The association between dermatomyositis and two different neoplasms in one patient – 4 years’ observations

Wstęp

Choroby zapalne mięśni, należące do najrzadziej występujących układowych chorób tkanki łącznej, stanowią niejednorodną grupę schorzeń. Charakteryzuje je obecność zmian zapalnych w mięśniach o różnym nasileniu, nie do końca poznanej etiologii oraz immunologicznej patogenezie, w której uczestniczą mechanizmy komórkowe i/lub humoralne. Zmiany pierwotnie pojawiają się w mięśniach szkieletowych, jednak zapalne miopatie są często skojarzone z wyraźnymi objawami ogólnoustrojowymi, a zwłaszcza zajęciem płuc, serca lub przewodu pokarmowego.
Wyróżnia się trzy zasadnicze podgrupy miopatii zapalnych: zapalenie wielomięśniowe (polymyositis – PM), zapalenie skórno-mięśniowe (dermatomyositis – DM) i wtrętowe zapalenie mięśni (inclusion body myositis – IBM).
Według Bohana i Petera [1] obok idiopatycznych postaci wyróżnić można jeszcze kilka typów tych schorzeń:
- zapalenie skórno-mięśniowe lub PM towarzyszące złoś­liwym nowotworom narządowym,
- dziecięce DM (juvenile dermatomyositis – JDM) lub dziecięce PM (juvenile polymyositis – JPM) charakteryzujące się zapalnymi zmianami naczyniowymi,
- DM lub PM towarzyszące układowym chorobom tkanki łącznej, obejmujące zarówno zdefiniowane choroby tkanki łącznej, jak i zespoły nakładania,
- inne rzadkie postacie: ziarniniakowe, eozynofilowe, ograniczone.
W 1995 r. Whitmor [2] zmodyfikował ten podział, wyodrębniając mało jeszcze poznaną odmianę DM bez zmian mięśniowych (dermatomyositis sine myositis, amyopathic dermatomyositis – ADM).
Współistnienie DM z nowotworami dotyczy tylko ludzi dorosłych [3], częstość ich występowania oceniana jest przez różnych autorów na 6–60% [4–6]. Wśród czynników ryzyka wystąpienia nowotworu wymienia się: wiek chorego (5. dekada życia lub starsi), płeć męską, złą odpowiedź na leczenie, brak objawu Raynauda oraz brak przeciwciał swoistych dla miopatii zapalnych [4, 7–10]. Wiek odgrywa również dużą rolę we współwystępowaniu nowotworów z DM. Zależność ta jest istotnie większa u starszych chorych w porównaniu z młodszymi, a największą częstość występowania nowotworów z DM opisywano u chorych w wieku 40–69 lat [4].
Nowotwory zwykle stwierdza się już w okresie rozpoznania DM lub w ciągu pierwszych 2 lat trwania choroby. Niektórzy autorzy wyrażają opinie, że czas ten należy wydłużyć do 5 lat [10]. W pewnym odsetku przypadków objawy choroby nowotworowej wyprzedzają wystąpienie klinicznych objawów DM [11, 12].
Najczęściej stwierdzanymi nowotworami towarzyszącymi DM są nowotwory jajnika, płuc, przewodu pokarmowego, sutka oraz chłoniaki nieziarnicze [4, 13–15]. Objawy DM zazwyczaj ustępują po wyleczeniu nowotworu, mogą jednak nawracać wraz ze wznową procesu rozrostowego [14, 16].
Autorzy przedstawiają przypadek chorej obciążonej przebytą chorobą nowotworową sutka, u której objawy DM wiązały się ze współistnieniem nowotworów macicy, jajnika oraz łagodnej zmiany rozrostowej w jelicie.

Opis przypadku

Pacjentka w wieku 60 lat, po amputacji piersi lewej wraz z okolicznymi węzłami chłonnymi i po chemioterapii przed 19 laty z powodu naciekającego, przewodowego raka sutka z przerzutami do okolicznych węzłów chłonnych, została przyjęta do Kliniki w celu diagnostyki postępującej miopatii i zmian skórnych.
Wywiad rodzinny obciążony był również chorobą nowotworową – matka chorej zmarła z powodu raka jajnika.
Sześć miesięcy przed przyjęciem do Kliniki na skórze przedramion u pacjentki wystąpiły zmiany rumieniowo--obrzękowe, rozprzestrzeniające się na skórę kończyn górnych, twarzy oraz okolice oczodołów. Towarzyszył im nasilający się świąd. Kilka tygodni później wykwity rumieniowo-naciekowe pojawiły się w obrębie skóry nad stawami barkowymi i na dekolcie, a na grzbietowej powierzchni stawów międzypaliczkowych, śródręczno- -paliczkowych, nadgarstkowych, łokciowych i kolanowych. Miały one charakter wyraźnie odgraniczonych, sinoczerwonych grudek, z tendencją do powierzchownego złuszczania. Zmianom skórnym towarzyszyło symetryczne, postępujące osłabienie i bolesność uciskowa mięśni obręczy biodrowej i barkowej, pojawiły się zaburzenia połykania. Do objawów osłabienia mięśni dołączyły bóle stawów obwodowych, złe samopoczucie i uczucie stałego zmęczenia.
W wykonanych ambulatoryjnie badaniach nie stwierdzono odchyleń w obrazie krwi obwodowej, stężenia aminotransferaz: asparaginianowej (AspAT) i alaninowej (AlAT), oraz kinazy kreatynowej (CPK) były prawidłowe, odczyn opadania krwinek czerwonych (OB) wynosił 10 mm/h.
Dwa miesiące później, po przyjęciu do Kliniki w bada­niu przedmiotowym stwierdzono symetryczne osłabienie mięśni obręczy barkowej i biodrowej z bolesnością ucis­kową tych grup mięśni. Dyskretne zaniki mięśni dotyczyły głównie mięśni nad- i podgrzebieniowych oraz pośladkowych. Skóra twarzy była zaczerwieniona, obrzęknięta, z sinoczerwonym rumieniem wokół oczodołów. Obecny był rumień na dekolcie oraz objaw „szala” w obrębie karku, górnej części tułowia i zewnętrznych powierzchni ramion. Objaw i grudki Gottrona dotyczyły skóry nad wieloma stawami (stawy śródręczno-paliczkowe, międzypaliczkowe, nadgarstkowe, łokciowe i kolanowe).
Stwierdzono nieznaczny wzrost stężenia CPK 164 j./l (norma do 146 j./l), dehydrogenazy mleczanowej (LDH) do 406 j./l (norma do 214 j./l), immunoglobuliny E do 870 jm./ml (norma do 100 jm./ml). Stężenia przeciwciał przeciw tyreoglobulinie (anty-TG) i tyreoperoksydazie (anty- -TPO) dwukrotnie przekraczały górne wartości zakresu normy, przy prawidłowych stężeniach hormonu tyreotropowego (TSH), wolnej trijodotyroniny (FT3) i wolnej tyroksyny (FT4). Przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) o plamkowym typie świecenia występowały w mianie 1 : 640. Nie wykazano obecności przeciwciał swoistych dla miopatii zapalnych (myositis specific antibodies – MSA) ani związanych z zapaleniem mięśni (myositis associated antibodies – MAA).
W badaniu elektromiograficznym wykazano obecność cech typowych dla zapisu miogennego. W badaniu histopatologicznym wycinka skórno-mięśniowego z mięś­nia nadgrzebieniowego stwierdzono cechy typowe dla zmian w przebiegu DM.
W leczeniu zastosowano 3 pulsy metylprednizolonu dożylnie w dawce 500 mg/dobę, a następnie kontynuowano leczenie prednizolonem doustnie w dawce 20–30 mg/dobę.
Z uwagi na przebytą chorobę nowotworową, wiek chorej, znaczne nasilenie objawów skórnych z towarzyszącym świądem i brak serologicznych markerów swoistych dla miopatii zapalnych rozszerzono diagnostykę uwzględniającą współistnienie procesu rozrostowego.
W wykonanym badaniu tomografii komputerowej (TK) klatki piersiowej poza drobnymi zrostami opłucnowymi u podstawy płuc nie stwierdzono zmian.
W badaniu endoskopowym przewodu pokarmowego nie stwierdzono zmian, w poprzecznicy obserwowano 2 polipy, które usunięto kleszczykami. Badaniem histopatologicznym rozpoznano adenoma tubulare cum neoplasia intraepithelialis gradus minoris.
W scyntygrafii układu kostnego obraz był prawidłowy.
W badaniu ultrasonograficznym (USG) jamy brzusznej w miednicy mniejszej stwierdzono obecność torbielowatej zmiany o średnicy 4 cm, której punktu wyjścia jednoznacznie nie określono, sugerując jednak zmianę w jajniku. W USG narządu rodnego w rzucie przydatków prawych potwierdzono obecność torbieli o nierównych ścianach i bezechowej zawartości o średnicy 50 mm, w zagłębieniu odbytniczo-macicznym stwierdzono znaczną ilość wolnego płynu. Stężenia markerów nowotworowych: Ca 125, 19,9 mieściły się w zakresie normy. Chorą, z rozpoznaniem zapalenia skórno-mięśniowego prawdopodobnie w przebiegu choroby nowotworowej, przekazano do Kliniki Rozrodczości i Ginekologii w celu dalszej diagnostyki i leczenia – usunięto trzon macicy z przydatkami oraz sieć większą. W badaniu histopatologicznym rozpoznano raka jajnika (carcinoma papillare serosum), a w obrębie trzonu macicy stwierdzono raka błony śluzowej trzonu macicy (adenocarcinoma endometrioides intramucosum) i raka jajnika (carcinoma papillare serosum).
Po leczeniu operacyjnym rozpoczęto chemioterapię. Po skończonych VI cyklach leczenia wykonano kontrolną laparoskopię – obraz był prawidłowy. W trakcie chemioterapii obserwowano całkowite ustąpienie zmian skórnych i mięśniowych. Odstąpiono od leczenia prednizonem. Przez 11 miesięcy stan chorej był bardzo dobry, ustąpiły objawy mięśniowe i wyraźnie złagodniały zmiany skórne. Po tym okresie stwierdzono nawrót miopatii, świądu skóry i zmian skórnych o charakterze i nasileniu obserwowanym wcześniej. Zwracało uwagę zwiększe­nie stężeń: CPK – 367 j./l (norma 26–140 j./l), LDH – 406 j./l (norma 135–214 j./l), aldolazy – 8,9 j./l (norma do 7,6 j./l) i markeru nowotworowego Ca 15,3 – 28,1 j./ml (norma < 25 j./ml). Parametry ostrej fazy tylko nieznacznie przekraczały zakres normy: OB – 23 mm/h (norma do 15 mm/h), stężenie CRP – 13,1 mg/l (norma do 5 mg/l). Wykonano tomografię komputerową jamy brzusznej, w której uwidoczniono drobne ogniska w tkance podskórnej, budzące podejrzenie przerzutów raka jajnika. Pacjentka nie wyraziła zgody na dalszą diagnostykę. Kobieta żyje (12 miesięcy), nie zgłasza się na wizyty kontrolne.

Dyskusja

Przedstawiony przypadek jest przykładem współwystępowania nowotworu z DM. W wielu doniesieniach podkreśla się związek DM z nowotworami [17]. Typ nowotworu może różnić się w zależności od badanej grupy etnicznej (np. nowotwory jamy nosowo-gardłowej częściej występują w populacjach azjatyckich) [18–20]. Dourmishev [16], na podstawie wyników badań własnych, przedstawił częstsze, w powiązaniu z DM, występowanie raka płuc u mężczyzn oraz narządów rodnych i sutka u kobiet. W prezentowanym przypadku stwierdzono występowanie 2 nowotworów równocześnie, czego nie opisywano w dostępnym piśmiennictwie. Nowotwory te dotyczyły jajnika i macicy, a więc narządów najczęściej zajętych przez proces nowotworowy w przypadku DM u kobiet.
Dourmishev i wsp. [16] oraz Sigurgeirsson i wsp. [6] obserwowali częstsze występowanie nowotworów u kobiet z DM, aczkolwiek Fung i wsp. [19], a także Selvaag i wsp. [21] opisują częstsze występowanie nowotworów u mężczyzn.
Związek czasowy między wystąpieniem nowotworu a zapaleniem mięśni pozostaje niejasny. W prezentowanym przypadku choroba nowotworowa wystąpiła po raz pierwszy 19 lat przed pojawieniem się DM i dotyczyła sutka. W wielu doniesieniach podkreśla się, że ryzyko wystąpienia nowotworu jest największe w ciągu 2–5 lat od momentu rozpoznania choroby. Callen [22] sugeruje, że nowotwory złośliwe związane z DM w ok. 1/3 przypadków ujawniają się przed, w 1/3 przypadków wraz z rozpoznaniem DM, a w 1/3 po jego ustaleniu. Nowotwory narządu rodnego u chorej stwierdzono w tym samym czasie, w którym rozpoznano DM. Trudno natomiast ustalić, jaki związek z wystąpieniem DM miała wcześ­niejsza choroba nowotworowa sutka u chorej.
Patomechanizmy współwystępowania nowotworu w przebiegu DM pozostają nadal niejasne. Uwzględnia się zaburzenia funkcji układu immunologicznego z dysfunkcją mechanizmów kontroli immunologicznej, predyspozycje genetyczne (obciążony wywiad rodzinny u chorej) oraz wpływ czynników środowiskowych, w tym czynników infekcyjnych, zwłaszcza zakażenie wirusem Epsteina i Barr [4]. O zaburzeniach odpowiedzi immunologicznej u chorej może świadczyć występowanie przeciwciał przeciwjądrowych o nieswoistym charakterze, przy braku obecności przeciwciał mięśniowo swoistych, jak również obecność przeciwciał przeciwtarczycowych.
Osobnym zagadnieniem jest charakter zmiany rozrostowej stwierdzanej w jelicie grubym. Jakkolwiek rozpoznanie histopatologiczne: adenoma tubulare cum neoplasia intraepithelialis gradus minoris, sugeruje jej łagodny charakter, to u chorej z obciążonym wywiadem rodzinnym, przebytym nowotworem sutka i aktualnie stwierdzanymi dwoma różnymi nowotworami, zmiana powyższa powinna być traktowana z bardzo dużą ostrożnością i dalszy jej rozwój mógłby nie być tak korzystny, jak należałoby pierwotnie oczekiwać.
Tak jak i inni badacze [14, 16], autorki niniejszej pracy obserwowały wycofanie się objawów DM u chorej po wyleczeniu choroby nowotworowej. Nawrót dolegliwości sugeruje wznowę procesu nowotworowego.
Większość badaczy podkreśla, że u chorych z DM wystarczy jeden czynnik ryzyka dla wysunięcia podejrzenia współistniejącego nowotworu [4]. W przypadku prezentowanej chorej tych czynników ryzyka było aż 6 (wiek, nasilone zmiany skórne z towarzyszącym świądem, brak występowania objawu Raynauda i przeciwciał mięśniowo swoistych, obciążony wywiad rodzinny i wcześniejszy wywiad nowotworowy u chorej).
Należy jednak pamiętać, że w każdym przypadku DM za maską objawów reumatologicznych może kryć się proces nowotworowy. Dlatego każde rozpoznanie DM powinno być poprzedzone bardzo wnikliwą diagnostyką w kierunku choroby nowotworowej: wywiadem uwzględniającym chorobę nowotworową u chorego i w rodzinie, dokładnym badaniem przedmiotowym – uwzględniającym badanie per rectum i badanie sutków u kobiet, w diagnostyce laboratoryjnej, oprócz standardowych badań biochemicznych i serologicznych, należy pamiętać o badaniu na obecność krwi utajonej w kale, a w badaniach obrazowych wskazane jest badanie płuc z zastosowaniem tomografii komputerowej o wysokiej rozdzielczości oraz badanie narządów jamy brzusznej, a także mammografia u kobiet. W każdej przewlekłej postaci DM badania te należy powtarzać okresowo (raz na rok), natomiast bezwzględnie należy je wykonać w przypadku nawrotu objawów DM lub oporności na stosowane leczenie.

Piśmiennictwo

 1. Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis (second of two parts). N Engl J Med 1975; 292: 403-407.  
2. Provost TT, Flynn JA. Dermatomyositis. Coutaneous Medicine, BC Decker Inc., Hamilton, London 2001; 82.  
3. Jabłońska S. Skórne zespoły paraneoplazmatyczne: rewelatory skórne nowotworów narządów wewnętrznych. Medipress Dermatol 1997; 2: 8-14.  
4. Zhang W, Jiang SP, Huang L. Dermatomyositis and malignancy: a retrospective study of 115 cases. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2009; 13: 77-80.  
5. Zampieri S, Valente M, Adami M. Polymyositis, Dermatomyositis and malignancy: A further intriguing link. Autoimmun Rev 2009; 30: 1-5.  
6. Sigurgeirsson B, Lindelöf B, Edhag O, Allander E. Risk of cancer in patients with dermatomyositis or polymyositis. A population-based study. N Engl J Med 1992; 6: 363-367.  
7. Iftikhar I, Abdelmannan D, Daw HA. Dermatomyositis and esophageal cancer. South Med J 2006; 99: 777-779.  
8. Chen YJ, Wu CY, Shen JL. Predicting factors of malignancy in dermatomyositis and polymyositis: a case-control study. Br J Dermatol 2001; 144: 825-831.  
9. Wojas-Pelc A, Lipko-Godlewska S, Bogdaszewska-Czabanowska J. Zapalenie skórno-mięśniowe i wielomięśniowe próba różnicowania, leczenie – przegląd literatury. Przegląd Lekarski 2002; 59: 55-60.
10. Madan V, Chinoy H, Griffiths CE, Cooper RG. Defining cancer risk in dermatomyositis. Part I. Cli Exp Dermatol 2009; 34: 451-455.
11. Stockton D, Doherty VR, Brewster DH. Risk of cancer in patients with dermatomyositis or polymyositis, and follow-up implications: a Scottish population-based cohort study. Br J Cancer 2001; 85: 41-45.
12. Buchbinder R, Forbes A, Hall S, et al. Incidence of malignant disease in biopsy-proven inflammatory myopathy. A population-based cohort study. Ann Intern Med 2001; 134: 1087-1095.
13. Hill CL, Zhang Y, Sigurgeirsson B, et al. Frequency of specific cancer types in dermatomyositis and polymyositis: a population-based study. Lancet 2001; 357: 96-100.
14. András C, Ponyi A, Constantin T, et al. Dermatomyositis and polymyositis associated with malignancy: a 21-year retrospective study. J Rheumatol 2008; 35: 438-444.
15. Cox NH, Lawrence CM, Langtry JA, Ive FA. Dermatomyositis. Disease associations and an evaluation of screening investigations for malignancy. Arch Dermatol 1990; 126: 61-65.
16. Dourmishev LA. Dermatomyositis associated with malignancy. 12 case reports. Adv Exp Med Biol 1999; 455: 193-199.
17. Antiochos B, Brown I, Li Z, et al. Malignancy is associated with dermatomyositis but not polymyositis in Northen New England, USA. J Reumatol 2009; 36: 2704-2710.
18. Leow YH, Goh CL. Malignancy in adult dermatomyositis. Int J Dermatol 1997; 36: 904-907.
19. Fung WK, Chan HL, Lam WM. Amyopathic dermatomyositis in Hong Kong – association with nasopharyngeal carcinoma. Int J Dermatol 1998; 37: 659-663.
20. Peng JC, Sheen TS, Hsu MM. Nasopharyngeal carcinoma with dermatomyositis. Analysis of 12 cases. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1995; 121: 1298-1301.
21. Selvaag E, Thune P, Austad J. Dermatomyositis and cancer. A retrospective study. Tidsskr Nor Laegeforen 1994; 114: 2378-2380.
22. Callen JP. Dermatomyositis and malignancy. Clin Rheum Dis 1982; 8: 369-381.