalnego w przebiegu AZS, w zależności od okresu trwania schorzenia oraz fazy stanu zapalnego. We wczesnej fazie rozwoju stanu zapalnego skóry obserwuje się znaczący wpływ IL-4 uwalnianej przez komórki tworzące naciek zapalny, dodatkowo cytokina ta może być produkowana i uwalniana przez mastocyty, bazofile oraz eozynofile w przebiegu ostrej reakcji o charakterze wyprysku. W obrębie ostrych zmian zapalnych w przebiegu AZS obserwuje się obniżoną ekspresję IL-12 (kluczowej cytokiny typu Th2) [19]. Przyczyna tego zjawiska nie jest do końca wyjaśniona. Być może naciekające skórę komórki CD40L+ odgrywają pewną rolę w opisanym powyżej zjawisku [26]. Istnieje wiele czynników mogących wpływać na przełączenie dominacji komórkowej z profilu Th2 na profil Th1, który dominuje w przewlekłym stanie zapalnym skóry u chorych na AZS. Są nimi m.in. IL-12, IL-23, IL-27 oraz IL-18 [27]. Prawdopodobnie, chociaż nadal istnieją pewne wątpliwości, IL-12 uwalniana jest przez keratynocyty, IL-23 produkowana jest m.in. przez komórki dendrytyczne [28], natomiast IL-18 okazała się cytokiną o działaniu równoległym z IL-12 [29]. W przewlekłym stanie zapalnym skóry obserwuje się też wzrost ekspresji IL-5, która najprawdopodobniej wydłuża okres przeżycia eozynofilów i podtrzymuje ich aktywność. Wśród cytokin, którym poświęca się wiele uwagi w aspekcie ich roli w rozwoju stanu zapalnego u chorych na AZS, znalazła się IL-31. Jej ekspresja jest bardzo wyraźna zarówno w ostrej fazie stanu zapalnego w przebiegu AZS, jak również w ostrym alergicznym wyprysku kontaktowym [25]. IL-31 jest produkowana przez CLA+ limf T w obrębie skóry [30]. Wydaje się, że jest ona łącznikiem pomiędzy tworzącymi naciek zapalny limf T oraz rozwojem świądu skóry, co udowodniono na modelu mysim [31]. W przypadku chorych na AZS stwierdza się znacząco podwyższoną ekspresję IL-31 w obrębie zapalnych, świądowych zmian skórnych [32]. Superantygeny S. aureus podobnie jak histamina powodują wzrost ekspresji IL-31 [33]. Jest zatem możliwe, że właśnie IL-31 stanowi istotny mediator świądu skóry pochodzący z limf T chorych na AZS.

Limfocyty Th17

Relatywnie niedawno opisany został odrębny podtyp limf CD4+, charakteryzujący się zdolnością do produkcji i uwalniania właśnie IL-17, a mianowicie CD4+Th17. Komórki te wydają się spełniać istotną rolę w ochronie przed patogenami bakteryjnymi. Dodatkowo mogą mieć ważne znaczenie w patogenezie rozmaitych chorób zapalnych, które wcześniej określano jako mediowane przez limf Th1. W przeciwieństwie do łuszczycy i kontaktowego zapalenia skóry, rola Th17 w AZS pozostaje nadal niejasna [34]. W badaniach biopsyjnych mRNA dla IL-17 preferencyjnie związane było z ostrymi zmianami zapalnymi [20]. Odsetek komórek Th17 krążących we krwi obwodowej chorych na AZS związany był z nasileniem procesu chorobowego, a immunohistochemicznie komórki Th17+ naciekały warstwę brodawkowatą skóry właściwej pacjentów w sposób bardziej wyraźny w przypadku ostrego stanu zapalnego [35]. Pomimo dostępnych obecnie danych rola wspomnianych komórek w patogenezie ostrych zmian zapalnych w przebiegu AZS nadal wymaga wyjaśnienia.

Limfocyty T regulatorowe

Komórki T regulatorowe (Treg) odpowiedzialne są za aktywację autoreaktywnych oraz efektorowych limf T i są absolutnie niezbędne w procesie obwodowej tolerancji antygenów własnych. Komórki CD4+Foxp3+ Treg uznawane są za naturalnie występujące komórki Treg, w przeciwieństwie do adaptacyjnego typu komórek Treg , których generacja zachodzi pod wpływem ich aktywacji. W większości komórki te odpowiedzialne są za produkcję IL-10 lub TGF [36]. Mutacje w zakresie FOXP3, czynnika jądrowego którego ekspresję stwierdza się na powierzchni naturalnych i adaptacyjnych komórek Treg prowadzą do rozwoju m.in. zespołu poliendokrynopatii, enteropatii związanej z chromosomem X, który charakteryzuje się podwyższonym poziomem IgE, alergią pokarmową oraz objawami wyprysku [37]. Wskazuje to na pewną rolę wspomnianych komórek w rozwoju objawów AZS. Pewne odmienności funkcjonalne komórek Treg, które zaobserwowano w warunkach in vitro wymagają potwierdzenia w aspekcie ich znaczenia in vivo [38–41] u chorych na AZS.

Komórki dendrytyczne

Komórki dendrytyczne (DCs), które zaangażowane są w patogenezę AZS i wyspecjalizowane w prezentacji antygenów, można ogólnie podzielić na dwa główne typy, a mianowicie mieloidalne DCs (mDCs) oraz plazmacytoidalne DCs (pDCs) [15].
Mieloidalne DCs można następnie podzielić na kolejne dwie odmiany, które obecne są w obrębie zmian skórnych u chorych na AZS: KL oraz zapalne dendrytyczne komórki naskórkowe (IDECs). Mają one na swojej powierzchni receptory dla IgE (FceRI) [14], ale charakteryzują się odmienną rolą w AZS. Komórki Langerhansa mają znaczenie głównie w inicjacji odpowiedzi immunologicznej oraz ukierunkowaniu fenotypu limf T w kierunku Th2 [42]. Są one odpowiedzialne za prezentację peptydów pochodzenia alergenowego swoistym antygenowo limf T w obrębie skóry. Skupienie FceRI na powierzchni KL indukuje uwalnianie rozmaitych czynników chemotaktycznych (przykładowo: CCL2, CCL22, CCL17 oraz IL-16), co z kolei może ułatwiać prezentację alergenów limf T [43]. FceRI + IDECs są bardziej widoczne w przewlekłym okresie stanu zapalnego u chorych na AZS. Są one obecne jedynie w obrębie ognisk zapalnych zmian skórnych, co sugeruje ich znaczącą rolę w rekrutacji komórkowej oraz IgE-zależnej prezentacji antygenów limf T. W przeciwieństwie do KL komórki te promują syntezę i uwalnianie cytokin o profilu Th1.
Pobudzone pDCs są zdolne do produkcji przeciwwirusowego typu I interferonów. W przypadku chorych na AZS stwierdza się zwiększoną ich liczbę we krwi obwodowej, natomiast jest ich niewiele w obrębie zmian skórnych u chorych na AZS (w przeciwieństwie do innych dermatoz zapalnych) [44]. Obecnie uznaje się, że brak pDCs w obrębie skóry chorych na AZS może w pewnym stopniu tłumaczyć wybitną skłonność wspomnianych chorych do rozwoju wirusowych zakażeń skóry (np. eczema herpeticum).

Wzajemne interakcje pomiędzy keratynocytami oraz limfocytami T

Istnieje coraz więcej dowodów na to, że keratynocyty wzmacniają komórkową odpowiedź zapalną u chorych na AZS [45, 46]. Jak wiadomo, keratynocyty odgrywają ważną rolę w pierwotnej odpowiedzi immunologicznej poprzez ekspresję receptorów Toll-like oraz produkcję białek przeciwdrobnoustrojowych [47, 48]. Keratynocyty uwalniają unikalny profil cytokin oraz chemokin w odpowiedzi na działanie cytokin pozapalnych. Wydaje się, że TSLP (thymic stroma lymphoprotein) ma szczególnie istotne znaczenie w przypadku AZS [16, 49]. Białko to jest nieobecne w obrębie skóry zdrowej oraz niezmienionej skóry chorych na AZS, natomiast stwierdza się jego wybitną ekspresję zarówno w obrębie ostrych, jak i przewlekłych zapalnych zmian skórnych w przebiegu AZS. Okazuje się, że TSLP wpływa na DCs w sposób ukierunkowujący mikrośrodowisko na profil Th2 poprzez indukcję ekspresji OX40L, co z kolei pobudza różnicowanie zapalnych komórek Th2 [50]. Niedawno okazało się też, że TSLP, synergistycznie z IL-1 oraz TNF-, stymuluje syntezę wysokich stężeń cytokin profilu Th2 przez ludzkie mastocyty. Keratynocyty stymulowane przez cytokiny pozapalne zostały uznane za ważne źródło chemokin, które przyciągają rozmaite subpopulacje limf T [45]. Przykładowo ligandy CXCR3, takie jak CXCL10, preferencyjnie przyciągają komórki Th1 [51]. Z kolei CCL22 i CCL17 odpowiedzialne są głównie za przyciąganie komórek Th2 poprzez wiązanie z CCR4 [52]. CCL2 wykazuje skuteczność w odniesieniu zarówno do subpopulacji Th1, jak i Th2. Keratynocyty są również ważnym komórkowym źródłem takich cytokin jak na przykład IL-15 [53], której rolę udowodniono w wielu dermatozach (m.in. poprzez jej podtrzymujący wpływ na limf T). Keratynocyty odpowiadają zarówno na cytokiny uwalniane przez limf Th1, jak i Th2. Wśród nich jednym z najsilniej działających aktywatorów keratynocytów jest IFN-. Indukuje on cząsteczki powierzchniowe, takie jak ICAM-1, MHC klasy I i II oraz Fas, chemokiny (np. CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL18, CCL22 oraz CXCL10) oraz cytokiny (np. IL-1, IL-6, IL-16 oraz TGF-b). Dodatkowo pobudzeniu ulegają niektóre enzymy, czynniki transkrypcyjne oraz czynniki wzrostu [16]. Okazuje się, że odpowiedź keratynocytów na działanie cytokin w przypadku chorych na AZS jest inna niż u osób zdrowych lub cierpiących na łuszczycę [54]. Wykazano przykładowo, że IFN-g indukuje Fas na keratynocytach, co zwiększa ich podatność na apoptozę w kooperacji z naciekającymi limf T FasL+ [55]. Wydaje się, że ma to niezwykle istotne znaczenie zwłaszcza w przypadku chorych na AZS. Na powierzchni keratynocytów w ostrej fazie stanu zapalnego obecny jest receptor dla IL-1 i IL-33, a mianowicie ST2. Znaleziono istotny genetycznie związek pomiędzy AZS a polimorfizmem w części dystalnej regionu promotorowego genu dla ST2 [56]. Polimorfizm ten związany jest z pobudzeniem aktywności transkrypcyjnej genu dla ST2. Ligand ST2, czyli IL-33, indukuje ekspresję IL-4, IL-5 oraz IL-13 in vivo, co może tłumaczyć wyższe poziomy IgE u chorych na AZS prezentujących polimorfizm ST2.

Eozynofile

Eozynofile odgrywają niezwykle istotną rolę w AZS, czego wyrazem jest obecność pobudzonych komórek zarówno we krwi obwodowej, jak i w obrębie zmian skórnych [57, 58]. Wydaje się, że zahamowanie apoptozy eozynofilów, w AZS mediowane jest przez GM-CSF i jest to przyczyną obserwowanej akumulacji eozynofilów w AZS [59]. Co ciekawe, stres prowadzi do dalszego wzrostu liczby eozynofilów oraz IL5+ komórek T we krwi obwodowej [60]. Rekrutacja eozynofilów do tkanek zachodzi pod wpływem dzia­łania takich chemokin, jak eotaksyna lub RANTES. Inter­akcje pomiędzy powierzchnią eozynofilów a cząsteczkami przylegania VCAM1 i ICAM1 są naturalnie konieczne dla ekstrawazacji komórek oraz ich aktywacji. Pobudzone komórki uwalniają szereg białek o silnym działaniu cytotoksycznym oraz chemicznych mediatorów odpowiedzialnych za rozwój stanu zapalnego w obrębie tkanek [61]. Eozynofile odgrywają ważną rolę w interakcjach neuroimmunologicznych, które wzmacniane są przez czynniki wzrostu pochodzenia mózgowego, których obecność można potwierdzić w surowicy i osoczu chorych na AZS. Wspomniane czynniki wzrostu ograniczają apoptozę eozynofilów, jednocześnie wzmacniając ich chemotaksję in vitro [62].

Zaburzenia pierwotnej odpowiedzi immunologicznej u chorych na atopowe zapalenie skóry

W większości przypadków skóra chorych na AZS jest skolonizowana przez S. aureus, co bywa przyczyną zaostrzeń stanu zapalnego w przebiegu choroby [48]. W takich przypadkach leczenie przeciwbakteryjne preparatami antyseptycznymi oraz antybiotykami prowadzi do znakomitej poprawy stanu klinicznego [63]. Wiązanie S. aureus z komórkami naskórka wzmacniane jest przez stan zapalny danego obszaru skóry. Przeprowadzone niedawno badania wykazały niedobory w zakresie białek przeciwdrobnoustrojowych (dermicydyna, katelicydyna: LL-37, ludzka b-defensyna – HBD-2 oraz HBD-3), co naturalnie ułatwia kolonizację skóry chorych na AZS oraz rozwój wszelakich infekcji [47]. Defensyny stanowią grupę antybiotyków o szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego oraz przeciwgrzybicznego. LL-37 wykazuje dodatkowo również działanie przeciwwirusowe [64]. Okazuje się, że takie cytokiny, jak IL-4 oraz IL-13, ograniczają ekspresję b-defensyn w obrębie skóry chorych na AZS [65, 66]. To w efekcie predysponuje do kolonizacji skóry przez S. aureus oraz do rozwoju ciężkich objawów eczema herpeticum. Również niedawno okazało się, że chorych na AZS występują zaburzenia funkcji monocytów w zakresie produkcji cytokin pozapalnych w odpowiedzi na stymulację receptora Toll-like 2 [67, 68]. Dodatkowo stwierdzono w przypadku chorych na AZS polimorfizm pojedynczo nukleotydowy dla receptora Toll-like 2, który rejestrowano częściej niż w populacji ogólnej [69]. Komórki charakteryzujące się polimorficznym receptorem Toll-like 2 wykazują odmienną reaktywność w odniesieniu do peptydoglikanów oraz kwasu lipoteichowego ściany komórkowej S. aureus, co w konsekwencji bierze udział w upośledzeniu pierwotnej odpowiedzi immunologicznej u chorych na AZS [70, 71]. Pacjentów chorych na AZS, którzy prezentują objawy stanu zapalnego w zakresie głowy i szyi, często charakteryzuje kolonizacja Malassezia species [72]. Komórki Malassezia sympodialis produkują i uwalniają alergeny typu MALA s 12, co w połączeniu z zaburzoną strukturą i funkcją bariery naskórkowej w AZS warunkuje rozwój stanu zapalnego skóry [73].

Immunoreaktywność IgE-zależna

U ok. 80% dorosłych chorych na AZS stwierdza się podwyższone poziomy surowiczej IgE (> 150 kU/l). Związane jest to z uczuleniem na alergeny powietrznopochodne lub/i współ­istniejącą alergią pokarmową, alergicznym nieżytem nosa i spojówek oraz astmą [1, 74]. Wydaje się, że uczulenie IgE-zależne jest istotne zwłaszcza w przypadku ciężkiego przebiegu choroby [75].
Z kolei u 20% chorych, którzy prezentują klasyczne objawy AZS, nie można udokumentować IgE-zależnego procesu alergicznego. Tego typu pacjenci zwykle chorują nieco później (> 20. roku życia), natomiast w przypadku dzieci ten typ AZS określano jako wewnątrzpochodny lub niealergiczny typ AZS. We wspomnianych sytuacjach klinicznych z powodu głęboko zaburzonej struktury i funkcji bariery naskórkowej w przyszłości zwykle, bo aż w 80% przypadków, rozwija się w kolejnych latach IgE-zależne uczulenie na alergeny środowiskowe [76].
Pomimo podobieństwa klinicznego chorych na alergiczny typ AZS charakteryzuje wyższa eozynofilia tkankowa, wzmożone tkankowe uwalnianie cytokin pozapalnych oraz zwiększona ekspresja FceRI na powierzchni DCs w porównaniu z pacjentami z AZS o charakterze niealergicznym. Antygenowo swoiste IgE (as IgE) odgrywają kluczową rolę w rozwoju stanu zapalnego skóry poprzez aktywację mastocytów i DCs [14]. Dodatkowo stan zapalny skóry może być nasilany poprzez wpływ receptorów histaminowych na limf T [35, 77], na komórki prezentujące antygen [78, 79] oraz keratynocyty [54].

Alergeny pokarmowe

W przypadku niektórych pacjentów z AZS można stwierdzić uczulenie na alergeny pokarmowe. Dodatkowo pokarmy powodują zaostrzenie stanu zapalnego skóry niezależnie od typowej, natychmiastowej reakcji alergicznej [80]. W odniesieniu do alergii pokarmowej, która zazwyczaj dotyczy populacji dziecięcej, znaczenie wydaje się mieć zarówno asIgE skierowane przeciwko alergenom pokarmowym, jak tez swoiste dla pokarmów limf T, które odpowiedzialne są za rozwój reakcji opóźnionych [81–83]. Alergia pokarmowa ma zdecydowaną tendencję do ustępowania z wiekiem w związku z dojrzewaniem układu pokarmowego oraz rozwojem tolerancji w odniesieniu do uczulających alergenów. Pacjenci uczuleni na alergeny pyłku roślin mogą reagować na zasadzie rekcji krzyżowych również w odniesieniu do alergenów pokarmowych.
Przykładowo u chorych na AZS uczulonych na alergeny pyłku brzozy może dochodzić do zaostrzenia stanu zapalnego skóry po spożyciu takich pokarmów jak orzechy włoskie, jabłko, marchew oraz seler. Wynika to z reakcji krzyżowych głównie w odniesieniu do alergenu głównego brzozy Bet v1. Okazuje się również, że T-komórkowe reakcje krzyżowe mogą przebiegać niezależnie od krzyżowych reakcji IgE-zależnych [84].

Alergeny powietrznopochodne

Dowodem na niezwykle ważną rolę alergenów powietrznopochodnych w rozwoju objawów oraz za­ostrzeń stanu zapalnego skóry u chorych na AZS są atopowe testy płatkowe (APT) [85, 86]. Właśnie z obszaru dodatnich APT wyizolowano po raz pierwszy alergenowo swoiste limf T [13, 87]. Podobne obserwacje poczyniono w zakresie spontanicznie rozwijających się ognisk stanu zapalnego skóry u chorych na AZS [88].
Znaczenie alergii powietrznopochodnej u chorych na AZS jest podstawą do zastosowania konkretnych działań profilaktycznych (ograniczenie ekspozycji na uczulające alergeny powietrznopochodne) [89–91] oraz leczniczych, czyli immunoterapii swoistej [92–95]. W przebiegu immunoterapii swoistej iniekcyjnej obserwuje się m.in. wzrost stężenia IL-10 i spadek CCL17, IL-16, IL-2 oraz ECP [96].

Alergeny bakteryjne

Staphylococcus aureus może powodować zaostrzenie stanu zapalnego skóry u chorych na AZS poprzez uwalnianie egzotoksyn, będących superantygenami, które stymulują aktywację limf T oraz MHC+ komórek prezentujących antygen lub keratynocytów. W niektórych przypadkach dochodzi też do uczulenia IgE-zależnego w odniesieniu do antygenów bakteryjnych. Są to zazwyczaj przypadki o szczególnie ciężkim przebiegu klinicznym [97, 98].
Dodatkowo S. aureus zwiększa ekspresję CLA oraz warunkuje rozwój oporności na glikokortykosteroidy. Coraz częściej zwraca się uwagę na oportunistyczne Malassezia species jako na czynnik zaangażowany w rozwój objawów AZS. W niektórych badaniach udokumentowano obecność asIgE, dodatnie wyniki skórnych testów punktowych oraz testów płatkowych w zakresie Malassezia species w przypadku dorosłych chorych na AZS [72]. IgE-zależne uczulenie we wspomnianym zakresie wydaje się specyficzne dla chorych na AZS i nie udało się potwierdzić podobnego fenomenu w przypadku chorych na alergiczny nieżyt nosa lub astmę oskrzelową [99, 100].

Autoalergeny

Autoimmunizacja może również mieć znaczenie w patofizjologii AZS. IgE skierowane przeciwko autoantygenom mogą stymulować reakcję typu natychmiastowego oraz stymulować DCs [101]. Autoalergeny indukują proliferację CLA+ autoreaktywnych limf T we krwi obwodowej, natomiast w obrębie skóry chorych na AZS dochodzi do generowania swoistych dla autoalergenów klonów limf T [102]. Co ciekawe, autoantygenowo swoiste IgE u pacjentów można wykryć już we wczesnym dzieciństwie [103].
Dyskutowana jest możliwość reakcji krzyżowych pomiędzy alergenami powietrznopochodnymi oraz autoantygenami, na przykład pomiędzy asIgE dla dyzmutazy nadtlenku manganu a kolonizującym skórę M. Sympodialis [104].
Do dnia dzisiejszego udało się zdefiniować kilka autoantygenów, których faktyczna rola w patofizjologii AZS wymaga jednak dalszych badań. Jest to przykładowo: LEDGF/DFS70 (epithelium derived growth factor/dense fine spekles), cytoplazmatyczne białko o masie cząsteczkowej 70 kDa. W populacji Japonii autoprzeciwciała wykrywane są u ok. 30% chorych na AZS [105].

Zaburzenia bariery naskórkowej u chorych na atopowe zapalenie skóry

Ostatnio bardzo wiele uwagi poświęca się zaburzeniom bariery naskórkowej. Niektóre elementy zostały już poruszone nieco wcześniej, natomiast dokładne omówienie tego problemu przekracza ramy niniejszego opracowania. Zatem poniżej przedstawione zostaną tylko najważniejsze, kluczowe aspekty. W 1999 r. Elias i Taieb jako pierwsi zwrócili uwagę na problem zaburzenia struktury i funkcji bariery naskórkowej jako pierwotnego zjawiska inicjującego rozwój objawów AZS [106, 107]. Zaburzenia te ułatwiają penetrację alergenów środowiskowych przez skórę i następnie sprzyjają rozwojowi alergii atopowej oraz kontaktowej w odniesieniu do wspomnianych alergenów. Sprzyja to naturalnie zmianie charakteru AZS z niealergicznego w alergiczny [4, 108].
Na podstawie wspomnianych obserwacji powstała hipoteza o pierwotnym znaczeniu zaburzeń w zakresie bariery naskórkowej w AZS (outside-inside hypothesis). Oczywiście, sytuacja przeciwna, która również jest możliwa, to wtórne uszkodzenie bariery naskórkowej, do którego dochodzi w przebiegu utrzymującego się przewlekle stanu zapalnego skóry (inside-outside hypothesis) [109].
W związku z problemem zaburzeń bariery naskórkowej u chorych na AZS szczególnie wiele uwagi poświęca się zaburzeniom strukturalnym (mutacje genów kodujących filagrynę), aktywności proteolitycznych enzymów serynowych oraz ich inhibitorów, defektom w obrębie płaszcza kwasowego skóry oraz wpływowi czynników środowiskowych na pogłębienie zaburzeń struktury i funkcji bariery naskórkowej [110].

Diagnostyka, obraz kliniczny i fazy choroby

Postępowanie diagnostyczne opiera się na badaniu podmiotowym, przedmiotowym, na wykonaniu testów punktowych z alergenami pokarmowymi i powietrznopochodnymi, oznaczeniu stężenia całkowitych oraz antygenowo swoistych IgE w surowicy oraz określeniu alergii kontaktowej na związki chemiczne za pomocą klasycznych testów naskórkowych (tab. 1.). Obecność alergii kontaktowej u chorych na AZS odgrywa coraz większą rolę w występowaniu zmian skórnych [111]. Wskazane jest również wykonanie atopowych testów płatkowych z typowymi atopenami dla podkreślenia ich kontaktowej roli w patomechanizmie choroby. Niestety nie ma nadal zgodności co do standardów wykonywania atopowych testów płatkowych [112]. Wykonywana przez niektóre ośrodki komputerowa diagnostyka alergologiczna na podstawie tzw. medycyny alternatywnej nie ma uzasadnienia naukowego i jest obarczona wynikami fałszywie dodatnimi i fałszywie ujemnymi. Diagnostyka taka jest nieprzydatna. Do oceny stanu klinicznego stosuje się różne skale, ale kryteria podane przez Hanifina i Rajkę są nadal aktualne [113]. Opracowano także inne kryteria, które dobrze korelują z kryteriami Hanifina i Rajki [114, 115].
Obecnie przyjmuje się dwie fazy kliniczne atopowego zapalenia skóry:
• typ wypryskowaty, występujący u niemowląt i małych dzieci. Zazwyczaj stan zapalny zajmuje głównie twarz i odsiebne części kończyn, jednak w ciężkich przypadkach może się rozprzestrzeniać na skórę całego ciała i prowadzić do erytrodermii;
• typ liszajowaty, ogniskowy lub uogólniony, który dotyczy dzieci, młodzieży i dorosłych, zajmuje głównie ograniczone powierzchnie (np. doły łokciowe i podkolanowe), ale podobnie jak poprzedni typ może prowadzić do zajęcia większych powierzchni, a nawet erytrodermii.
Stopień ciężkości choroby ustala się na podstawie różnych wskaźników, np.: EASI, W-AZS, SCORAD, POEM [116]. Wskaźnik EASI jest zalecany do stosowania przez lekarzy praktyków i przydatny do oceny działania leków zewnętrznych i ogólnych. Wskaźnik W-AZS jest bardzo precyzyjny i jest szczególnie przydatny w badaniach naukowych, przy porównywaniu grup chorych lub indywidualnego przebiegu choroby w różnych odstępach czasowych, zarówno kilkudniowych, jak i 3–5-letnich [117]. Należy też zwrócić uwagę na kwestię wpływu samego schorzenia, jakim jest AZS, na jakość życia pacjenta i jego rodziny, który można ocenić przy zastosowaniu tzw. indeksu jakości życia. Diagnostykę różnicową przedstawiono w tabeli 2.
Różnicowanie AZS zazwyczaj jest łatwe, jednak szczególną uwagę należy zwrócić na odróżnienie omawianej choroby od chłoniaków skóry.

Profilaktyka i leczenie atopowego zapalenia skóry

Zgodnie z przyjętymi zasadami, postępowanie w AZS obejmuje trzy główne elementy: profilaktykę, właściwą pielęgnację skóry atopowej, leczenie miejscowe oraz leczenie ogólne [2, 118, 119].
Postępowanie profilaktyczne w AZS nie różni się od stosowanego w przypadku innych chorób z kręgu atopii (astmy, alergicznego nieżytu nosa). Składa się na nie profilaktyka pierwotna, wtórna i dodatkowa.
Profilaktyka pierwotna dotyczy dzieci urodzonych w rodzinach obciążonych atopią, nie mających jeszcze żadnych objawów klinicznych. Obejmuje ona przedłużenie karmienia piersią do 3–6 miesięcy, niepalenie tytoniu podczas ciąży, a także ograniczenie dużej ekspozycji na silne alergeny powietrznopochodne (przykładowo roztocze kurzu domowego). Natomiast znaczenie wprowadzania mieszanek mlekozastępczych oraz ograniczenia dietetyczne u matki i dziecka w przypadku profilaktyki pierwotnej nie jest w pełni potwierdzone.
Profilaktyka wtórna dotyczy pacjentów z klinicznymi objawami schorzenia. Postępowanie w tym wypadku obejmuje przeprowadzenie dokładnej diagnostyki alergologicznej (kwalifikacja alergicznego lub niealergicznego typu AZS), właściwą pielęgnację skóry, eliminację alergenu (o ile ustalono związek objawów z ekspozycją na dany alergen), poradnictwo zawodowe oraz unikanie czynników drażniących. Za istotny element postępowania można również uznać próby unikania infekcji, ze względu na możliwy udział produktów drobnoustrojowych (bakteryjnych, wirusowych) jako superantygenów.
Profilaktyka dodatkowa ma na celu zapobieganie rozwojowi objawów klinicznych ze strony innych narządów niż skóra – przede wszystkim układu oddechowego. Zgodnie z wynikami szeroko zakrojonych badań (program ETAC), działanie takie wykazują niektóre leki przeciwhistaminowe, natomiast w przypadkach udokumentowanej IgE-zależnej alergii powietrznopochodnej istotne znaczenie ma zastosowanie immunoterapii swoistej. Poradnictwo psychologiczne czy tzw. szkoły atopii poprawiają z kolei komfort życia chorych. Edukacja umożliwia chorym lepsze poznanie istoty schorzenia, na które cierpią [2, 118, 119].

Leczenie miejscowe

Pielęgnacja skóry atopowej

Jak wspomniano wcześniej, charakterystyczną cechą skóry atopowej jest jej znaczna suchość, związana m.in. z defektem funkcjonowania bariery skórnej, a co za tym idzie, także ze zwiększoną przeznaskórkową utratą wody (transepidermal water loss – TEWL), połączoną z intensywnym świądem skóry i stanem zapalnym. Kluczowym elementem postępowania jest zatem w tym przypadku systematyczne i regularne nawilżanie i natłuszczanie skóry [120–124].
Uważa się, że właściwe zabiegi pielęgnacyjne są podstawą leczenia AZS zarówno w fazie zaostrzenia zmian skórnych, jak i w trakcie remisji. W większości przypadków pozwalają na odtworzenie i wzmocnienie prawidłowego funkcjonowania bariery skórnej. Preparaty nawilżające i natłuszczające skórę określa się jako emolienty. Starsza generacja emolientów obejmuje kremy, lotiony, maści i maści tłuste, natomiast nowsze generacje tych preparatów to crelo, lipokrem i krem nanocząsteczkowy [120–124].
Działania emolientów w odniesieniu do skóry suchej i atopowej są wielokierunkowe. Niektóre środki nawilżające skórę działają jako tzw. humektanty, wywołując na powierzchni skóry okluzję – są one znane i stosowane w leczeniu suchej skóry od dawna. Przykładowo, wazelina warunkuje zmniejszenie utraty wody nawet do 98%, podczas gdy inne substancje olejowe mogą zapewnić jedynie 20–30-procentową redukcję. Wykazano ponadto wysoką skuteczność substancji poliolowych (sorbitolu, mannitolu i glicerolu), w przypadku których proces nawilżenia skóry związany jest z obecnością grup hydroksylowych charakteryzujących się zdolnością wiązania i zatrzymywania wody. Uważa się, że glicerol może również działać jako czynnik okluzyjny, jednak o znacznie słabszym potencjale w porównaniu z wazeliną.
Duże znaczenie dla regeneracji wadliwie funkcjonującej bariery skórnej ma w przypadku emolientów dostarczanie niezbędnych lipidów. Wiadomo, że preparaty zawierające długołańcuchowe estry, kwasy tłuszczowe, lanolinę, mono-, di- oraz trójglicerydy, a także wosk pszczeli zmniejszają TEWL przede wszystkim dzięki formowaniu nieprzepuszczalnej ochronnej bariery, jednak w ostatnim czasie zwraca się uwagę, że nie jest to jedyny mechanizm ich działania. Wykazano, że mają one także zdolność penetracji rezerwuaru lipidów międzykomórkowych i przenikania w głąb naskórka. Także i wazelina może przyspieszać biosyntezę lipidów, angażując się tym samym w korektę bariery lipidowej [120–124].
Wśród preparatów pielęgnacyjnych duże znaczenie posiadają te, które zawierają mocznik (5–10%), będący naturalnym składnikiem warstwy rogowej naskórka i działający jako czynnik nawilżający i złuszczający w zależności od zastosowanego stężenia. Z kolei działania przeciwzapalne, przeciwbakteryjne i antyutleniające warunkowane są przez roślinne składniki niektórych emolientów (aloes zwyczajny, owies zwyczajny, żywokost lekarski, polifenole), natomiast wielonienasycone kwasy tłuszczowe jako składniki olejów leczniczych są przypuszczalnie transformowane do substancji działających przeciwzapalnie przez enzymy naskórkowe. Emolienty mogą także stanowić podłoże dla substancji biologicznie czynnych, takich jak antybiotyki i glikokortykosteroidy [120–124].
Emolienty powinny być stosowane przynajmniej trzy razy dziennie, a w zależności od stanu klinicznego częściej, gdyż maksymalny czas ich działania wynosi 6 godz. [121]. Zalecane ilości emolientów w zależności od nasilenia stanu klinicznego u dorosłych zestawiono w tabeli 3. Możliwe formy aplikowania emolientów obejmują dodatki do kąpieli i pod prysznic, substytuty mydła i inne preparaty do oczyszczania skóry (typu wash-off – zmywalne) oraz do pozostawienia na skórze (typu leave-on). Kąpiele lecznicze mogą zawierać oleje naturalne lub mineralne, koloidy (na bazie zbóż, np. owsa) i miejscowe środki znieczulające (3% polidokanol).
W miejscowym leczeniu przeciwzapalnym AZS stosuje się glikokortykosteroidy (GKS) i miejscowe inhibitory kalcyneuryny (MIK). Zaleca się ponadto, zależnie od wskazań, miejscowo działające preparaty przeciwdrobnoustrojowe (przeciwbakteryjne, przeciwgrzybicze).
Miejscowe GKS od wielu już lat stanowią istotny element postępowania w szczególności w trakcie zaostrzeń w przebiegu AZS. Wykorzystuje się ich działanie przeciwzapalne, immunosupresyjne, antyproliferacyjne, jak również właściwości naczynioskurczowe. Większość efektów klinicznych wynikających ze stosowania tej grupy leków wynika z oddziaływania na swoisty receptor dla GKS (GKR). Jest on koniecznym, aktywnym pośrednikiem przenoszącym sygnał informacyjny zawarty w cząsteczce GKS na gen podlegający jego regulacji. W efekcie oddziaływania kompleksu GKS/GKR na wyżej wymienione jak i inne czynniki transkrypcyjne dochodzi do zmniejszenia ekspresji cząsteczek przylegania, a następnie do ograniczenia migracji leukocytów do obszaru toczącego się procesu zapalnego. Dodatkowo ograniczona zostaje aktywność cytokin prozapalnych takich jak IL-1, IL-2, IL-6, TNF- oraz liczba ich receptorów.
Klasyczna terapia z wykorzystaniem miejscowych GKS to leczenie ciągłe (codzienne stosowanie leku 1 lub 2 razy dziennie). Stosując miejscowe preparaty GKS, należy wybierać odpowiednie podłoże leku oraz siłę działania preparatu z uwzględnieniem nasilenia procesu chorobowego, lokalizacji zmian skórnych oraz wieku chorego. Należy również rozważyć ryzyko wszelkich działań niepożądanych tej grupy leków (zaniki skóry, odbarwienia, przebarwienia, teleangiektazje itd.). W ciągu ostatnich lat podejmowano próby zoptymalizowania protokołów glikokortykosteroidoterapii miejscowej zarówno w zakresie częstości aplikacji preparatu, jak również preferowania GKS charakteryzujących się korzystniejszym współczynnikiem ryzyka/korzyści i mniejszymi właściwościami atrofogennymi. Aktualne wytyczne zalecają tzw. terapię przerywaną, polegającą na stosowaniu GKS na przemian z substancją obojetną (tzw. bazą). Można również stosować GKS przez 3 kolejne dni a następnie bazę przez 3 dni z powtórzeniem całego cyklu. Niektórzy preferują tzw. leczenie weekendowe: GKS przez 2 dni weekendu i preparatem obojętnym w pozostałe dni. Ze względu na zjawisko tzw. „fobii glikokortykosteroidowej” należy pamiętać o odpowiedniej edukacji chorego. Informacje przekazane choremu powinny obejmować: maksymalną ilość preparatu GKS do zużycia przez tydzień, najlepiej wyrażoną w tzw. mierze czubka palca (fingertip units – FTU), a więc ilość preparatu po wyciśnięciu go z tubki na odcinku od czubka palca wskazującego do pierwszego zgięcia stawowego (tab. 4.), przewidywany czas stosowania tuby kremu/maści, opis strategii zmniejszenia/zwiększenia mocy preparatu, przewidywany czas całego leczenia. Chory powinien być dokładnie poinfor­mowany o możliwych objawach niepożądanych – na co zwrócić uwagę, kiedy udać się po pomoc, a także kiedy przerwać leczenie. Należy zwrócić uwagę na ostrzeżenia dotyczące ciąży i karmienia piersią, a także, jeżeli to możliwe, zaopatrzyć chorego w dane kontaktowe do lokalnych i krajowych grup wsparcia [2, 118, 119, 126–128].
W tabeli 5. przedstawiono klasyfikacje miejscowych preparatów GKS ze względu na siłę ich działania.
Miejscowe inhibitory kalcyneuryny (pimekrolimus i takrolimus) stanowią nową generację leków miejscowych o działaniu immunomodulującym, pozwalającą na intensywną przeciwzapalną miejscową terapię AZS.
Mechanizm działania MIK prowadzi do blokady transkrypcji cytokin produkowanych zarówno przez limfocyty Th1 (IL-2, IFN-g), jak i Th2 (IL-4, IL-10). Dodatkowo oba preparaty wpływają na komórki tuczne, powodując zahamowanie produkcji cytokin i uwalniania mediatorów prozapalnych. Pimekrolimus wykazuje większą lipofilność niż takrolimus, dlatego przypisuje się mu większe powinowactwo do skóry i mniejszy stopień wchłaniania do krążenia. Zaleca się stosowanie MIK 2 razy dziennie. Najczęstszym niepożądanym objawem po stosowaniu takrolimusu i pimekrolimusu jest uczucie świądu albo pieczenia skóry w miejscu aplikacji leku, wynikające z masywnego wyrzutu neuropeptydów ze skórnych zakończeń nerwowych. Opisane objawy mogą ustąpić po 15 min od zastosowania MIK i w miarę kontynuowania terapii zwykle samoistnie cofają się po 4–5 dniach. Już w ciągu pierwszych dni leczenia obserwuje się znaczną redukcję świądu, a następnie poprawę stanu klinicznego. Nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania drobnoustrojowych infekcji skórnych (bakterie, wirusy, grzyby). Leczenie z zastosowaniem MIK nie hamuje ponadto odpowiedzi skórnej na testy z antygenami bakteryjnymi i grzybiczymi. Wykazano ponadto, że wytwarzanie odporności poszczepiennej jest niezaburzone [2, 118, 119, 129, 130].
Pimekrolimus dostępny jest w postaci 1% kremu do leczenia zarówno zmian u osób dorosłych, jak i dzieci. W Polsce zarejestrowany jest lek do stosowania od 2. roku życia, w niektórych krajach natomiast już od 3. miesiąca życia. Preparat przeznaczony jest do leczenia zmian o klinicznie łagodnym i/lub średnim nasileniu oraz ogranicza ryzyko występowania zaostrzeń stanu zapalnego skóry. Takrolimus (zalecany do stosowania w średnio nasilonym i ciężkim AZS) występuje w postaci maści o dwóch stężeniach – 0,03% przeznaczonej do leczenia dzieci (od 2. roku życia) oraz 0,1% dla pacjentów powyżej 16. roku życia.
Takrolimus preferowany jest w miejscach wrażliwych, jak twarz, szyja, dekolt, zgięcia, pachy i pachwiny oraz fałdy skórne. Wskazany jest w przypadku nadwrażliwości na GKS lub przy ich nieskuteczności terapeutycznej w ciężkim AZS.
W 2005 r. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration – FDA) wydała komunikat nakazujący umieszczenie specjalnego ostrzeżenia (tzw. black box warning) w związku ze zgłaszaniem pojedynczych przypadków nowotworów u chorych leczonych miejscowo takrolimusem i pimekrolimusem. W odpowiedzi na komunikat FDA Europejska Agencja Leków (EMEA) zaleciła dokładną analizę bezpieczeństwa miejscowego leczenia z zastosowaniem MIK [130].
Przeprowadzone badania sugerują aktualnie brak związku przyczynowego pomiędzy miejscowym leczeniem MIK a występowaniem nowotworów. Podobnie badania amerykańskie z lat 1995–2001 wykazują, że leczenie takrolimusem nie wpływa na zwiększenie zapadalności na nieczerniakowe nowotwory skóry, a działanie układowe po miejscowej aplikacji MIK jest nieistotne ze względu na minimalny stopień wchłaniania przezskórnego. Należy pamiętać, że opublikowane przez FDA doniesienie oparte zostało na wynikach badań na zwierzętach (miejscowa aplikacja leku w stężeniu 30–50-krotnie przekraczającym stężenie stosowane u ludzi), a także obserwacjach niepożądanych działań leków podawanych w formie systemowej osobom po przeszczepach narządów [131].
W ostatnim czasie pojawiły się obiecujące doniesienia dotyczące zastosowania takrolimusu w ramach tzw. terapii proaktywnej, mającej na celu kontrolowanie zmian skórnych przy minimalnym zużyciu leków przeciwzapalnych oraz zapobieganie nawrotom. Chorzy poddani badaniu początkowo byli leczeni takrolimusem w postaci maści 0,1% 2 razy dziennie przez 6 tygodni, a następnie, w momencie uzyskania istotnej poprawy stanu klinicznego, aplikowali lek 2 razy w tygodniu przez 12 miesięcy. W porównaniu z grupą chorych otrzymujących jedynie obojętne podłoże, pacjenci leczeni w ramach terapii proaktywnej wykazywali zmniejszenie liczby zaostrzeń, a wymagany czas leczenia był istotnie krótszy. Nie zaobserwowano ponadto zwiększonego ryzyka infekcji drobnoustrojowych we wspomnianej grupie chorych [132].
Zaleca się uzupełnianie terapii proaktywnej emolientami, aplikowanymi na 2 godz. przed terapią MIK albo po jej zastosowaniu. Na korzyść terapii proaktywnej przemawia obserwowane zmniejszenie liczby zaostrzeń u chorych na AZS, wygodne stosowanie leku (2 razy w tygodniu), wpływ na poprawę jakości życia pacjentów, a także zmniejszenie kosztów leczenia. Ponadto w świetle opisanego wcześniej stanowiska specjalistów dotyczącego bezpieczeństwa leczenia MIK należy terapię proaktywną uznać za metodę leczenia, która powinna się stać istotnym elementem ogólnych wytycznych postępowania w AZS. Wskazana byłaby natomiast ocena skuteczności i bezpieczeństwa terapii proaktywnej u dzieci, bowiem dotychczasowe badania obejmują tylko grupy dorosłych chorych [132].

Miejscowe leczenie przeciwdrobnoustrojowe

Jak wspomniano wcześniej, w związku z zaburzeniami immunologicznymi skóra chorych na AZS łatwo ulega nadkażeniom drobnoustrojowym (bakteryjnym, wirusowym, grzybiczym). Ze względu na znaczną kolonizację skóry atopowej przez S. aureus (także i w okolicach skóry niezmienionej) uzasadnione wydaje się miejscowe leczenie preparatami odkażającymi i antybiotykami. Wśród miejscowych środków odkażających zaleca się triklosan oraz chlorheksydynę – zaletą tych środków jest niewątpliwie niski potencjał indukujący oporność szczepów drobnoustrojowych, a ponadto pierwszy z wymienionych preparatów skutecznie zmniejsza stopień kolonizacji skóry przez S. aureus i przyczynia się do poprawy stanu klinicznego. Jak wspomniano wcześniej, środki odkażające mogą być stosowane jako dodatek do emolientów lub w formie okładów i przymoczków.
Spośród antybiotyków i innych leków przeciwdrobnoustrojowych w Europie stosuje się głównie erytromycynę i kwas fusydowy, jednak obserwuje się w ostatnim czasie zjawisko narastającej oporności drobnoustrojów na oba z wymienionych antybiotyków [133, 134]. W przypadku stwierdzenia nosicielstwa metycylinoopornych S. aureus w jamie nosowej zaleca się miejscową kurację mupirocyną, chociaż również i w odniesieniu to tego preparatu problem oporności drobnoustrojowej zyskał ostatnio na znaczeniu.
Niedawno wprowadzono do lecznictwa miejscowego nowy preparat – retapamulinę, której działanie bakteriostatyczne związane jest m.in. z selektywnym hamowaniem syntezy białek bakteryjnych poprzez łączenie się z wyjątkowym miejscem podjednostki 50S rybosomu. Miejsce to różni się od miejsca wiązania innych antybiotyków. Ze względu na krótki okres funkcjonowania na rynku, oporność bakterii na preparat nie stanowi jak dotąd problemu. Zaletą leczenia miejscowego retapamuliną jest krótki okres leczenia (5 dni), 2 razy dziennie [135].

Leczenie ogólne atopowego zapalenia skóry

Leczenie ogólne obejmuje zastosowanie leków przeciwhistaminowych, immunosupresyjnych i w niektórych przypadkach antybiotykoterapii oraz leków przeciwwirusowych. Z kolei w odniesieniu do leczenia przyczynowego na obecnym poziomie wiedzy jedyną możliwością takiego postępowania w przypadku choroby atopowej jest immunoterapia swoista.
Leki przeciwhistaminowe (LP), zarówno I, jak i II generacji, znajdują uzasadnione zastosowanie w leczeniu chorych na AZS. Histamina jest bowiem mediatorem świądu, towarzyszącym i nasilającym objawy stanu zapalnego skóry. Leki przeciwhistaminowe I generacji, oprócz blokowania receptora histaminowego, działają uspokajająco, przeciwświądowo i miejscowo znieczulająco. Ich zastosowanie wiąże się jednak z możliwością wystąpienia objawów niepożądanych ze strony centralnego układu nerwowego, układu krwiotwórczego i wątroby. Ponadto ze względu na zjawisko tachyfilaksji efekt działania tych preparatów może być dość krótkotrwały. Natomiast LP II generacji ograniczają także napływ komórek zapalnych (przykładowo eozynofilów) w miejsce toczącego się procesu zapalenia alergicznego. Niektóre z tych leków mogą być stosowane jako próba farmakologicznej interwencji w naturalny przebieg marszu alergicznego. Wiadomo, że cetyryzyna zmniejsza ryzyko rozwoju astmy u dzieci chorych na AZS uczulonych na alergeny powietrznopochodne (badanie Early Treatment of Atopic Child – ETAC), a LP II generacji, stosowane przewlekle, charakteryzują się bezpieczeństwem (lewocetyryzyna w badaniu The Early Prevention of Asthma in Atopic Children – EPAAC) [2, 118, 119].
Zastosowanie glikokortykosteroidoterapii systemowej w AZS jest kontrowersyjne ze względu na ich poważne działania niepożądane, w szczególności u dzieci (zaburzenia wzrostu, osteoporoza, zaćma, limfopenia). Zaleca się zarezerwowanie tego sposobu leczenia dla wyjątkowych przypadków o znacznym nasileniu stanu klinicznego (przykładowo chorzy w stanie erytrodermii), z zaznaczeniem, że czas leczenia powinien być maksymalnie skrócony. Istotnym problemem klinicznym jest również zjawisko szybkiego nawrotu zmian skórnych po zaprzestaniu terapii GKS (tzw. rebound phenomenon) [2, 118, 119, 136].
Cyklosporyna A (CyA) należy (podobnie jak opisane wcześniej takrolimus i pimekrolimus) do grupy makrolidowych inhibitorów kalcyneuryny, jednak ze względu na znaczne rozmiary cząsteczki lek nie znalazł zastosowania w formie miejscowej. Wiele badań klinicznych potwierdziło skuteczność CyA w terapii AZS zarówno u dzieci, jak i u dorosłych i chociaż nawrót zmian skórnych jest możliwy po odstawieniu leku, najczęściej choroba nie wykazuje już tak znacznego nasilenia jak przed rozpoczęciem leczenia.
Terapia CyA wiąże się z możliwością wystąpienia istotnych objawów niepożądanych, przede wszystkim nadciś­nienia tętniczego. Lek może być także toksyczny dla nerek i wątroby i dlatego konieczne jest ścisłe monitorowanie chorego pod kątem odpowiednich parametrów laboratoryjnych, a także odpowiednia modyfikacja dawki w przypadku rozwoju wspomnianych działań niepożądanych. W zależności od nasilenia stanu chorobowego i ogólnego stanu chorego leczenie może być krótko- lub długoterminowe za pomocą wysokich (3–5 mg/kg/dobę) lub niskich (2,5 mg/kg/dobę) dawek leku. Wycofywanie się z leczenia musi być ostrożne i wymaga stopniowej redukcji dawki [2, 118, 119, 136].
Metotreksat, będący inhibitorem reduktazy dihydrofolianu, jest obok CyA kolejnym lekiem immunosupresyjnym stosowanym w leczeniu ciężkich przypadków AZS. Wydaje się, że dobry efekt działania metotreksatu w AZS związany jest przede wszystkim z selektywną utratą antygenowo (alergenowo) swoistych limfocytów T. Według wcześniejszych zaleceń lek stosowano w dawce 2,5 mg/dobę przez 4 dni w tygodniu, jednak obecnie standardem jest terapia raz w tygodniu (10–20 mg), podobnie jak w przypadku chorych na łuszczycę. Leczenie jest zwykle dobrze tolerowane, chociaż należy pamiętać o możliwości wystąpienia poważnych działań niepożądanych: hepatotoksyczności, supresji szpiku kostnego i pneumonitis [136].
Azatiopryna znajduje swoje miejsce w terapii ciężkich przypadków AZS, opornych na dotychczasowe leczenie. Lek zastosowany w dawce dobowej 100 mg zwykle w ciągu kilku miesięcy umożliwia w niektórych przypadkach uzyskanie nawet długotrwałej remisji. Obserwuje się nie tylko poprawę stanu klinicznego, ale także obniżenie surowiczego stężenia całkowitej puli przeciwciał IgE. W trakcie leczenia wymagane jest oczywiście ścisłe monitorowanie chorego, przede wszystkich w zakresie funkcji wątroby i morfologii krwi obwodowej [136].
W przypadku chorych na AZS, u których istnieje dobrze udokumentowana IgE-zależna alergia powietrznopochodna (np. w odniesieniu do alergenów roztoczy kurzu domowego, pyłku traw, zbóż czy chwastów) warto rozważyć immunoterapię swoistą. Immunoterapia swoista w praktycznym ujęciu polega na podawaniu wzrastających dawek ekstraktów alergenowych w celu zabezpieczenia przed wystąpieniem objawów klinicznych związanych z ekspozycją na określony alergen sprawczy. Immunoterapia swoista jest obecnie jedyną dostępną metodą terapeutyczną, która ingeruje w podstawowe mechanizmy zaangażowane w rozwój schorzenia atopowego, zatem jest metodą swoistego leczenia przyczynowego. Chociaż zastosowanie immunoterapii swoistej w leczeniu chorych na AZS jest nadal dyskutowane, ukazujące się w kolejnych latach doniesienia literaturowe oraz doświadczenia własne wskazują na korzystne efekty terapii. Dopiero jednak prawidłowe wyselekcjonowanie chorych, dobranie odpowiedniego składu szczepionki oraz systematyczne i długotrwałe prowadzenie leczenia zapewnia sukces terapeutyczny. Immunoterapię swoistą może prowadzić jedynie doświadczony dermatolog alergolog [92, 137–148].
W ciężkich przypadkach zaostrzeń stanu zapalnego skóry w przebiegu AZS stosuje się antybiotykoterapię ogólną, natomiast w przypadku nadkażenia wirusowego lub grzybiczego należy włączyć odpowiednie leczenie przeciwwirusowe czy przeciwgrzybicze [2, 118, 119].

Terapia biologiczna

Terapia biologiczna od wielu już dziesięcioleci zajmuje istotne miejsce w leczeniu schorzeń z zakresu różnorodnych dziedzin medycyny, także dermatologii. Szereg leków biologicznych funkcjonuje jako tzw. modulatory odpowiedzi immunologicznej, angażując w walkę z chorobą własne siły odpornościowe chorego. Istotny udział złożonych mechanizmów immunologicznych w etiopatogenezie AZS zachęca niewątpliwie do podejmowania prób leczenia również z zastosowaniem terapii biologicznej, tym bardziej, że stwarza ona możliwość postępowania bardziej swoistego i mniej toksycznego w porównaniu z niektórymi innymi grupami leków. Warto również zaznaczyć, że żaden z leków biologicznych nie został do tej pory zatwierdzony do leczenia AZS, a przeprowadzone obserwacje kliniczne dotyczą zwykle niewielkich grup chorych.
Omalizumab należy do humanizowanych przeciwciał monoklonalnych IgG1, rozpoznających i maskujących określone epitopy przeciwciał w klasie IgE, przez to uniemożliwiając połączenie tej immunoglobuliny z receptorami na komórkach tucznych i bazofilach [149, 150]. Wykazano skuteczność terapii omalizumabem w astmie i alergicznym nieżycie nosa – stanowi on element tzw. nieswoistej immunoterapii anty-IgE. W przypadku AZS dotychczas przeprowadzone badania nie dają jednoznacznych wyników. Wydaje się, że istotnym problemem może być niedostateczny efekt leczniczy związany ze zbyt niską dawką leku. Producent leku uzależnia bowiem jego dawkowanie m.in. od stężenia całkowitej puli IgE przed leczeniem (górna granica 700 IU/ml), podczas gdy u wielu chorych na AZS całkowite stężenie IgE przekracza tę wartość. Zastosowanie omalizumabu może się również okazać niewystarczające ze względu na znaczną złożoność i mnogość przyczyn AZS, co potwierdza panujące obecnie w świecie naukowym przekonanie, iż udział przeciwciał IgE stanowi tylko pewną część etiopatogenezy tego schorzenia. Należy również zwrócić szczególną uwagę na ciągłą zmianę miejsc wkłucia przy podskórnym podawaniu leku, korzystne jest również stosowanie miejscowego znieczulenia, dzięki czemu injekcje są mniej bolesne, a szczególnie w najmłodszej grupie wiekowej jest to bardzo istotne [149, 150].
Dotychczasowe badania kliniczne wskazują ponadto na wysoką skuteczność leczenia innym terapeutykiem biologicznym – mykofenolatem mofetilu (mycophenolate mofetil – MMF), wykazującym silne działanie immunosupresyjne. Wydaje się, że właściwości MMF w pełni uzasadniają próby jego zastosowania nie tylko jako profilaktyki ostrego odrzucania przeszczepów, ale także w niektórych chorobach skóry, w tym także w AZS. Obserwowano poprawę stanu klinicznego po leczeniu MMF w średnio nasilonej i nasilonej postaci AZS. Lek cechuje się ponadto relatywnie niską toksycznością w porównaniu z glikokortykosteroidami, azatiopryną czy cyklosporyną i pozwala osiągnąć długą remisję (do 20 tygodni u niektórych chorych) [151]. Należy podkreślić, że w naszym kraju mykofenolat mofetilu jest stosowany w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami w profilaktyce ostrego odrzucania przeszczepów u biorców alogenicznych przeszczepów nerek, serca lub wątroby, natomiast nie został do tej pory zarejestrowany w leczeniu AZS.
Pozostałe kierunki działań terapii biologicznej w AZS obejmują ponadto: wpływ na złożoną sieć cytokin (rozpuszczalny receptor IL-4, inhibitory TNF), hamowanie napływu komórek zapalnych w miejscu toczącego się zapalenia (antagoniści receptorów chemokin), wreszcie ograniczenie aktywności limfocytów T (alefacept, efalizumab). Zwraca się ponadto uwagę na udokumentowaną w ramach kontrolowanych badań klinicznych skuteczność rekombinowanego interferonu g, jednak jest to leczenie kosztowne i u znacznego odsetka chorych wywołuje różne działania niepożądane [152].
Pomimo wspomnianej wcześniej znacznej swoistości leczenia biologicznego nie jest ono wolne od rozmaitych działań ubocznych. W przypadku omalizumabu zwraca uwagę możliwość wystąpienia reakcji anafilaktycznej, co skłoniło Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków do wystąpienia o umieszczenie specjalnego ostrzeżenia (black box warning) w lutym 2007 r. Należy jednak podkreślić, że opisanych działań niepożądanych nie zanotowano u żadnego chorego na AZS, który otrzymywał omalizumab.
Obok najczęściej opisywanych działań ubocznych MMF, takich jak zależne od dawki nudności, wymioty, biegunka i bóle brzucha, warto także zwrócić uwagę na możliwy wzrost stężenia aminotransferaz w surowicy krwi (do 25% chorych leczonych MMF), który jest jednak przemijający i po odstawieniu leku ulega normalizacji [151]. Działania niepożądane po zastosowaniu rekombinowanego interferonu γ są częste i dotyczą ok. 60% chorych – opisuje się bóle mięśniowe, gorączkę, dreszcze i bóle głowy. Niektórzy chorzy zgłaszają także zaburzenia oddychania, a w badaniach laboratoryjnych obserwuje się podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych i granulocytopenię. Należy zaznaczyć, że większość wymienionych objawów ma charakter przemijający i zależny od stosowanej dawki leku. U chorych na AZS leczonych efalizumabem częściej niż u chorych na łuszczycę występuje trombocytopenia (odpowiednio 14% i 0,1%), jednak przyczyny tego zjawiska nie są znane [152].
Możliwą alternatywą terapeutyczną jest w przypadku chorych na AZS fototerapia. Zastosowanie znajduje zarówno szerokopasmowe UVB, selektywna UV terapia (SUP), szerokopasmowe UVB w połączeniu z niską dawką UVA (2–10 J/cm2) oraz wąskopasmowe UVB (311 nm), a także fotochemioterapia (PUVA), PUVA-kąpiele oraz naturalna helioterapia. Mechanizm działania promieni ultrafioletowych w AZS nie jest dokładnie poznany, jednak uważa się, że UVB może zmieniać funkcję KL, a UVA wpływać na czynność zarówno KL, jak i eozynofilów. W przypadku zaostrzeń stanu klinicznego w przebiegu AZS stosuje się promieniowanie UVA1 (340–400 nm), podczas gdy UVB o wąskim paśmie (311 nm) może być stosowane w przypadku przewlekłych zmian zapalnych skóry. Zwykle naświetlania takie są 2–4 razy w tygodniu i poprawę stanu klinicznego można uzyskać najczęściej po 6 tygodniach leczenia. Wówczas wskazane jest prowadzenie leczenia podtrzymującego 1–2 razy w tygodniu. Niestety odległe działania uboczne wąskopasmowego UVB są nadal nieznane.
Nie zaleca się terapii skojarzonej UV i MIK w leczeniu AZS. Nie wykazano bowiem korzystniejszej odpowiedzi na naświetlania UVB łącznie z miejscową aplikacją MIK (pimekrolimus) w porównaniu z oddzielnym stosowaniem obu rodzajów leczenia. Natomiast w odniesieniu do naturalnej helioterapii należy stwierdzić, że AZS jest drugim po łuszczycy schorzeniem najczęściej leczonym nad Morzem Martwym. Połączone działanie kąpieli z ekspozycją na słońce w zalecanym czasie 4–6 tygodni powoduje wybitną poprawę lub nawet ustąpienie zmian skórnych oraz wczesne złagodzenie świądu u ponad 70% chorych. Przedłużenie leczenia do 6 tygodni daje nawet większy odsetek remisji. Z kolei autorzy fińscy zwracają uwagę także na istotny wpływ ekspozycji na naturalne promieniowanie słoneczne na Wyspach Kanaryjskich, bez obligatorynych kąpieli w oceanie. Efekty terapii były porównywalne po 2–3 tygodniach pobytu [153].

Piśmiennictwo

 1. Werfel T, Kapp A. Environmental and other major provocation factors in atopic dermatitis. Allergy 1998; 53: 731-9.  
2. Akdis CA, Akdis M, Bieber T, et al. Diagnosis and treatment of atopic dermatitis in children and adults: European Academy of Allergology and Clinical Immunology/American Academy of Allergy, Asthma and Immunology/PRACTALL Consensus Report. J Allergy Clin Immunol 2006; 118: 152-69 and Allergy 2006; 61: 969-87.  
3. Leung AK, Hon KL, Robson WL. Atopic dermatitis. Adv Pediatr 2007; 54: 241-73.  
4. Bieber T. Atopic dermatitis. N Engl J Med 2008; 358: 1483-94.  
5. Werfel T. The role of leukocytes, keratinocytes and allergen-specific IgE. J Invest Dermatol 2009; 129: 1878-91.  
6. Palmer CN, Irvine AD, Terron-Kwiatkowski A, et al. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis. Nat Genet 2006; 38: 441-6.  
7. Brown SJ, McLean WHI. Eczema genetics: current state of knowledge and future goals. J Invest Dermatol 2009; 129: 543-52.  
8. O'Regan GM, Irvine AD. The role of filaggrin loss-of-function mutations in atopic dermatitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008; 8: 406-10.  
9. Leung DY, Bhan AK, Schneeberger EE, et al. Characterization of the mononuclear cell infiltrate in atopic dermatitis using monoclonal antibodies J Allergy Clin Immunol 1983; 71: 47-56.
10. Zachary CB, Allen MH, MacDonald DM. In situ quantification of T-lymphocyte subsets and Langerhans cells in the inflammatory infiltrate of atopic eczema. Br J Dermatol 1985; 112: 149-56.
11. Picker LJ, Michie SA, Rott LS, et al.. A unique phenotype of skin-associated lymphocytes in humans. Preferential expression of the HECA-452 epitope by benign and malignant T-cells at cutaneous sites. Am J Pathol 1990; 136: 1053-68.
12. Santamaria Babi LF, Picker LJ, Perez Soler MT, et al. Circulating allergen-reactive T-cells from patients with atopic dermatitis and allergic contact dermatitis express the skin-selective homing receptor, the cutaneous lymphocyte-associated antigen. J Exp Med 1995; 181: 1935-40.
13. Van Reijsen FC, Bruijnzeel-Koomen CA, Kalthoff FS, et al. Skin-derived aeroallergen-specific T-cell clones of Th-2 phenotype in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 1992; 90: 184-93.
14. Bieber T. The pro- and anti-inflammatory properties of human antigen-presenting cells expressing the high affinity receptor for IgE (Fc epsilon Rl). Immunobiology 2007; 212: 499-503.
15. Novak N, Peng W, Yu C. Network of myeloid and plasmacytoid dendritic cells in atopic dermatitis. Adv Exp Med Biol 2007; 601: 97-104.
16. Homey B, Steinhoff M, Ruzicka T, et al. Cytokines and chemokines orchestrate atopic skin inflammation. J AllergyClin Immunol 2006; 118: 178-89.
17. Steinhoff M, Steinhoff A, Homey B, et al. Role of vasculature in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2006; 118: 190-7.
18. Reich K, Hugo S, Middel P, Blaschke V, et al. Evidence for a role of Langerhans cell-derived IL-16 in atopic dermatitis. Allergy Clin Immunol 2002; 109: 681-7.
19. Hamid Q, Boguniewicz M, Leung DY. Differential in situ cytokine gene expression in acute versus chronic atopic dermatitis. J Clin lnvest 1994; 94: 870-6.
20. Toda M, Leung DY, Molet S, et al. Polarized in vivo expression of IL-11 and IL-17 between acute and chronic skin lesions. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 875-81.
21. Wu K, Higashi N, Hansen ER, et al. Telomerase activity is increased and telomere length shortened in T-cells from blood of patients with atopic dermatitis and psoriasis. J Immunol 2000; 165: 4742-7.
22. Schmid-Ott G, Jaeger B, Adamek C, et al. Levels of circulating CD8 (+) T-lymphocytes, natural killer cells, and eosinophils increase upon acute psychosocial stress in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 171-7.
23. Akdis M, Simon HU, Weigl L. Skin homing (cutaneous lymphocyte-associated antigen-positive) CD8+ T-cells respond to superantigen contribute to eosinophilia and IgE production in atopic dermatitis. J Immunol 1999; 163: 466-75.
24. Seneviratne SL, Jones L, King AS, et al. Allergen-specific CD8(+) T cells and atopic disease. J Clin Invest 2002; 110: 1283-91.
25. Neis MM, Peters B, Dreuw A, et al. Enhanced expression levels of IL-31 correlate with IL-4 and IL-13 in atopic and allergic contact dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2006; 118: 930-7.
26. Wittmann M, Alter M, Stunkel T, et al. Cell-to-cell contact between acti-vated CD4+ T-lymphocytes and unprimed monocytes interferes with a TH-1 response. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 965-73.
27. Hunter CA. New IL-12-family members: IL-23 and IL-27, cytokines with divergent functions. Nat Rev Immunol 2005; 5: 521-31.
28. Piskin G, Sylva-Steenland RM, Bos JD, et al. In vitro and in situ expression of IL-23 by keratinocytes in healthy skin and psoriasis lesions: enhanced expression in psoriatic skin. J Immunol 2006; 176: 1908-15.
29. Dinarello CA. Interleukin-18 and the pathogenesis of inflammatory diseases. Semin Nephrol 2007; 27: 98-114.
30. Bilsborough J, Leung DY, Maurer M, et al. IL-31 is 2, associated with cutaneous lymphocyte antigen-positive skin homing T-cells in patients with atopic dermatitis. Allergy Clin Immunol 2006; 117: 418-25.
31. Takaoka A, Arai l, Sugimoto M, et al. Involvement of IL-31 on scratching behavior in NC/Nga mice with atopic-like dermatitis. Exp Dermatol 2006; 15: 161-7.
32. Sonkoly E, Muller A, Lauerma AI, et al. IL-31: a new link between T-cells and pruritus in atopic skin inflammation. J Allergy Clin Immunol 2006; 117: 411-7.
33. Gutzmer R, Mommert S, Gschwandtner M, et al. The histaminę H4 receptor is functionally expressed on T(H)2 cells. J Allergy Clin Immunol 2009; 123: 619-25.
34. Van Beelen AJ, Teunissen MB, Kapsenberg ML, et al. Interleukin-17 in inflammatory skin disorders. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007; 7: 374-81.
35. Koga C, Kabashima K, Shiraishi N, et al. Possible pathogenic role of Th17 cells for atopic dermatitis. J Invest Dermatol 2008; 128: 2625-30.
36. Akdis M, Blaser K, Akdis CA. T regulatory cells in allergy: novel concepts in the pathogenesis, prevention, and treatment of allergic diseases. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 961-8.
37. Torgerson TR, Ochs HD. Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked: forkhead box protein 3 mutations and lack of regulatory T-cells. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: 744-50.
38. Cardona ID, Goleva E, Ou LS, et al. Staphylococcal enterotoxin B inhibits regulatory T-cells by inducing glucocorticoid-induced TNF receptor-related protein ligand on monocytes. J Allergy Clin Immunol 2006; 117: 688-95.
39. Verhagen J, Akdis M, Traidl-Hoffmann C, et al. Absence of T-regulatory cell expression and function in atopic dermatitis skin. J Allergy Clin Immunol 2006; 117: 176-83.
40. Franz B, Fritzsching B, Riehl A et al. Low number of regulatory T cells in skin lesions of patients with cutaneous lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2007; 56: 1910-20.
41. Schnopp C, Rad R, Weidinger A, et al. Fox-P3-positive regulatory T-cells are present in the skin of generalized atopic eczema patients and arę not particularly affected by medium-dose UVA1 therapy. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2007; 23: 81-5.
42. Novak N, Valenta R, Bohle B, et al. Fc epsilon Rl engagement of Langerhans cell-like dendritic cells and inflammatory dendritic epidermal cell-like dendritic cells induces chemotactic signals and different T-cell phenotypes in vitro. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 949-57.
43. Maintz L, Novak N. Getting more and more complex: the pathophysiology of atopic eczema. Eur J Dermatol 2007; 17: 267-83.
44. Wollenberg A, Wagner M, Cunther S, et al. Plasmacytoid dendritic cells: a new cutaneous dendritic cell subset with distinct role in inflammatory skin diseases. J Invest Dermatol 2002; 119: 1096-102.
45. Wittmann M, Werfel T. Interaction of keratinocytes with infiltrating lymphocytes in allergic eczematous skin diseases. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006; 6: 329-34.
46. Holgate ST. The epithelium takes centre stage in asthma and atopic dermatitis. Trends Immunol 2007; 28: 248-51.
47. McGirt LY, Beck LA. Innate immune defects in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2006; 118: 202-8.
48. De Benedetto A, Agnihothri R, McGirt LY, et al. Atopic dermatitis: a disease caused by innate immune defects? J Invest Dermatol 2009; 129: 14-30.
49. Soumelis V, Liu YJ. Human thymic stromal lymphopoietin: a novel epithelial cell-derived cytokine and a potential key player in the induction of allergic inflammation. Springer Semin Immunopathol 2004; 25: 325-33.
50. Ito T, Wang YH, Duramad O, et al. TSLP-activated dendritic cells induce an inflammatory T helper type 2 cell response through OX40 ligand. J Exp Med 2005; 202: 1213-23.
51. Albanesi C, Scarponi C, Sebastiani S, et al. A cytokine-to-chemokine axis between T-lymphocytes and keratinocytes can favor Th-1 cell accumulation in chronic inflammatory skin diseases. J Leukoc Biol 2001, 70: 617-23.
52. Purwar R, Werfel T, Wittmann M. IL-13-stimulated human keratinocytes preferentially attract CD4+CCR4+ T-cells: possible role in atopic dermatitis. J Invest Dermatol 2006; 126: 1043-51.
53. Han GW, Iwatsuki K, Inoue M, et al. lnterleukin-15 is not a constitutive cytokine in the epidermis, but is inducible in culture or inflammatory conditions. Acta Derm Venereol 1999; 79: 37-40.
54. Giustizieri ML, Albanesi C, Fluhr J, et al. H1 histamine receptor mediates inflammatory responses in human keratinocytes. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 1176-82.
55. Trautmann A, Akdis M, Kleemann D, et al. T-cell-mediated Fas-induced keratinocyte apoptosis plays a key pathogenetic role in eczematous dermatitis. J Clin Invest 2000; 106: 25-35.
56. Shimizu M, Matsuda A, Yanagisawa K, et al. Functional SNPs in the distal promoter of the ST2 gene arę associated with atopic dermatitis. Hum Mol Genet 2005; 14: 2919-27.
57. Leiferman KM, Ackerman SJ, Sampson HA, et al. Dermal deposition of eosinophil-granule major basic protein in atopic dermatitis. Comparison with onchocerciasis. N Engl J Med 1985; 313: 282-5.
58. Simon D, Braathen LR, Simon HU. Eosinophils and atopic dermatitis. Allergy 2004; 59: 561-70.
59. Wedi B, Raap U, Kapp A. Significant delay of apoptosis and Fas resistance in eosinophils of subjects with intrinsic and extrinsic type of atopic dermatitis. Int Arch Allergy Immunol 1999; 118: 234-5.
60. Schmid-Ott G, Jaeger B, Meyer S, et al. Different expression of cytokine and membrane molecules by circulating lymphocytes on acute mental stress in patients with atopic dermatitis in comparison with healthy controls. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: 455-62.
61. Elsner J, Kapp A. Regulation and modulation of eosinophil effector functions. Allergy1999; 54: 15-26.
62. Raap U, Werfel T, Goltz C, et al. Circulating levels of brain-derived neurotrophic factor correlate with disease severity in the intrinsic type of atopic dermatitis. Allergy 2006; 61: 1416-8.
63. Breuer K, Haeussler S, Kapp A, et al. Staphylococcus aureus: colonizing features and influence of an antibacterial treatment in adults with atopic dermatitis. Br J Dermatol 2002; 147: 55-61.
64. Howell MD, Wollenberg A, Gallo RL, et al. Cathelicidin deficiency predisposes to eczema herpeticum. J Allergy Clin Immunol 2006; 117: 836-41.
65. Ong PY, Ohtake T, Brandt C, et al. Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis. N Engl J Med 2002; 347: 1151-60.
66. Nomura l, Goleva E, Howell MD, et al. Cytokine milieu of atopic dermatitis, as compared to psoriasis, skin prevents induction of innate immune response genes. J Immunol 2003; 171: 3262-9.
67. Hasannejad H, Takahashi R, Kimishima M. Selective impairment of Toll-like receptor 2-mediated proinflammatory cytokine production by monocytes from patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: 69-75.
68. Niebuhr M, Lutat C, Sigel S, Werfel T. Impaired TLR-2 expression and TLR-2 mediated cytokine secretion in macrophages from patients with atopic dermatitis. Allergy 2009; 63: 728-34.
69. Ahmad-Nejad P, Mrabet-Dahbi S, Breuer K, et al. The toll-like receptor 2 R753Q polymorphism defines a subgroup of patients with atopic dermatitis having severe phenotype. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 565-7.
70. Niebuhr M, Langnickel J, Draing C. Dysregulation of toll-like receptor-2 (TLR-2)-induced effects in monocytes from patients with atopic dermatitis: impact of the TLR-2 R753Q polymorphism. Allergy 2008; 63: 728-34.
71. Mrabet-Dahbi S, Dalpke A, Frey M, et al. The toll-like receptor 2 (TRL-2) R753Q mutation modifies cytokine production and TLR expression in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2008; 121: 1013-9.
72. Scheynius A, Johansson C, Buentke E. Atopic eczema/dermatitis syndrome and Malassezia. Int Arch Allergy Immunol 2002; 127: 161-9.
73. Selander C, Zargari A, Mollby R, et al. Higher pH level, corresponding to that on the skin of patients with atopic eczema, stimulates the release of Malassezia sympodialis allergens. Allergy 2006; 61: 1002-8.
74. Leung DY, Boguniewicz M, Howell MD, et al. New insights into atopic dermatitis. J Clin Invest 2004; 113: 651-7.
75. Williams H, Flohr C. How epidemiology has challenged 3 prevailing concepts about atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2006; 118: 209-13.
76. Novembre E, Cianferoni A, Lombard E. Natural history of “intrinsic” atopic dermatitis. Allergy 2001; 56: 452-3.
77. Jutel M, Watanabe T, Klunker S, et al. Histamine regulates T-cell and antibody responses differential expression of H1 and H2 receptors. Nature 2001; 413: 420-5.
78. Gytzmer R, Diestel C, Mommert S, et al. Histamine H4 receptor stimulation suppresses IL-12p70 production and mediates chemotaxis in human monocyte-derived dendritic cells. J Immunol 2005; 174: 5224-32.
79. Dijkstra D, Leurs R, Chazot P, et al. Histamine downregulates monocyte CCL2 production through the histamine H4 receptor. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: 300-7.
80. Werfel T, Breuer K. Role of food allergy in atopic dermatitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004; 4: 379-85.
81. Reekers R, Beyer K, Niggemann B, et al. The role of circulating food antigen-specific lymphocytes in food allergic children with atopic dermatitis. Br J Dermatol 1996; 135: 935-41.
82. Werfel T, Hentschel M, Kapp A, et al. Dichotomy of blood- and skin-derived IL-4-producing allergen-specific T-cells and restricted V beta repertoire in nickel-mediated contact dermatitis. J Immunol 1997; 158: 2500-5.
83. Van Reijsen FC, Felius A, Wauters EA, et al. T-cell reactivity for a peanut-derived epitope in the skin of a young infant with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 1998; 101: 207-9.
84. Bohle B, Zwolfer B, Heratizadeh A, et al. Cooking birch pollen-related food: divergent consequences for IgE- and T-cell-mediated reac-tivity in vitro and in vivo. J Allergy Clin Immunol 2006; 118: 242-9.
85. Darsow U, Laifaoui J, Kerschenlohr K, et al. The prevalence of positive reactions in the atopy patch test with aeroallergens and food allergens in subjects with atopic eczema: a European multicenter study. Allergy 2004; 59: 1318-25.
86. Turjanmaa K, Darsow U, Niggemann B, et al. EAACI/GA2LEN position paper: present status of the atopy patch test. Allergy 2006; 61: 1377-34.
87. Sager N, Feldmann A, Schilling G, et al. House dust mite-specific T-cells in the skin of subjects with atopic dermatitis: frequency and lymphokine profile in the allergen patch test. J Allergy Clin Immunol 1992; 89: 801-10.
88. Werfel T, Morita A, Grewe M, et al Allergen specificity of skin-infiltrating T-cells is not restricted to type-2 cytokine pattern in chronic skin lesions of atopic dermatitis. J Invest Dermatol 1996; 107: 871-6.
89. Tan BB, Weald D, Strickland I, Friedmann PS. Double-blind controlled trial of effect of housedust-mite allergen avoidance on atopic dermatitis. Lancet 1996; 347: 15-8.
90. Holm L, Bengtsson A, Hage-Hamsten M, et al. Effectiveness of occlusive bedding in the treatment of atopic dermatitis a placebo-controlled trial of 12 months' duration. Allergy 2001; 56: 152-8.
91. Oosting AJ, Bruin-Weller MS, Terreehorst I, et al. Effect of mattress encasings on atopic dermatitis outcome measures in a double-blind, placebo-controlled study: the Dutch mite avoidance study. J Allergy Clin Immunol 2002; 110: 500-6.
92. Bussmann C, Bockenhoff A, Henke H, et al. Does allergen-specific immunotherapy represent a therapeutic option for patients with atopic dermatitis? J Allergy Clin Immunol 2006; 118: 1292-8.
93. Werfel T, Breuer K, Rueff F, et al. Usefulness of specific immunotherapy in patients with atopic dermatitis and allergic sensitization to house dust mites: a multi-centre, randomized, dose-response study. Allergy 2006; 61: 202-5.
94. Czarnecka-Operacz M, Silny W. Specific Immunotherapy in atopic dermatitis. Acta Dermatovenerol Croat 2006; 1: 52-9.
95. Silny W, Czarnecka-Operacz M. Specific immunotherapy in the treatment of patients with atopic dermatitis. Results of a double-blind, placebo-controlled study. Allergologie 2006; 5: 171-83.
96. Bussmann C, Maintz L, Hart J, et al. Clinical improvement and immunological changes in atopic dermatitis patients undergoing subcutaneous immunotherapy with a house dust mite allergoid: a pilot study. Clin Exp Allergy 2007; 37: 1277-85.  
97. Bunikowski R, Mielke M, Skarabis H, et al. Prevalence and role of serum IgE antibodies to the Staphylococcus aureus-derived superantigens SEA and SEB in children with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 119-24.  
98. Breuer K, Wittmann M, Bosche B. Severe atopic dermatitis is associated with sensitization to staphylococcal enterotoxin B (SEB). Allergy 2000; 55: 551-5.  
99. Scalabrin DM, Bavbek S, Perzanowski MS. Use of specific IgE in assessing the relevance of fungal and dust mite allergens to atopic dermatitis: a comparison with asthmatic and nonasthmatic control subjects. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 1273-9.
100. Schmid-Grendelmeier P, Scheynius A, Crameri R. The role of sensitization to Malassezia sympodialis in atopic eczema. Chem Immunol Allergy 2006; 91: 98-109.
101. Valenta R, Mittermann I, Werfel T, et al. Linking allergy to autoimmune disease. Trends Immunol 2009; 30: 109-16.
102. Heratizadeh et. al. - oddane do druku
103. Mothes N, Niggemann B, Jenneck C, et al. The cradle of IgE autoreactivity in atopic eczema lies in early infancy. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 706-9.
104. Schmid-Grendelmeier P, Fluckiger S, Disch R, et al. IgE-mediated and T-cell-mediated autoimmunity against manganese superox-ide dismutase in atopic dermatitis. J AllergyClin Immunol 2005; 115: 1068-75.
105. Sugiura K, Muro Y, Nishizawa Y, et al. LEDGF/ DFS70, a major autoantigen of atopic dermatitis, is a component of keratohyalin granules. J Invest Dermatol 2007; 127: 75-80.
106. Elias PM, Wood LC, Feingold KR. Epidermal pathogenesis of inflammatory dermatoses. Am J Contact Dermatol 1999; 10: 119-26.
107. Taieb A. Hypothesis: from epidermal barrier dysfunction to atopic disorders. Contact Dermatitis 1999; 41: 177-80.
108. Novak N, Allam JP, Bieber T. Allergic hyperreactivity to microbial components – a trigger factor of “intrinsic” atopic dermatitis? J Allergy Clin Immunol 2003; 112: 215-6.
109. Leung DY. Atopic dermatitis: new insights and opportunities for therapeutic intervention J Allergy Clin Immunol 2000; 105: 860-76.
110. Cork M, Robinson D, VasilopoulosY, Ferguson A. The effects of topical corticosteroids and pimecrolimus on skin barrier function, gene expression and topical drug penetration in atopic eczema and unaffected controls. J Am Acad Dermatol 2007, 56 (Suppl. 2): AB69.
111. Bartoszak L, Czarnecka-Operacz M. Alergia kontaktowa u dzieci chorych na atopowe zapalenie skóry. Post Dermatol Alergol 2007; 24: 120-6.
112. Vieluf D, Kunz B, Bieler T, et al. „Atopy patch test” witch aeroallergens in patients with atopic eczema. Allegro J 1993; 2: 9-12.
113. Hanifin JM, Rajka G. Diagnostic features of atopic egzema. Acta Dermatol Venerol 1980; 92: 44-7.
114. Johnie H, Vach W, Norbert LA, et al. A compromision between criteria for diagnosting atopic eczema in infants. Br J Dermatol 2005; 153: 352-58.
115. Tagami H. Japanes Dermatological Association Criteria for the diagnosis of atopic dermatitis. J Dermatol 1995; 22: 966-67.
116. Schmitt J, Langan S, Williams AC. What are the best autcome mesurements for atopic egzema? Asysteniatic rewiew. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: 1389-98.
117. Silny W, Czarnecka-Operacz M, Silny P. The news scoring system for evalution of skin inflamation. Acta Dermatovenerol Croat 2005; 13: 219-24.
118. Gliński W, Kruszewski J, Silny W, et al. Postępowanie diagnostyczno-profilaktyczno-lecznicze w atopowym zapaleniu skóry. Pol Merk Lek 2004; 17 (Supl. 3): 3-15.
119. Darsow W, Wollenberg A, Simon D et al. ETFAD/EADV eczema task force 2009 position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis. JEADV 2009.
120. Anderson PC, Dinulos JG. Are the new moisturizers more effective? Curr Opin Ped 2009; 21: 486-90.
121. Oranje AP, Devillers ACA, Kunz B, et al. Treatment of patients with atopic dermatitis with diluted steroids and/or emollients. An expert panel’s opinion and review of the literature. JEADV 2006; 20: 1277-86.
122. Loden M. The skin barrier and use of moisturizers in atopic dermatitis. Clin Dermatol 2003; 21: 145-57.
123 Czarnecka-Operacz M. Sucha skóra jako aktualny problem kliniczny. Post Dermatol Alergol 2006; 2: 49-56.
124. Cork MJ, Danby S. Skin barrier breakdown: a renaissance in emollient therapy. Br J Nurs 2009; 18: 872, 874, 876-77.
125. Cork MJ, Britton J, Butler L, et al. Comparison of parent knowledge, therapy utilization and severity of atopic eczema before and after explanation and demonstration of topical therapies by a specialist dermatology nurse. Br J Dermatol 2003; 149: 582-9.
126. Jenerowicz D, Czarnecka-Operacz M, Silny W. Problem fobii kortykosteroidowej u chorych na atopowe zapalenie skóry. Wiad Lek 2005; 11–12: 607-15.
127. Charman C, Williams H. The use of corticosteroids and corticosteroid phobia in atopic dermatitis. Clin Dermatol 2003; 21: 193-200.
128. Bewley A; Dermatology Working Group. Expert consensus: time for a change in the way we advise our patients to use topical corticosteroids. Br J Dermatol 2008; 158: 917-20.
129. Czarnecka-Operacz M, Silny W. Nowe leki w miejscowej terapii atopowego zapalenia skóry. Pol Merk Lek 2003; 14: 682-84.
130. Silny W, Czarnecka-Operacz M. Skuteczność i bezpieczeństwo miejscowych inhibitorów kalcyneuryny w leczeniu atopowego zapalenia skóry. Przegl Dermatol 2009; 96: 99-103.
131. Werfel T. Topical use of pimecrolimus in atopic dermatitis: update on the safety and efficacy. J Dtsch Dermatol Ges 2009; 7: 739-42.
132. Wollenberg A, Bieber T. Proactive therapy of atopic dermatitis – an emerging concept. Allergy 2009; 64: 276-78.
133. Bokuniewicz M, Leung D, Bedford D. Recent insights into atopic dermatitis and implications for management of infectious complications. J Allergy Clin Immunol 2010; 125: 4-13.
134. Pawińska A. Bakteryjne zakażenia skóry i tkanek miękkich. Medycyna po Dyplomie Postępy 2009; 3: 45-50.
135. Yang LP, Keam SJ. Retapamulin: a review of its use in the management of impetigo and other uncomplicated superficial skin infections. Drugs 2008; 68: 855-73.
136. Akhavan A, Rudikoff D. Atopic dermatitis: systemic immunosuppressive therapy. Semin Cutan Med Surg 2008; 27: 151-5.
137. Czarnecka-Operacz M. Immunoterapia swoista w leczeniu chorych na atopowe zapalenie skóry. Rozprawa habilitacyjna. Poznań, 2000.
138. Novak N. Allergen specific immunotherapy for atopic dermatitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007; 7: 542-6.
139. Czarnecka-Operacz M. Allergy vaccines in the treatment of atopic dermatitis. Int Rev Allergol Clin Immunol 2001; 7: 5-8.
140. Czarnecka-Operacz M. Total IgE and antigen specific IgE in patients with atopic dermatitis and airborne allergy treated with specific immunotherapy. Int Rev Allergol Clin Immunol 2001; 7: 16-26.
141. Czarnecka-Operacz M, Silny M, Sobieska M. Serum levels of IFN-, IL-2R, IL-4, IL-5 and IL-10 in the course of specific immunotherapy of patients with atopic dermatitis. Int Rev Allergol Clin Immunol 2001; 7: 27-33.
142. Czarnecka-Operacz M, Silny W. Analiza wpływu szczepionek alergenowych na przebieg atopowego zapalenia skóry u pacjentów z alergią powietrznopochodną. Część pierwsza – ocena kliniczna. Post Dermatol Alergol 2001; 18: 90-105.
143. Czarnecka-Operacz M, Silny W. Analiza wpływu szczepionek alergenowych na przebieg atopowego zapalenia skóry u pacjentów z alergią powietrznopochodną. Część druga – ocena kliniczna ciąg dalszy. Post Dermatol Alergol 2001; 18: 221-35.
144. Czarnecka-Operacz M, Silny W. Analiza wpływu szczepionek alergenowych na przebiegatopowego zapalenia skóry u pacjentów z alergią powietrznopochodną. Część trzecia – ocena natychmiastowej reakcji skórnej w odniesieniu do wybranych alergenów środowiskowych. Post Dermatol Alergol 2002; 19: 26-37.
145. Silny W, Czarnecka-Operacz M, Silny P. Ocena skuteczności alergenowej immunoterapii swoistej w leczeniu atopowego zapalenia skóry u dzieci i młodzieży. Część I. Ocena stanu klinicznego. Wiad Lek 2005; 58: 47-55.
146. Silny W, Czarnecka-Operacz M, Silny P. Ocena skuteczności alergenowej immunoterapii swoistej w leczeniu atopowego zapalenia skóry u dzieci i młodzieży. Część II. Wyniki oceny reaktywności skóry i stężenia antygenowo swoistych immunoglobulin klasy E w surowicy krwi w odniesieniu do wybranych alergenów powietrznopochodnych. Wiad Lek 2005; 58: 184-91.
147. Silny W, Czarnecka-Operacz M, Silny P. Ocena skuteczności alergenowej immunoterapii swoistej w leczeniu atopowego zapalenia skóry u dzieci i młodzieży. Część III. Surowicze poziomy wybranych parametrów immunologicznych. Wiad Lek 2005; 58: 287-94.
148. Silny W, Czarnecka-Operacz M. Specific immunotherapy in the treatment of patients with atopic dermatitis. Results of a double-blind, placebo-controlled study. Allergologie 2006; 05: 171-83.
149. Lane JE, Cheyney PA, Lane TN. Treatment of recalcitrant atopic dermatitis with omalizumab. J Am Acad Dermatol 2006; 54: 68-72.
150. Krathen R, Hsu S. Failure of omalizumab for treatment of severe adult atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2005; 53: 338-40.
151. Grundmann-Kollmann M, Podda M, Ochsendorf F, et al. Mycophenolate mofetil is effective in the treatment of atopic dermatitis. Arch Dermatol 2001; 137: 870-73.
152. Bremmer MS, Bremmer SF, Baig-Lewis S, et al. Are biologics safe in the treatment of atopic dermatitis? A review with a focus on immediate hypersensitivity reactions. J Am Acad Dermatol 2009; 61: 666-76.
153. Wolska H. Fototerapia w dermatologii. Czelej, Lublin 2006; 142-50.
Copyright: © 2010 Termedia Sp. z o. o. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
Quick links
© 2019 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.
PayU - płatności internetowe