Systemic sclerosis

Definicja choroby

Twardzina układowa, nazywana potocznie sklerodermą (systemic sclerosis, scleroderma) jest przewlekłą chorobą o podłożu autoimmunologicznym charakteryzującą się: uszkodzeniem naczyń krwionośnych, obecnością autoprzeciwciał oraz postępującym włóknieniem skóry i narządów wewnętrznych.

W przebiegu twardziny układowej dochodzi do zajęcia skóry, układu sercowo-naczyniowego, płuc, przewodu pokarmowego, nerek i/lub układu kostno-stawowo-mięśniowego (tab. I) [1, 2].

Twardzina układowa charakteryzuje się znacznym zróżnicowaniem przebiegu klinicznego wynikającym z różnic w spektrum oraz tempie rozwoju powikłań narządowych u poszczególnych chorych [1, 2].

Kryteria klasyfikacyjne lub diagnostyczne

Kryteria klasyfikacyjne twardziny układowej



Obecnie obowiązują kryteria klasyfikacyjne opracowane w 1980 r. przez komitet Amerykańskiego Kolegium Reumatologicznego (American College of Rheumatology, poprzednia nazwa: American Rheumatism Association – ARA) (tab. II) [3].

Ponieważ kryteria te mają ograniczoną czułość w stosunku do wczesnych okresów twardziny układowej (zwłaszcza postaci ograniczonej choroby), pomocne w rozpoznaniu wczesnych postaci twardziny układowej są kryteria klasyfikacyjne zaproponowane przez LeRoya i Medsgera w 2001 r. (tab. III) [4].

Obecnie trwają prace nad stworzeniem nowych, bardziej czułych kryteriów diagnostyczno-klasyfikacyjnych twardziny układowej.



Postacie kliniczne twardziny układowej



Na podstawie zmian skórnych oraz przebiegu klinicznego choroby wyróżnia się dwie główne postacie kliniczne twardziny układowej: postać uogólnioną (diffuse systemic sclerosis) i postać ograniczoną (limited systemic sclerosis) [5].

• W postaci ograniczonej twardziny układowej zmiany skórne ograniczone są do dystalnych odcinków kończyn i twarzy, przebieg kliniczny jest zwykle dość wolny, poważne powikłania narządowe zazwyczaj występują w późniejszym okresie choroby, a ogólne rokowanie jest dosyć dobre (10 lat przeżywa ponad 90% chorych).

• Postać uogólniona charakteryzuje się rozległymi zmianami skórnymi, które obejmują nie tylko dystalne odcinki kończyn, lecz szerzą się także na ramiona, uda i/lub tułów. Przebieg kliniczny postaci uogólnionej jest zwykle dynamiczny, zwłaszcza w pierwszych latach trwania choroby, a poważne powikłania narządowe pojawiają się wcześnie. Rokowanie w postaci uogólnionej twardziny układowej jest gorsze niż w postaci ograniczonej: wg najnowszych doniesień 10 lat przeżywa 65–74% chorych.



W praktyce klinicznej spotyka się także formy choroby z pogranicza obu wymienionych wyżej postaci.

• Zespół CREST (skrót od pierwszych liter angielskich nazw głównych objawów klinicznych: wapnica, objaw Raynauda, zaburzenia perystaltyki przełyku, sklerodaktylia, teleangiektazje) stanowi szczególną formę postaci ograniczonej twardziny układowej [1, 2].

• Twardzina układowa bez zmian skórnych (scleroderma sine scleroderma) charakteryzuje się występowaniem typowych dla twardziny objawów i powikłań narządowych, mikroangiopatii oraz autoprzeciwciał. Przebieg kliniczny jest zwykle podobny do przebiegu w postaci ograniczonej twardziny układowej [1, 2].

Zakres badań laboratoryjnych do ustalenia rozpoznania

Diagnostyka twardziny układowej powinna obejmować:

• rozpoznanie choroby,

• rozpoznanie powikłań narządowych twardziny układowej.



W ustaleniu rozpoznania twardziny układowej i/lub poszczególnych powikłań narządowych twardziny układowej istotne znaczenie mają:

• badanie podmiotowe i przedmiotowe obejmujące ocenę objawu Raynauda, zmian skórnych, blizn naparstkowatych, owrzodzeń, zaników opuszek palców, typowych dla twardziny teleangiektazji i wapnicy tkanek, pomiar ciśnienia tętniczego krwi, badanie płuc i serca oraz ocena występowania wszelkich objawów charakterystycznych dla powikłań narządowych twardziny układowej; badanie lekarskie jest także pomocne w ocenie ryzyka wystąpienia powikłań narządowych (np. szybki postęp zmian skórnych zwiększa ryzyko wystąpienia powikłań ze strony serca, płuc i nerek),

• badania dodatkowe mające na celu stwierdzenie typowych dla twardziny układowej powikłań narządowych; badania służące ocenie poszczególnych powikłań narządowych zostały wymienione w tabeli I,

a ich zakres powinien być ustalany indywidualnie w zależności od objawów klinicznych i/lub ryzyka wystąpienia powikłań narządowych [1, 2].



Dodatkowo dla rozpoznania twardziny układowej istotne znaczenie mają:

• ocena przeciwciał przeciwjądrowych oraz przeciwciał charakterystycznych dla twardziny układowej (przeciwciała antycentromerowe, przeciwciała przeciwko topoizomerazie I (anty-topo I, anty-scl-70), przeciwciała przeciwko polimerazie RNA I i III, anty-PM/Scl); badania te mają również znaczenie dla oceny ryzyka powikłań narządowych,

• kapilaroskopia naczyń wału paznokciowego pod kątem obecności mikroangiopatii typowej dla twardziny układowej.



Z uwagi na układowy charakter oraz przewlekły i zróżnicowany przebieg kliniczny choroby pacjenci z twardziną układową powinni być regularnie kontrolowani pod kątem wystąpienia lub progresji powikłań narządowych i/lub skuteczności leczenia. Częstotliwość badań kontrolnych powinna być ustalana indywidualnie, w zależności od indywidualnego ryzyka wystąpienia i/lub już istniejących powikłań narządowych.



Szczególne sytuacje kliniczne:

• z uwagi na szczególnie wysokie ryzyko rozwoju poważnych powikłań narządowych regularna kontrola ważna jest zwłaszcza u chorych we wczesnym okresie postaci uogólnionej twardziny układowej; za wczesny okres uogólnionej postaci twardziny układowej uważa się zwykle pierwsze 3 lata choroby (w indywidualnych przypadkach okres ten może być dłuższy), w związku z powyższym częstotliwość badań kontrolnych powinna być wyznaczana na podstawie indywidualnej oceny dynamiki procesu chorobowego u poszczególnych chorych,

• z uwagi na częste występowanie powikłań ze strony układu oddechowego (zwłaszcza śródmiąższowej choroby płuc i/lub nadciśnienia płucnego) oraz krytyczne znaczenie wczesnego rozpoczęcia ich leczenia szczególnie ważne jest regularne wykonywanie testów czynnościowych układu oddechowego oraz badania echokardiograficznego z dopplerem w celu wczesnego rozpoznania powikłań płucnych,

• z uwagi na wysokie ryzyko wystąpienia twardzinowego przełomu nerkowego u chorych z uogólnioną postacią twardziny układowej i/lub leczonych glikokortykosteroidami u tych chorych szczególnie ważna jest regularna kontrola ciśnienia tętniczego krwi oraz funkcji nerek.



Ze względu na znaczne zróżnicowanie przebiegu klinicznego twardziny układowej oraz konieczność opieki interdyscyplinarnej ważne jest, aby pacjenci z twardziną układową znajdowali się pod opieką ośrodków referencyjnych mających odpowiednie zaplecze diagnostyczne oraz doświadczenie w opiece nad chorymi z twardziną układową.

Algorytm postępowania terapeutycznego

Leczenie chorych z twardziną układową powinno mieć charakter kompleksowy i obejmować: edukację pacjenta i jego rodziny, leczenie farmakologiczne, rehabilitację i, w razie potrzeby, leczenie zabiegowe lub inne konieczne interwencje.

Obecnie nie ma leków zdolnych hamować proces chorobowy u wszystkich chorych na twardzinę układową (leków modyfikujących przebieg choroby) [7].

Postępowanie terapeutyczne powinno być ustalane indywidualnie, w zależności od postaci i okresu choroby, obecności powikłań narządowych (tzw. strategia narządowo swoista) oraz indywidualnej oceny bilansu potencjalnych korzyści i ryzyka związanych z konkretnym leczeniem [1, 2, 7, 8]. W tabeli I wymieniono leki stosowane w leczeniu poszczególnych powikłań narządowych twardziny układowej. Należy zaznaczyć, że skuteczność tylko niektórych z wymienionych leków została udokumentowana na podstawie wysokiej jakości kontrolowanych badań klinicznych z randomizacją obejmujących chorych na twardzinę układową.

W przypadku braku odpowiedzi na konwencjonalne leczenie immunosupresyjne i postępującego charakteru choroby, w leczeniu chorych z uogólnioną postacią twardziny układowej stosuje się immunoglobuliny dożylne, duże dawki immunosupresji z następczym przyczepem hematopoetycznych komórek macierzystych lub leki biologiczne, pomimo braku jednoznacznych dowodów na ich skuteczność.

W podejmowaniu decyzji dotyczących leczenia poszczególnych powikłań narządowych pomocne mogą być specjalistyczne rekomendacje lub standardy, np. rekomendacje postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w tętniczym nadciśnieniu płucnym. Istotne znaczenie ma opieka interdyscyplinarna z udziałem specjalistów z poszczególnych dziedzin medycyny.

Niewielka liczba dużych kontrolowanych badań klinicznych z randomizacją oceniających skuteczność leków u chorych na twardzinę układową oraz znaczne zróżnicowanie obrazu klinicznego twardziny układowej są powodem, że doświadczenie kliniczne ma kluczowe znaczenie w wyborze najwłaściwszego leczenia. Dlatego ważne jest, aby pacjenci z twardziną układową byli kierowani do ośrodków referencyjnych [8].

Monitorowanie leczenia

Monitorowanie leczenia powinno obejmować ocenę skuteczności oraz bezpieczeństwa leczenia i opierać się na ocenie klinicznej oraz wynikach badań dodatkowych. Zakres oraz częstość wykonywania badań kontrolnych powinny być ustalane indywidualnie w zależności od powikłań narządowych twardziny układowej oraz potencjalnej toksyczności poszczególnych terapii.

Szczególne sytuacje:

z uwagi na zwiększone ryzyko wystąpienia twardzinowego przełomu nerkowego u chorych leczonych glikokortykosteroidami, szczególnie ważna jest w ich przypadku regularna kontrola ciśnienia tętniczego krwi oraz funkcji nerek,

ponieważ twardzina układowa dotyczy głównie kobiet, a wiele leków stosowanych w leczeniu powikłań narządowych twardziny układowej ma potencjalne działanie teratogenne, konieczna jest odpowiednia edukacja chorych oraz kontrola urodzeń.

Piśmiennictwo

 1. Kowal-Bielecka O, Bielecki M. Twardzina układowa. W: Wielka interna. Reumatologia. Puszczewicz M (red.). Medical Tribune Polska, Warszawa 2010; 127-141.

 2. Kowal-Bielecka O, Kuryliszyn-Moskal A. Twardzina układowa. W: Reumatologia praktyczna. Samborski W, Brzosko M (red.). Woters Kluwer, Warszawa 2011; 149-162.

 3. Subcommittee for scleroderma criteria of the American Rheumatism Association Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee. Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis (scleroderma). Arthritis Rheum 1980; 23: 581-590.

 4. LeRoy CE, Medsger T. Criteria for the classification of early systemic sclerosis. J Rheumatol 2001; 28: 1573-1576.

 5. LeRoy EC, Black C, Fleischmajer R, et al. Scleroderma (systemic sclerosis): classification, subsets and pathogenesis.

J Rheumatol 1988; 15: 202-205.

 6. Khanna D, Kowal-Bielecka O, Khanna P, et al. Quality indicator set for systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol 2011; 29 (Suppl. 65): S33-S39.

 7. Kowal-Bielecka O, Veale DJ. DMARDs in systemic sclerosis: Do they exist? In: Scleroderma-modern aspects of pathoge-nesis, diagnosis and therapy. Distler O (ed.). Uni-MedVerlag AG 2009; Bremen, London, Boston 89-95.

 8. Kowal-Bielecka O, Landewé R, Avouac J, et al. EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR). Ann Rheum Dis 2009; 68: 620-628.