The role of the endocannabinoid system in the pathogenesis of degenerative diseases

Układ endokannabinoidowy

Układ endokannabinoidowy (endocannabinoid system – ECS) ma znaczenie m.in. w odpowiedzi organizmu na sygnały stresowe, immunologicznej reakcji obronnej, regulacji napięcia mięśni oraz rozszerzaniu naczyń krwionośnych. W skład układu endokannabinoidowego wchodzą receptory kannabinoidowe CB1 (cannabinoid 1) i CB2 (cannabinoid 2), a także endogenne kannabinoidy oraz enzymy regulujące syntezę i biodegradację endokannabinoidów. Receptory CB1 występują przede wszystkim w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Ich silna ekspresja zachodzi w korze mózgowej, hipokampie, jądrach podstawy oraz móżdżku, a w mniejszym stopniu w jądrze migdałowatym, podwzgórzu, jądrze półleżącym oraz rdzeniu kręgowym. Poza OUN występują w wątrobie, płucach, mięśniach gładkich, komórkach trzustki, śródbłonku naczyń krwionośnych, śródbłonku narządów płciowych oraz komórkach układu odpornościowego. Receptory CB2 występują w komórkach układu odpornościowego, takich jak makrofagi, neutrofile, monocyty, limfocyty B i T oraz komórki mikrogleju, a ponadto we włóknach nerwowych skóry i keratynocytach, komórkach kości, takich jak osteoblasty, osteo­cyty, osteoklasty, w komórkach wątroby i komórkach wydzielania somatostatyny w trzustce. Obecność receptorów CB2 wykazano również w OUN – w astrocytach oraz komórkach mikrogleju.
Endokannabinoidy są pochodnymi kwasu arachidonowego skoniugowanymi z etanoloaminą lub glicerolem. Najważniejsze z nich to: arachidonyloetanoloamid (arachidonoyl ethanolamide – AEA), znany też pod nazwą anandamid, częściowy agonista receptorów CB, oraz 2-arachidonyloglicerol (2-arachidonoylglycerol – 2-AG), który wykazuje mniejsze powinowactwo do receptora CB1, ale jest jego całkowitym agonistą.
Najważniejsze kannabinoidy to tetrahydrokannabinol (delta-9-tetrahydrocannabinol – Δ9-THC, THC) i kannabidiol (cannabidiol – CBD). THC jest częściowym agonistą CB1 i CB2. Wykazuje działanie psychoaktywne, przeciwbólowe, zwiotczające mięśnie i przeciwskurczowe, jak również przeciwzapalne i neuroprotekcyjne. CBD ma modulacyjny wpływ na efekty uboczne związane z THC, takie jak lęk czy tachykardia, a także działanie przeciwbólowe (Costa i wsp. 2007), neuroprotekcyjne (przeciwutleniacz), przeciwdrgawkowe i przeciwwymiotne. W 2005 r. wykazano, że CBD cechuje aktywność agonistyczna w stosunku do receptora serotoninowego 5-HT1A, co może leżeć u podstaw jego działania przeciwlękowego. W badaniach eksperymentalnych wykazano także, że CBD zmniejsza ryzyko udaru mózgu i poprawia funkcje poznawcze, oraz stwierdzono możliwy efekt przeciwdepresyjny w teście wymuszonego pływania. Ponadto stwierdzono znaczącą redukcję częstotliwości napadów epileptycznych w wyniku stosowania CBD (Medeiros i wsp. 2020).
W OUN najliczniej występującym endokannabinoidem jest 2-AG. Jego koncentracja w mózgu jest ok. 200 razy większa niż anandamidu. Wykazuje działanie niezwykle podobne do działania związku palmitoiloetanoloamidu (palmitoylethanolamide – PEA), który ma właściwości przeciwepileptyczne i hamujące motorykę jelit. Endokannabinoidy hamują uwalnianie innych neuroprzekaźników, takich jak acetylocholina, dopamina, kwas γ-aminomasłowy (γ-aminobutyric acid – GABA), histamina, serotonina, glutaminian, noradrenalina, prostaglandyny i peptydy opioidowe.
Obecność receptorów CB1 i CB2 w narządach związanych z przyjmowaniem substancji odżywczych i odpowiadających za bilans energetyczny, takich jak wątroba, przewód pokarmowy, trzustka, śledziona, mięśnie szkieletowe i komórki tłuszczowe, wyjaśnia wpływ leczniczy kannabinoidów na regulację energii i spożywania pokarmów. Jedno ze znanych zastosowań Δ9-THC i innych związków, które działają w ten sam sposób na poziomie receptora, to zwiększenie uczucia głodu i spożycia pokarmów w przypadku anoreksji, zakażenia wirusem HIV lub nowotworu. W takich przypadkach Δ9-THC może aktywować obwodowe receptory CB1 i CB2, co powoduje szybkie zużycie cukru we krwi, który jest przechowywany w postaci tłuszczu w adipocytach, a tym samym wywołuje wzrost apetytu (Battista i wsp. 2012; Cristino i wsp. 2020).

Rola układu endokannabinoidowego w mechanizmach pamięci, uczenia się, neuroprotekcji

Układ endokannabinoidowy odgrywa ważną rolę w mechanizmach uczenia się i pamięci (Borgan i wsp. 2019; Sarne 2019; Marsicano i wsp. 2009), emocji (Atsak i wsp. 2012; Ganon-Elazar i Akirav 2009), zachowania, percepcji bólu oraz neuroprotekcji. Dystrybucja receptorów CB1 w mózgu wiąże się z farmakologicznymi działaniami kannabinoidów. Wysoka ich gęstość w zwojach podstawy mózgu ma wpływ na aktywność lokomotoryczną. Obecność receptorów w hipokampie i korze wiąże się z wpływem na uczenie się i zapamiętywanie, a także z właściwościami psychotropowymi i przeciwepileptycznymi (Woodward i wsp. 2014; Weil i wsp. 1968; Thiyagarajah i wsp. 2019; Sharman i wsp. 2019; Hughes i Herron 2019). Endokannabinoidy wiążą się z receptorami CB1 w różnych regionach mózgu, modulując funkcje poznawcze, emocjonalne i wpływając na reakcję stresową.
Istotną rolę w procesach pamięci odgrywa czynność receptora CB1. Agoniści receptora CB1 zaburzają procesy pamięciowe, natomiast antagoniści tego receptora odwracają te deficyty lub działają jako wzmacniacze pamięci (Takahashi i wsp. 2005). Stwierdzono również poprawę pamięci po zastosowaniu preparatu AM251, antagonisty receptora CB1 (Riedel i Davies 2005).
Aktywacja receptorów CB2 reguluje pobudliwość neuronów piramidowych w korze przedczołowej (den Boon i wsp. 2012). Z kolei przewlekła stymulacja receptorów CB2 w hipokampie zwiększa pobudzającą transmisję synaptyczną (Kim i Li 2015) oraz prowadzi do wzrostu ekspresji receptora GABA-A (García-Gutiérrez i wsp. 2012).
Mikroglej odgrywa istotną rolę w rozwoju OUN, reakcjach immunologicznych i prawidłowym funkcjonowaniu neuronów (Duffy i wsp. 2021). W mikrogleju następuje synteza endogennych kannabinoidów – 2-arachidonoiloglicerolu i anandamidu, natomiast ekspresja receptorów kannabinoidowych CB1 i CB2 jest na niskim poziomie. W chorobach neuro-degeneracyjnych mikroglej ulega aktywacji i w konsekwencji znacznie zwiększa syntezę endokannabinoidów i ekspresję receptorów CB2. Ich ekspresja ma działanie ochronne poprzez zwiększenie wytwarzania czynników neuroprotekcyjnych i zmniejszenie produkcji czynników prozapalnych.
Stres psychologiczny powoduje wydzielanie kortykoliberyny (corticotropin releasing hormone – CRH), która stymuluje uwalnianie kortykosteroidów poprzez oś podwzgórze–przysadka–nadnercza (hypothalamic pituitary axis – HPA) i zwiększenie produkcji noradrenaliny. Wzrost poziomu glikokortykoidów prowadzi do równoczesnego zwiększenia stężenia endokannabinoidów w podwzgórzu. Endokannabinoidy poprzez hamowanie uwalniania glutaminianu w jądrze przykomorowym zmniejszają aktywność osi HPA. Układ endokannabinoidowy reguluje również reakcję stresową poprzez wpływ na szlaki noradrenergiczne (Campolongo i wsp. 2009; Ganon-Elazar i Akirav 2009).

Rola układu endokannabinoidowego w patogenezie choroby Alzheimera i innych chorób neurodegeneracyjnych

Choroby neurodegeneracyjne, takie jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, choroba Huntingtona oraz stwardnienie zanikowe boczne, charakteryzują się postępującą utratą określonych subpopulacji neuronów oraz zaburzeniami w zakresie wielu neuroprzekaźników mózgowych. W chorobach tych występują również patologiczna akumulacja białek (np. białka tau), upośledzenie układu lizosomalnego, ekscytotoksyczność, stres oksydacyjny i cechy stanu zapalnego układu nerwowego. Układ endokannabinoidowy może modulować zjawiska związane z neurodegeneracją. Dzieje się tak poprzez efekty zależne od receptorów kannabinoidowych – następuje aktywacja receptorów CB1, powodująca normalizację przekaźnictwa glutaminergicznego i zwiększenie autofagii, oraz aktywacja receptorów CB2, powodująca osłabienie cech zapalenia, a także redukcja stresu oksydacyjnego, niezależna od receptorów kannabinoidowych.
W patogenezie choroby Alzheimera odgrywa rolę wiele czynników, w tym zwyrodnienie synaptyczne, defekty mitochondrialne i zwiększona produkcja reaktywnych form tlenu. Zmiany neuropatologiczne w chorobie Alzheimera wywołują reakcję zapalną, w której komórki glejowe (astrocyty i mikroglej) stają się źródłem zwiększonej produkcji cytokin. Reakcja zapalna ma wpływ na agregację białek, zmienione neuroprzekaźnictwo oraz na produkcję innych neuromodulatorów, a zatem wpływa również na progresję choroby Alzheimera (McKhann i wsp. 2011).
W przebiegu choroby Alzheimera układ endokannabinoidowy ulega istotnym zmianom w zakresie stężenia AEA i 2-AG, enzymów regulujących ich syntezę i rozkład oraz receptorów kannabinoidowych. Stwierdzono znaczne zmniejszenie ilości receptorów CB1 w skrawkach tkanek pochodzących od osób z chorobą Alzheimera. Spadek aktywności tych receptorów w miarę postępu choroby sugeruje, że receptory CB1 mogą odgrywać rolę w progresji choroby Alzheimera, modyfikując przetwarzanie amyloidu, co może skutkować ochroną neuronów przed degeneracją i zmniejszeniem stanu zapalnego. Zmiany w chorobie Alzheimera dotyczą również ekspresji receptorów CB2. Wykazano, że receptory CB2 są obecne w komórkach mikrogleju otaczających obszary płytek starczych zawierających amyloid (Ramírez 2005). Odnotowano też znaczny spadek poziomu AEA, ale nie 2-AG, w korze mózgu. Spadek ten był związany z gorszymi wynikami w testach neuropsychologicznych oceniających szybkość psychomotoryczną i zdolności językowe, ale nie z gęstością płytek amyloidowych czy hiperfosforylacją białka tau.
Z badań przeprowadzonych przez He i wsp. (2020) oraz Hill i wsp. (2019) wynika, że w chorobie Alzheimera występuje nadmierne magazynowanie białek, co potęguje procesy zapalne (Sharman i wsp. 2019). Koneksyny są białkami budującymi elementy połączenia szczelinowego zwane koneksonami. Istotnym elementem aktywności kannabinoidów jest normalizacja aktywności koneksyny 43 (He i wsp. 2020; Rutkowski i wsp. 2008). Koneksyna 43 jest białkiem występującym w astrocytach, które mogą odgrywać rolę w procesach pamięciowych (Millington i wsp. 2014). Nieprawidłowości dotyczące tych białek powodują zaburzenia procesów poznawczych, m.in. w zakresie krótkotrwałej pamięci przestrzennej (short-term spatial memory) związanej z funkcją hipokampu. Rola koneksyn w astrocytach w zakresie czynności poznawczych może być jednak dwojaka. W stężeniu fizjologicznym sprzyjają one procesom pamięciowym, natomiast patologicznie zwiększona ekspresja koneksyn z nadmierną aktywacją astrocytów może powodować uszkodzenie neuronów i pogorszenie funkcji poznawczych. W badaniu He i wsp. (2020) również wykazano istotne znaczenie koneksyn dla prawidłowego uczenia się i pamięci, zależnych od procesu długotrwałej potencjalizacji synaptycznej. Kim i wsp. (2015) wskazali też na możliwy związek między stężeniem koneksyny 43 a zaburzeniami ciągłości w obrębie komórek glejowych, co może mieć znaczenie w procesach neurodegeneracji. U osób z chorobą Alzheimera stwierdza się wzrost ekspresji koneksyny 43 w obszarze korowym zawierającym płytki amyloidowe.
W badaniu Galán-Ganga i wsp. (2021) w modelu mysim choroby Alzheimera zaobserwowano zależny od białka tau wzrost ekspresji receptora CB2 w neuronach hipokampu. Występował on już we wczesnym stadium choroby, a ablacja tego receptora powodowała ochronę przed neurodegeneracją. Neurony z nagromadzonym białkiem tau indukują zatem ekspresję receptora CB2 i tym samym zwiększają proces neurodegeneracji. Zjawisko to potwierdzono w badaniach pośmiertnych pacjentów z chorobą Alzheimera.
Zarówno w chorobie Alzheimera, jak i innych chorobach neurodegeneracyjnych występowanie procesów zapalnych może przyspieszać rozwój choroby (Millington i wsp. 2014, Dehkordi i wsp. 2021; Chrousos i Gold 1992; Turner i wsp. 2020). Procesy te mogą być modulowane poprzez układu endokannabinoidowy. Receptory CB2 odgrywają ważną rolę w funkcjonowaniu komórek mikrogleju poprzez moderowanie ich odpowiedzi „zapalnej” w OUN. Aktywacja CB2 ma znaczenie w chorobie Alzheimera, w przypadku której stwierdzono wpływ endokannabinoidu na toksyczność białka β-amyloidu, ale również w innych chorobach neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Huntingtona. Zwiększona ekspresja receptorów CB2 towarzyszy tworzeniu blaszek β-amyloidowych. Może to być potencjalnie wykorzystane w diagnostyce do zastosowania znaczników CB2 w pozytonowej tomografii emisyjnej, jako metoda wykrywania początku neurozapalenia (Sharman i wsp. 2019; van den Elsen i wsp. 2015; van den Elsen i wsp. 2017).
Przeciwzapalne i przeciwutleniające działanie THC i kannabidiolu może zmniejszać objawy i spowalniać postęp choroby u osób z chorobą Huntingtona i stwardnieniem zanikowym bocznym (Baker i wsp. 2003). Zarówno AEA, jak i 2-AG mogą spowalniać postęp choroby Alzheimera poprzez blokowanie aktywacji mikrogleju oraz tworzenia blaszek β-amyloidowych (Baker i wsp. 2003).
W badaniu eksperymentalnym dotyczącym modelu 6-OHDA choroby Parkinsona wykazano, że THC i CBD mogą odgrywać rolę neuroprotekcyjną poprzez zmniejszanie ubytku neuronów dopaminergicznych, sam CBD zwiększał natomiast stężenie dopaminy w prążkowiu. Nie wykazano zmian w zakresie ekspresji receptorów CB1 i CB2 (Patricio i wsp. 2020).

Podsumowanie

W artykule przedstawiono wybrane powiązania patogenezy chorób neurodegeneracyjnych z układem endokannabinoidowym. W pracy Kaszyńskiej (2022) podano z kolei możliwości terapeutycznego działania kannabinoidów w tych chorobach. Wskazuje to na możliwą rolę zarówno patogenetyczną, jak i terapeutyczną tych substancji w takich schorzeniach, jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, choroba Huntingtona i stwardnienie zanikowe boczne. Uzyskane wstępne wyniki w tym zakresie wydają się obiecujące i niewątpliwie wymagają dalszych badań.

Oświadczenie

Autorka deklaruje brak konfliktu interesów.

Piśmiennictwo