en POLSKI
eISSN: 2084-9834
ISSN: 0034-6233
Reumatologia/Rheumatology
Current issue Archive Manuscripts accepted About the journal Supplements Editorial board Reviewers Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors Ethical standards and procedures
SCImago Journal & Country Rank


 
2/2012
vol. 50
 
Share:
Share:
more
 
 
Short communication

Spondyloarthropathies

Ewa Stanisławska-Biernat
,
Jerzy Świerkot
,
Witold Tłustochowicz

Reumatologia 2012; 50, 2: 93–102
Online publish date: 2012/06/01
Article file
- 04_Stanislawska.pdf  [0.71 MB]
Get citation
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 

Definicja



Spondyloartropatie (SpA) są wzajemnie powiązaną grupą chorób reumatycznych, które charakteryzują się wspólnymi objawami klinicznymi i podobieństwem uwarunkowań genetycznych. Do SpA zalicza się: zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK), łuszczycowe zapalenie stawów (ŁZS), reaktywne zapalenie stawów, zapalenie stawów towarzyszące zapalnym nieswoistym chorobom jelit – chorobie Leśniowskiego-Crohna oraz wrzodziejącemu zapaleniu jelita grubego.



Kryteria klasyfikacyjne spondyloartropatii



Grupa ASAS (ASsessment in Ankylosing Spondylitis) opracowała zalecenia dotyczące postępowania diagnostycznego u chorych z podejrzeniem SpA [1, 2]. Zgodnie z nimi, u chorych, którzy nie spełniają kryteriów do rozpoznania żadnej z powyższych chorób, należy przeprowadzić ocenę, czy spełniają oni kryteria klasyfikacyjne SpA. Pozwala to na wczesne ustalenie rozpoznania i rozpoczęcie leczenia.

W zależności od dominujących objawów klinicznych należy rozważyć:

• SpA osiową – u chorych z przewlekłym bólem pleców występującym w wieku < 45 lat [1],

• SpA obwodową – u chorych z zapaleniem stawów lub przyczepów ścięgnistych [2].



Należy pamiętać, że u wielu chorych występują jednocześnie objawy osiowe i obwodowe. Kryteria klasyfikacyjne SpA osiowej zostały przedstawione na rycinie 1,

a najważniejsze cechy bólu pleców o charakterze zapalnym, zdefiniowane przez ekspertów ASAS [3] –

w tabeli I.

Ocena zmian w stawach krzyżowo-biodrowych w obrazie rezonansu magnetycznego (RM) jest trudna i powinna być dokonana przez doświadczonego radiologa. Ponieważ nie wszystkie zmiany w stawach krzyżowo-biodrowych w obrazie RM przechodzą po wielu latach w objawy radiologiczne, eksperci ASAS opracowali i zdefiniowali zmiany odpowiadające zapaleniu stawów krzyżowo-biodrowych w obrazie RM [4] (tab. II).

Kryteria klasyfikacyjne spondyloartropatii obwodowej



U chorych, u których występuje zapalenie stawów obwodowych (najczęściej asymetryczne, dotyczące kończyn dolnych) lub zapalenie przyczepów ścięgnistych (najczęściej związane z bólem pięt) bądź palce kiełbaskowate, diagnostykę należy prowadzić zgodnie z zaleceniami ASAS [2] (tab. III).

Terminy użyte w tabeli III wymagają uściślenia [2]. Zapalenie stawów – obecnie lub w przeszłości, zazwyczaj asymetryczne, najczęściej dotyczące kończyn dolnych – musi być potwierdzone klinicznie przez lekarza. Zapalenie przyczepów ścięgnistych – w przeszłości lub obecnie – musi być rozpoznane na podstawie występowania bólu samoistnego lub przy ucisku ścięgien. Łuszczyca, zapalenie przyczepów ścięgnistych, palce kiełbaskowate – w przeszłości lub obecnie – muszą być potwierdzone przez lekarza. Zapalenie błony naczyniowej oka – obecne lub w wywiadzie – musi być potwierdzone przez okulistę. Do zakażeń zalicza się zakażenia dróg moczowo-płciowych lub biegunkę w ciągu miesiąca przed zapaleniem stawów, zapaleniem przyczepów ścięgnistych lub stwierdzeniem palców kiełbaskowatych. Zapalne choroby jelit, tj. choroba Leśniowskiego-Crohna/wrzodziejące zapalenie jelita grubego – obecnie lub w wywiadzie – musi być potwierdzone przez lekarza. Dodatni wywiad rodzinny w kierunku SpA dotyczy krewnych pierwszego (rodzice, rodzeństwo, dzieci) lub drugiego stopnia (dziadkowie, wujowie, ciotki, ich dzieci), jeżeli chorują/chorowali na ZZSK, łuszczycę, zapalenie błony naczyniowej oka, reaktywne zapalenia stawów, zapalne choroby jelit. Zapalenie stawów krzyżowo-biodrowych w badaniach obrazowych – w rentgenogramie (RTG) obustronnie 2.–4. stopnia lub jednostronnie 3.–4. stopnia zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami nowojorskimi albo w RM, zgodnie z zaleceniami ASAS.

U chorego z objawami zapalenia stawów obwodowych, przyczepów ścięgnistych, z palcami kiełbaskowatymi należy przeprowadzić dalszą diagnostykę, zgodnie z obowiązującymi zasadami omówionymi poniżej [np. kryteria CASPAR (ClASsification criteria for Psoriatic ARthritis) dla ŁZS, kryteria reaktywnego zapalenia stawów].



Zakres badań potrzebnych do ustalenia rozpoznania



Aby ustalić rozpoznanie, należy wykonać:

• U chorych z bólem pleców trwającym dłużej niż 3 mie-

siące:

- badanie podmiotowe i przedmiotowe uwzględniające objawy SpA, w tym występowanie zapalnego bólu pleców, oznaczyć stężenie białka

C-reaktywnego (C-reactive protein – CRP) (uwaga: nieprawidłowe tylko u 30–40% chorych),

- u chorych z podejrzeniem SpA klasyczne zdjęcie RTG stawów krzyżowo-biodrowych,

- w przypadku prawidłowego/niepewnego wyniku badania RTG oznaczyć ludzki antygen leukocytarny B27 (human leukocyte antigens – HLA-B27),

- w przypadku dalszych wątpliwości diagnostycznych – badanie stawów krzyżowo-biodrowych metodą RM.

• U chorych z zapaleniem stawów obwodowych:

- badanie podmiotowe i przedmiotowe uwzględniające SpA,

- badania laboratoryjne: OB, CRP (uwaga: tylko u ok. 40% chorych z aktywną SpA stwierdza się zwiększone stężenia CRP), oznaczenie obecności antygenu HLA-B27,

- u chorych po przebytym zakażeniu wymaz z cewki moczowej, szyjki macicy, gardła w celu potwierdzenia aktywnego zakażenia,

- badanie RTG stawów krzyżowo-biodrowych, u wybranych chorych badanie tych stawów metodą RM; badanie ultrasonograficzne (USG) może być przydatne w potwierdzeniu wątpliwości, czy występuje zapalenie błony maziowej, jest także przydatne w ocenie zapalenia przyczepów ścięgnistych (enthesitis),

- w diagnostyce różnicowej oznaczyć miano czynnika reumatoidalnego (rheumatoid factor – RF) w surowicy i przeciwciał przeciw cytrulinowanemu peptydowi (ACPA), inne badania dodatkowe umożliwiające diagnostykę różnicową powinny być ukierunkowane na typ zapalenia stawów wynikający z wywiadu i badania klinicznego.



Postępowanie terapeutyczne



Leczenie SpA powinno być kompleksowe. Przyjmuje się, że w przypadku SpA osiowej leczenie powinno być takie jak w ZZSK. Zgodnie z zaleceniami ASAS, u chorych na SpA osiową niereagujących na leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) należy rozważyć zastosowanie inhibitorów czynnika martwicy nowotworu (tumor necrosis factor – TNF) [5]. W SpA obwodowej decyzję należy podejmować indywidualnie u każdego pacjenta. W aktywnych przypadkach konieczne wydaje się podanie leków modyfikujących przebieg choroby (LMPCh): najczęściej metotreksatu (MTX), sulfasalazyny (SSZ), leflunomidu lub cyklosporyny, a przy braku ich skuteczności – inhibitorów TNF, co zostało omówione przy poszczególnych jednostkach chorobowych.



Monitorowanie leczenia



Częstość wizyt lekarskich zależy od postaci choroby, stanu chorego, aktywności choroby, objawów pozastawowych oraz stosowanego leczenia. Z chorymi z dominującym zapaleniem stawów kręgosłupa należy postępować tak, jak z chorymi na ZZSK. Z chorymi z zajęciem stawów obwodowych należy postępować w taki sposób, jak z chorymi na ŁZS, ale każdego chorego należy traktować indywidualnie.



Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

Definicja



Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa jest przewlekłą, postępującą chorobą zapalną stawów o niewyjaśnionej do końca etiologii. Charakteryzuje się zapaleniem stawów krzyżowo-biodrowych, stawów kręgosłupa oraz więzadeł i tkanek okołokręgosłupowych. Możliwe jest zajęcie stawów obwodowych, przyczepów ścięgnistych oraz wystąpienie objawów pozastawowych, m.in. zapalenia błony naczyniowej oka, zapalenia zastawek aorty, zmian w jelitach, na skórze i błonach śluzowych.



Kryteria rozpoznawania



Rozpoznanie ZZSK jest ustalane na podstawie Zmodyfikowanych Kryteriów Nowojorskich dla ZZSK [6] (tab. IV).



Zakres badań potrzebnych do ustalenia rozpoznania



Należy wykonać takie badania, jak w przypadku postaci osiowej SpA.



Postępowanie terapeutyczne



Leczenie ZZSK powinno być kompleksowe i prowadzone na podstawie rekomendacji ASAS/EULAR [7]. W związku z nowymi dowodami naukowymi dotyczącymi leczenia ZZSK, uprzednio opracowane rekomendacje polskie wymagają aktualizacji [8].

• Leczenie niefarmakologiczne polega na edukacji pacjentów i regularnych ćwiczeniach.

• Leczenie farmakologiczne obejmuje: NLPZ, leki przeciwbólowe, SSZ lub MTX u chorych z zajęciem stawów obwodowych oraz miejscowe stosowanie glikokortykosteroidów (GKS). W razie braku skuteczności powyższego leczenia i przy utrzymującej się dużej aktywności choroby stosuje się inhibitory TNF [7] (tab. V).

Leczenie NLPZ powinno uwzględniać ocenę czynników ryzyka działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, układu sercowo-naczyniowego i nerek. Dawkę leku należy dostosować indywidualnie u każdego pacjenta. Nie należy przekraczać dawek maksymalnych NLPZ [9] przedstawionych w tabeli VI.



Wskazania do leczenia inhibitorami TNF



Do leczenia inhibitorem TNF kwalifikują się chorzy na ZZSK, u których utrzymuje się duża aktywność choroby oraz wykazano brak skuteczności leczenia NLPZ w pełnych dawkach. Wskazania powinny bazować na rekomendacjach ASAS/EULAR [5, 7] (tab. VII).



Monitorowanie leczenia



Częstość wizyt lekarskich zależy od stanu chorego, aktywności choroby, objawów pozastawowych oraz stosowanego leczenia. Zalecenia dotyczące monitorowania choroby zostały przedstawione w punkcie 2. tabeli VI.

U chorych leczonych inhibitorem TNF konieczna jest ocena skuteczności leczenia po 3 miesiącach, a następnie co kolejne 3 miesiące. O dobrej odpowiedzi na leczenie świadczy zmniejszenie wartości BASDAI (bath ankylosing spondylitis disease activity index) o 50% lub o ≥ 2 je-

dnostki, a następnie utrzymywanie się tej poprawy [7]. Dobrej odpowiedzi na leczenie należy się spodziewać u 50–60% chorych. Decyzja o kontynuowaniu leczenia powinna być podjęta nie tylko na podstawie poprawy BASDAI, ale powinno się ją także poprzeć opinią eksperta reumatologa. U osób niereagujących na leczenie inhibitorem TNF po 3 miesiącach leczenie należy uznać za nieskuteczne.

W razie wystąpienia zmian pozastawowych konieczna jest konsultacja innego specjalisty, np. okulisty, gastroenterologa.



Łuszczycowe zapalenie stawów

Definicja



Łuszczycowe zapalenie stawów jest przewlekłą autoimmunologiczną chorobą zapalną, zaliczaną do grupy SpA, odznaczającą się występowaniem zapalenia stawów obwodowych, kręgosłupa lub przyczepów ścięgnistych u osoby z łuszczycą skóry lub paznokci. Często nie stwierdza się korelacji między nasileniem zmian zapalnych w stawach a rozległością zmian skórnych.



Wyróżnia się następujące postacie ŁZS (wg Molla i Wrighta):

• asymetryczna kilkustawowa – zapalenie stawów zwykle niesymetryczne (ok. 70%),

• wielostawowa, przypominająca reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) (ok. 15–20%),

• z dominującym zapaleniem stawów międzypaliczkowych dalszych z częstym zajęciem paznokci (ok. 5%),

• okaleczająca, o bardzo ciężkim przebiegu (ok. 5%),

• osiowa, przypominająca ZZSK, ale typowe jest asymetryczne zapalenie stawów krzyżowo-biodrowych (ok. 5%).



Kryteria klasyfikacyjne/diagnostyczne



Rozpoznanie ŁZS jest ustalane na podstawie tzw. kryteriów CASPAR [10] (tab. VIII).

Swoistość kryteriów CASPAR wynosi 98,7%, a czułość 91,4%.



Zakres badań potrzebnych do ustalenia rozpoznania



W celu postawienia właściwej diagnozy należy wykonać następujące badania:

• wywiad lekarski i badanie przedmiotowe,

• badania laboratoryjne: OB, CRP oraz inne niezbędne badania potrzebne w diagnostyce różnicowej,

• badania obrazowe: zdjęcie RTG stawów rąk i/lub stóp, innych zajętych stawów, u chorych z zajęciem kręgosłupa zdjęcie RTG stawów krzyżowo-biodrowych (lub RM) i/lub kręgosłupa, badania USG,

• konsultacja dermatologiczna w razie wątpliwości dotyczących rozpoznania łuszczycy skóry lub paznokci,

• w uzasadnionych klinicznie przypadkach: oznaczenie HLA-Cw6, HLA-B27.





Postępowanie terapeutyczne



Leczenie ŁZS powinno być kompleksowe i bazować na wytycznych EULAR (tab. IX), uszeregowanych w cztery fazy (tab. X) [11].



Komentarz do zaleceń przedstawionych w tabeli IX



Ad 2. Przez aktywną chorobę należy rozumieć ból i obrzęk co najmniej jednego stawu i/lub ból ścięgna,

i/lub dactylitis co najmniej jednego palca lub zapalny ból pleców. Przez złą prognozę należy rozumieć zapalenie 5 i więcej stawów, podwyższone wskaźniki ostrej fazy, szybki postęp zmian radiologicznych, wcześniejsze stosowanie GKS, pogorszenie sprawności i zmniejszenie jakości życia. Przez wczesne rozpoczęcie terapii LMPCh należy rozumieć ich zastosowanie od kilku tygodni, nie dłużej niż do roku od początku choroby. Jako lek pierwszego rzutu rekomendowany jest MTX w dawce do 25 mg/tydzień.

Innymi stosowanymi lekami mogą być: leflunomid, SSZ, cyklosporyna (chociaż jej użycie może być ograniczone toksycznością, zwłaszcza przy długotrwałym podawaniu). Można też rozważyć leczenie skojarzone LMPCh. Uwzględniając doniesienia na temat większej hepatotoksyczności MTX i leflunomidu w ŁZS, należy regularnie monitorować aktywność aminotransferaz. Syntetyczne LMPCh nie są skuteczne w postaci osiowej i zapaleniu przyczepów ścięgnistych.

Ad 3. Lekiem skutecznym w terapii łuszczycy skóry jest przede wszystkim MTX, ale mogą być także stosowane cyklosporyna, leflunomid i SSZ.

Ad 4. Miejscowe podanie GKS może być przydatne w zajęciu pojedynczych stawów, entesitis, dactylitis. Można też stosować GKS ogólnie, ale powinny być one podawane w możliwie najniższych dawkach. Należy się liczyć jednak z możliwością nasilenia zmian skórnych, zwłaszcza w okresie odstawiania GKS.

Ad 5. Leczenie LMPCh (rekomendowanym lekiem jest MTX) uznaje się za nieskuteczne, gdy mimo odpowiednio długiego czasu stosowania (3–6 miesięcy) nie uzyskano remisji lub małej aktywności choroby. Wszystkie inhibitory TNF mają podobną skuteczność w zapaleniu stawów, natomiast w przypadku zmian skórnych przeciwciała wydają się skuteczniejsze lub co najmniej szybciej działają niż etanercept (nie ma jednak badań bezpośrednio porównujących skuteczność poszczególnych inhibitorów TNF).

Obecnie brak jest danych, aby zalecać konieczność łączenia leków biologicznych z syntetycznymi LMPCh w ŁZS. Inhibitory TNF są skuteczne także w leczeniu zapaleń przyczepów ścięgnistych i osiowej postaci choroby. Należy zachować takie same aspekty bezpieczeństwa jak w RZS.

Ad 6. Zalecenie to dotyczy tylko wyjątkowych sytua-

cji, kiedy zapalenie przyczepów ścięgna (np. Achillesa) znacznie upośledza jakość życia. Oznacza to, że nie każdy chory powinien być leczony i nie należy nadużywać leków biologicznych w tym rozpoznaniu.

Ad 7. Zalecane jest tutaj kierowanie się rekomendacjami dla ZZSK.

Ad 8. Stosowanie inhibitorów TNF jako leków pierwszego rzutu powinno być rozważane tylko w wyjątkowych przypadkach, głównie gdy istnieją przeciwwskazania do podawania syntetycznych LMPCh, występują złe czynniki rokownicze skojarzone z ciężką chorobą skóry lub poważnymi zmianami pozastawowymi i wymagana jest bardzo szybka poprawa. Jest ono opracowane jedynie na podstawie opinii ekspertów i wymaga potwierdzenia w badaniach.



Monitorowanie leczenia



Częstość wizyt lekarskich zależy od stanu chorego, aktywności choroby, objawów pozastawowych oraz stosowanego leczenia.

W czasie wizyt kontrolnych wskazane jest:

• zebranie wywiadu dotyczącego nasilenia dolegliwości, zmian w stawach obwodowych i kręgosłupa, zmian łuszczycowych, występowania innych objawów pozastawowych oraz działań niepożądanych leków,

• ocena liczby bolesnych i obrzękniętych stawów (68/66), liczby palców kiełbaskowatych, liczby zapalnie zmienionych przyczepów ścięgnistych,

• ocena nasilenia łuszczycowych zmian skórnych:

- BSA (body surface area) – powierzchnia ciała ze zmianami łuszczycowymi,

- PASI (Psoriasis Area and Severity Index) – wskaźnik nasilenia objawów skórnych (0–72) – ocena powierzchni ciała, charakteru zmian łuszczycowych i ich nasilenia,

• ogólna ocena przez pacjenta i lekarza aktywności choroby,

• ocena stanu funkcjonalnego i jakości życia:

- HAQ-S (Health Assessment Questionnaire for the Spondyloarthropathies),

- wskaźnik jakości życia zależny od dolegliwości skórnych (Dermatology Life Quality Index – DLQI) lub PsAQoL (psoriatic arthritis quality of life),

• wykonanie podstawowych badań laboratoryjnych [OB, CRP, morfologia krwi, badanie ogólne moczu, aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT), mocznik, stężenie kreatyniny],

• ocena postępu zmian strukturalnych (zdjęcia radiologiczne, USG, RM),

• w postaci osiowej postępowanie jak w ZZSK [11, 12].



U chorych leczonych inhibitorem TNF konieczna jest ocena skuteczności leczenia po 3 miesiącach, a następnie co kolejne 3 miesiące. Według obecnie obowiązujących zapisów programu „Leczenia łuszczycowego zapalenia stawów o przebiegu agresywnym” z dnia 10 października 2011 r., w przypadku zajęcia stawów obwodowych za adekwatną odpowiedź na leczenie należy uznać zmniejszenie przynajmniej o 30% liczby bolesnych lub obrzękniętych stawów oraz zmniejszenie w skali Likerta aktywności choroby o przynajmniej jedną jednostkę, zarówno wg chorego, jak i lekarza. U chorych z zajęciem kręgosłupa za adekwatną odpowiedź na leczenie, której uzyskanie warunkuje powodzenie kontynuacji terapii, należy uznać zmniejszenie wartości BASDAI przynajmniej o 50% w stosunku do wartości przed leczeniem lub o 2 jednostki, ale wówczas jego wartość nie może być wyższa od 4. U osób niereagujących na leczenie inhibitorem TNF po 3 miesiącach leczenie należy przerwać.



Piśmiennictwo



 1. Rudwaleit M, van der Heijde D, Landewé R, et al. The development of Assessment of SpondyloArthritis international Society classification criteria for axial spondyloarthritis (part II): validation and final selection. Ann Rheum Dis 2009; 68: 777-783.

 2. Rudwaleit M, van der Heijde D, Landewé R, et al. The Assessment of SpondyloArthritis International Society classification criteria for peripheral spondyloarthritis and for spondyloarthritis in general. Ann Rheum Dis 2011; 70: 25-31.

 3. Sieper J, van der Heijde D, Landewé R, et al. New criteria for inflammatory back pain in patients with chronic back pain: a real patient exercise by experts from the Assessment of SpondyloArthritis International Society (ASAS). Ann Rheum Dis 2009; 68: 784-788.

 4. Rudwaleit M, Jurik AG, Hermann KG, et al. Defining active sacroiliitis on magnetic resonance imaging (MRI) for classification of axial spondyloarthritis: a consensual approach by the ASAS/OMERACT MRI group. Ann Rheum Dis 2009; 68: 1520-1527.

 5. van der Heijde D, Sieper J, Maksymowych WP, et al.; Assessment of SpondyloArthritis International Society. 2010 Update of the international ASAS recommendations for the use of anti-TNF agents in patients with axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2011; 70: 905-908.

 6. van der Linden S, Valkenburg HA, Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria. Arthritis Rheum 1984; 27: 361-368.

 7. Braun J, van den Berg R, Baraliakos X, et al. 2010 update of the ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2011; 70: 896-904.

 8. Wiland P, Filipowicz-Sosnowska A, Głuszko P i wsp. Rekomendacje w postępowaniu diagnostycznym i terapeutycznym u chorych na zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa. Opracowane przez Zespół Konsultanta Krajowego z dziedziny Reumatologii. Reumatologia 2008; 46: 191-197.

 9. Dougados M, Simon P, Braun J, et al. ASAS recommendations for collecting, analysing and reporting NSAID intake in clinical trials/epidemiological studies in axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2011; 70: 249-251.

10. Taylor W, Gladman D, Helliwell P, et al.; CASPAR Study Group. Classification criteria for psoriatic arthritis: development of new criteria from a large international study. Arthritis Rheum 2006; 54: 2665-2673.

11. Gossec L, Smolen J, Gaujoux-Viala C, et al. European League Against Rheumatism recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies. Ann Rheum Dis 2012; 71: 4-12.

12. Ritchlin CT, Kavanaugh A, Gladman D, et al. Treatment recommendations for psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2009; 68: 1387-1394.
Copyright: © 2012 Narodowy Instytut Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji w Warszawie. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.






Quick links
© 2022 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.