The significance of infections in autoimmune diseases

Wstęp
Autoimmunizacja jest konsekwencją przełamania przez układ immunologiczny tolerancji własnych antygenów w wyniku zadziałania szkodliwych czynników na różne tkanki i narządy. Do rozwoju chorób autoimmunologicznych dochodzi wskutek złożonej kombinacji wpływów genetycznych, immunologicznych, hormonalnych (czynniki endogenne) oraz środowiskowych (czynniki egzogenne), co zostało obrazowo nazwane przez Shoenfelda i wsp. [1] jako „mozaika autoimmunizacji” (tab. I). Wyodrębniono wiele czynników środowiskowych, które mogą powodować efekt autoimmunizacji w różnych jednostkach chorobowych. Spośród nich najważniejszym elementem są infekcje.
Okazuje się jednak, że niektóre zakażenia mogą wywierać działanie ochronne przed chorobami z autoagresji. Dlatego wydaje się, że infekcje należy rozpatrywać jako potencjalny czynnik modulujący odpowiedź immunologiczną organizmu. W ostatnich latach ponownie wzrosło zainteresowanie rolą infekcji jako głównego czynnika środowiskowego odpowiedzialnego za procesy autoimmunizacji, czego dowodem jest ponad 2200 publikacji na ten temat istniejących w bazie danych PubMed [1–6].



Mechanizmy autoimmunizacji
Czynniki infekcyjne (wirusy, bakterie, pasożyty) mogą prowadzić do autoimmunizacji poprzez różne mechanizmy [5] (ryc. 1). Spośród nich najważniejszym, specyficznym antygenowo, wydaje się tzw. mimikra molekularna (MM). Według teorii MM zakażenie wirusem lub bakterią mającymi epitopy wykazujące podobieństwo do antygenów gospodarza może prowadzić do aktywacji limfocytów autoreaktywnych i rozwoju odpowiedzi na własne antygeny, których ekspresja zwiększa się pod wpływem gorączki, miejscowego niedotlenienia czy wzrostu reaktywnych form tlenu towarzyszących infekcji [7, 8].
Inny, niespecyficzny antygenowo kompleks mechanizmów prowadzących do autoimmunizacji to tzw. auto-immunizacja „przy okazji” (bystander activation). Na zjawisko to składają się: odpowiedź na wzmożone przetwarzanie i prezentację własnych antygenów (self-antigens), z następczym „szerzeniem się epitopów” (epitope spreading), uwalnianie cytokin, poliklonalna aktywacja limfocytów T i B w odpowiedzi na infekcję [9]. Ponadto indukowana infekcją apoptoza i wtórna nekroza komórek prowadzą do nagromadzenia się materiału jądrowego co przy jego zmniejszonym klirensie z organizmu, aktywuje autoreaktywne limfocyty B do produkcji przeciwciał przeciwjądrowych i prowadzi do rozwoju autoimmunizacji [6].
Istotnym elementem wrodzonej odporności i pierwszym krokiem do ujawnienia się odpowiedzi immunologicznej, potencjalnie autoimmunologicznej, jest aktywacja receptorów Toll-podobnych (Toll-like receptors – TLR), znajdujących się na komórkach prezentujących antygen (antigen-presenting cells – APC), poprzez produkty rozpadu patogenów [3, 10]. Receptory Toll-podobne występują u ssaków, w tym u człowieka, i są homologiczną wersją wcześniej wykrytego u muszki owocowej receptora Toll [10]. Obecnie znanych jest 13 TLR, z czego niektóre mają związek z chorobami autoimmunologicznymi. Receptory Toll-podobne po połączeniu z różnymi ligandami (pathogen-associated molecular patterns – PAMP) aktywizują odporność poprzez indukcję i syntezę wielu cytokin prozapalnych, zwiększenie ekspresji antygenów MHC oraz cząsteczek adhezyjnych [3, 10, 11]. Wykazano, że komórki dendrytyczne dojrzewające pod wpływem stymulacji TLR stają się oporne na supresyjny efekt limfocytów T regulatorowych (Treg), co może prowadzić do przełamania tolerancji na autoantygeny [12] (ryc. 2). Tak więc, TLR odgrywają istotną rolę w kontroli odporności nabytej poprzez wpływ na subpopulacje limfocytów Th1, Th2 oraz niedawno poznanych limfocytów Th17, którym przypisuje się coraz większe znaczenie w indukcji chorób autoimmunologicznych [12].
Wykazano także, że wirusy są zdolne do aktywacji wewnątrzkomórkowych TLR poprzez różne szlaki transdukcji sygnału. Jednym z ważniejszych jest szlak związany z białkiem adaptorowym MyD88. Szlak ten jest aktywowany przez TLR oraz interleukinę 1 (IL-1), prowadząc do wzmożonej ekspresji genów zarówno dla interferonu typu I, jak i genów przez nie regulowanych [13–15].


Związek infekcji z rozwojem chorób autoimmunologicznych
Do chorób o podłożu autoimmunologicznym, w których udowodniono związek z przebytym zakażeniem, należą m.in. gorączka reumatyczna, borelioza, zespół Guillaina-Barrégo czy toczeń rumieniowaty układowy (SLE) [2–6]. Jednak prawdopodobieństwo etiologicznego związku infekcji z rozwojem schorzenia autoimmunologicznego dotyczy także wielu innych chorób (tab. II).


Gorączka reumatyczna
Chorobę poprzedza zakażenie paciorkowcem b-hemolizującym grupy A, a do procesu autoimmunizacji odpowiedzialnego za wystąpienie objawów klinicznych (w tym zapalenia serca) dochodzi w mechanizmie MM, poprzez krzyżową reakcję pomiędzy paciorkowcowymi epitopami N-acetyl-glukozoaminy oraz białka M a miozyną komórek serca gospodarza (dominujący autoantygen mięśnia sercowego) [16–18]. Na modelu mysim wykazano, że krzyżowo reagujące peptydy białka M paciorkowca z miozyną serca mogą indukować zapalenie serca u myszy [19, 20]. Istnieją również doniesienia o możliwym związku zakażenia paciorkowcem b-hemolizującym grupy A z rozwojem pląsawicy Sydenhama. Wykazano, że u zwierząt immunizowanych pacior- kowcowym białkiem M powstają przeciwciała krzyżowo reagujące z różnymi białkami tkanki mózgowej. Syntetyczne peptydy – pochodne białka M – hamują te przeciwciała obecne w surowicy chorych z pląsawicą Sydenhama [21].


Borelioza
Borelioza (choroba z Lyme) spowodowana jest przez ukąszenie przez kleszcza zakażonego krętkiem Borrelia burgdorferi. W wyniku tego dochodzi do krzyżowej reakcji pomiędzy zewnętrznym białkiem powierzchniowym A (OspA) bakterii a cząsteczką LFA-1 [22], co zapoczątkowuje rozwój zapalenia stawów. Klinicznie choroba przejawia się początkowo zmianami skórnymi (rumień wędrujący), objawami „rzekomogrypowymi”, a w następnej fazie zajęciem układu nerwowego, serca, stawów i narządu wzroku. Późne stadium choroby to zmiany skórne, określane jako acrodermatitis chronica atrophicans, objawy późnego zapalenia stawów oraz tzw. zespół po chorobie z Lyme, wymagający różnicowania z fibromialgią [23]. Warunkiem migracji krętka z przewodu pokarmowego kleszcza do jego gruczołów ślinowych jest przejście lipoproteiny otoczkowej krętka OspA w OspC. Po ukąszeniu człowieka przez zainfekowanego kleszcza krętki rozmieszczają się w skórze, a następnie rozsiewają się drogą krwi. Borrelia burgdorferi ma dwie klasy cząsteczek umożliwiających im inaktywację układu dopełniacza. Są to błonowe białka Erps (Osp E/F-related proteins) i CRASPs (complement regulator-acquiring surface proteins), które łączą się z regulatorami układu dopełniacza – czynnikami H i FHL-1. Prowadzi to do inaktywacji fragmentu C3 dopełniacza i powstania oporności układu dopełniacza gospodarza na obecność krętka [22].


Zespół Guillaina-Barrégo
Zespół jest ostrą zapalną poliradikulopatią demielinizacyjną [24]. Choroba może rozwinąć się w każdym wieku, chociaż występuje głównie u osób dorosłych. W postaci klasycznej niszczenie nerwów polega na demielinizacji, natomiast w tzw. postaci pierwotnie aksonalnej dochodzi do uszkodzenia aksonów. Klinicznie choroba przejawia się parestezjami i drętwieniem palców stóp, a następnie postępującymi niedowładami mięśni kończyn dolnych i górnych, a także mięśni oddechowych [24]. Etiologia choroby nie jest dotąd poznana, jednak do uszkodzenia nerwów dochodzi prawdopodobnie na skutek procesów autoimmunologicznych. Nie można wykluczyć potencjalnego związku pomiędzy infekcjami lub szczepieniami a rozwojem zespołu Guillaina-Barrégo [25]. Szczególną rolę przypisuje się infekcji Campylobacter pylori jako czynnikowi wyzwalającemu ciąg zaburzeń doprowadzających do autoimmunologicznego niszczenia struktur tkanki nerwowej w mechanizmie MM [26]. Opisano również polineuropatię o typie zespołu Guillaina-Barrégo poprzedzoną szczepieniem przeciw grypie [27].


Toczeń rumieniowaty układowy
Jest to układowa, zapalna choroba rozwijająca się w wyniku złożonych zaburzeń układu odpornościowego [28]. Do zachorowania dochodzi około 10-krotnie częściej u kobiet. Przebieg naturalny choroby jest bardzo zróżnicowany. Przez dłuższy czas mogą występować objawy z jednego narządu, z okresami remisji i zaostrzeń. Dopiero pojawienie się kolejnych objawów klinicznych czy laboratoryjnych może umożliwić pewne rozpoznanie SLE. Poza zmianami skórnymi, zaburzeniami narządowymi czy hematologicznymi, w chorobie tej występują zaburzenia immunologiczne. We krwi chorych można stwierdzić obecność komórek LE lub przeciwciał przeciw dsDNA (natywne DNA), przeciwciał przeciwjądrowych (ANA) lub przeciwciał anty-Sm. Obserwuje się także fałszywie dodatnie serologiczne odczyny kiłowe, przy ujemnym teście na immobilizację krętków [28].
Toczeń rumieniowaty układowy jest uważany za klasyczną chorobę autoimmunologiczną. Głównym autoantygenem w tej chorobie jest DNA. DNA bakteryjne, po endocytozie stymulowanej przez cząsteczki wiążące DNA, tj. białko jądrowe HMGB1 czy białko antybakteryjne LL37, może indukować odpowiedź immunologiczną poprzez związanie się z TLR9. Zarówno HMGB1, jak i LL37 mogą także wiązać DNA endogenne, pochodzące z komórek, które uległy apoptozie czy nekrozie [11]. Ponadto kompleksy immunologiczne zawierające kwasy nukleinowe pochodzące z DNA lub RNA oraz białka odgrywają istotną rolę w aktywacji wrodzonej odporności w SLE. Większość autoprzeciwciał znajdowanych u chorych na SLE, tak jak i w wielu innych chorobach tkanki łącznej, jest skierowana przeciw autoantygenom jądrowym (dsDNA, nukleosomy, Sm, U1-RNP), jąderkowym (Ku, heterodimer związany z DNA) czy cytoplazmatycznym (rybosomalne białka P, Ro/SSA, La/SSB) [3].
Do głównych czynników infekcyjnych podejrzewanych o związek etiopatogenetyczny z rozwojem SLE należy wirus Epsteina-Barr (EBV) [29–31]. Przypuszczalna rola EBV w inicjacji i rozwoju SLE opiera się na dowodach bezpośrednich efektów MM (z produkcją reagujących krzyżowo przeciwciał), jak również działań pośrednich (bystander activation, niewłaściwa produkcja cytokin czy zaburzenia ekspresji genów) [32]. Ostatnie badania z użyciem komórek B izolowanych od chorych na SLE wykazały 10-krotny wzrost liczby komórek zainfekowanych EBV w tej grupie pacjentów [33]. Odpowiedź układu immunologicznego gospodarza na infekcję EBV u chorych na SLE jest inna niż u osób zdrowych. Chorzy na SLE mają wyższą liczbę limfocytów T CD4+, przy obniżonej liczbie komórek CD8+, produkujących interferon a (IFN-a) w odpowiedzi na EBV [30]. Powyższe anomalie w odpowiedzi immunologicznej obser-wowane w SLE mogą prowadzić do zwiększonej ekspozycji na antygeny EBV, wspomagając dodatkowo nieprawidłową odpowiedź ze strony limfocytów B.



Inne choroby i zespoły o podłożu autoimmunologicznym
Wiele obserwacji wskazuje, że także inne choroby zaliczane do autoimmunologicznych mogą mieć związek z poprzedzającą je infekcją. Należą do nich m.in. cukrzyca typu 1, stwardnienie rozsiane, zespół Tourette'a czy krioglobulinemia skojarzona z infekcją HCV. Obszerne zestawienie czynników infekcyjnych, które mogą mieć wpływ na rozwój różnych chorób o podłożu autoimmunologicznym, przedstawiono w tabeli II.


Protekcyjny wpływ infekcji na rozwój chorób autoimmunologicznych
Pomimo dużej liczby dowodów potwierdzających fakt, że infekcja może doprowadzić do autoimmunizacji, w niektórych przypadkach może ona także chronić przed rozwojem chorób autoimmunologicznych i alergicznych. Według tzw. teorii higienicznej, zaproponowanej w 1989 r. przez Strachana [34], obserwowany w krajach wysokorozwiniętych wzrost częstości występowania alergii i chorób autoimmunologicznych, takich jak cukrzyca typu 1, zapalne choroby jelit, stwardnienie rozsiane, może być częściowo spowodowany przez zmniejszenie liczby chorób infekcyjnych i poprawę warunków higienicznych. Nie ma to związku z czynnikami genetycznymi, gdyż imigranci w krajach rozwiniętych chorują tak samo jak ludność rdzenna [35]. Wyższa częstość występowania np. cukrzycy typu 1 u najstarszych dzieci w rodzinie sugeruje związek z mniejszą ekspozycją na infekcje niż u młodszego rodzeństwa [5]. Co więcej, ten sam czynnik infekcyjny (np. wirus zapalenia wątroby typu B, HBV), indukując jedną chorobę immunologiczną (np. zespół antyfosfolipidowy), może chronić przed rozwojem innej choroby o podłożu autoimmunologicznym (np. SLE) [36]. Z kolei z ostatnio opublikowanych badań Krause i wsp. [37] wynika, że przebyte zakażenie Helicobacter pylori,CMV,EBV czy Toxoplasma gondii, może być czynnikiem ochronnym dla rozwoju cukrzycy typu 1.
Postuluje się kilka możliwych mechanizmów ochronnej roli infekcji przeciwko rozwojowi autoimmunizacji [5]. Jednym z nich jest tzw. teoria współzawodnictwa. Silna odpowiedź immunologiczna na czynnik infekcyjny może „wygrywać” z odpowiedzią przeciw słabym antygenom (autoantygenom, alergenom, sygnałom homeostatycznym) [38]. Z kolei tzw. koncepcja regulacji zakłada, że efekt supresyjny indukowany przez zdefiniowany antygen może zwiększyć odpowiedź immunologiczną na inne antygeny [39]. Trzecia teoria dotyczy znaczenia wrodzonej odporności i roli TLR. Stymulacja TLR przez czynnik infekcyjny powoduje wzrost produkcji IL-10 i TGF-b, co w konsekwencji może zapobiegać autoimmunizacji [40, 41].



Szczepienia a autoimmunologiczne choroby tkanki łącznej
Szczepienia ochronne obniżają ryzyko infekcji, ale mogą stać się także czynnikiem indukującym chorobę autoimmunologiczną [3]. Istnieje powszechna zgodność, że żywe atenuowane szczepionki są przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących leki immunosupresyjne i/lub wysokie i średnie dawki kortykosteroidów. Natomiast szczepionki inaktywowane, zwłaszcza przeciwko grypie i pneumokokom, wydają się bezpieczne i immunogenne [42, 43].


Podsumowanie
Obserwowany w ostatnich latach wzrost częstości występowania chorób autoimmunologicznych ma charakter wieloczynnikowy. Infekcje są głównym czynnikiem środowiskowym, który moduluje rozwój tych schorzeń, zarówno w sensie negatywnym, jak i pozytywnym. Mechanizmy wpływu infekcji na układ odpornościowy są złożone i prawdopodobnie różnią się w zależności od antygenu. Byłoby niezwykle interesujące skorelowanie tych mechanizmów oraz samych czynników infekcyjnych z polimorfizmem genów (w tym genów dla TLR) predysponujących lub ochronnych w stosunku do poszczególnych chorób autoimmuno- logicznych. Taka wiedza mogłaby otworzyć nowe perspektywy leczenia lub zapobiegania infekcjom, jak też pobudzania układu odpornościowego w celu bezpiecznego odtworzenia immunostymulującego wpływu przebytej infekcji.
Piśmiennictwo
1. Shoenfeld Y, Zandmann-Goddard G, Stojanovich L, et al. The mosaic of autoimmunity: hormonal and environmental factors involved in autoimmune diseases. IMAJ 2008; 10: 8-12.
2. Kivity S, Agmon-Levin N, Blank M, et al. Infections and autoimmunity – friends or foes? Trends Immunol 2009; 30: 409-414.
3. Doria A. Infections, rheumatism and autoimmunity: The conflicting relationship between humans and their environment. Autoimmun Rev 2008; 8: 1-4.
4. Ercolini AM, Miller SD. The role of infections in autoimmune diseases. Clin Exp Immunol 2008; 155: 1-15.
5. Bach JF. Infections and autoimmune diseases. J Autoimmun 2005; 25: 74-80.
6. Mackay IR, Leskovek NV, Rose NR. Cell damage and autoimmunity; a critical appraisal. J Autoimmun 2008; 30: 5-11.
7. Fujinami RS, Oldstone MB. Molecular mimicry as a mechanism for virus-induced autoimmunity. Immunol Res 1989; 8: 3-15.
8. Oldstone MB. Molecular mimicry and immune-mediated diseases. FASEB J 1998; 12: 1255-1265.
9. Samarkos M, Vaiopoulos G. The role of infections in the pathogenesis of autoimmnune diseases. Curr Drug Targets Inflamm Allergy 2005; 4: 99-103.
10. Ospelt C, Gay S. TLRs and chronic inflammation. Int J Biochem Cell Biol 2009 Oct 17; [Epub ahead of print].
11. Pisetsky DS. The role of innate immunity in the induction of autoimmunity. Autoimmun Rev 2008; 8: 69-72.
12. Oukka M. Th17 cells in immunity and autoimmunity. Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl III): 26-29.
13. Koutouzov S, Mathian A, Dalloul A. Type-I interferons and systemic lupus erythematosus. Autoimmun Rev 2006; 5: 554-562.
14. Gottenberg JE, Cagnard N, Lucchesi C, et al. Activation of IFN pathways and plasmacytoid dendritic cell recruitment in target organs of primary Sjögren's syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 2770-2775.
15. Walsh RJ, Kong SW, Yao Y, et al. Type I interferon-inducible gene expression in blood is present and reflects disease activity in dermatomyositis and polymyositis. Arthritis Rheum 2007; 56: 3784-3792.
16. Friedman I, Laufer A, Ron N, et al. Experimental myocarditis: in vitro and in vivo studies of lymphocytes sensitized to heart extracts and group A streptococci. Immunology 1971; 20: 225-232.
17. Cunningham MW, McCormack JM, Talaber LR, et al. Human monoclonal antibodies reactive with antigens of the group A Streptococcus and human heart. J Immunol 1988; 141: 2760-2766.
18. Adderson EE, Shikhman AR, Ward KE, et al. Molecular analysis of polyreactive monoclonal antibodies from rheumatic carditis: human anti-N-acetylglucosamine/anti-myosin antibody V region genes. J Immunol 1998; 161: 2020-2231.
19. Mertens NM, Galvin JE, Adderson EE, et al. Molecular analysis of cross-reactive anti-myosin/anti-streptococcal mouse monoclonal antibodies. Mol Immunol 2000; 37: 901-913.
20. Cunningham MW, McCormack JM, Fenderson PG, et al. Human and murine antibodies cross-reactive with streptococcal M protein and myosin recognize the sequence GLN-LYS-SER-LYS-GLN in M protein. J Immunol 1989; 143: 2677-2683.
21. Bronze MS, Dale JB. Epitopes of streptococcal M proteins that evoke antibodies that cross-react with human brain. J Immunol 1993; 151: 2820-2828.
22. Kalish RA, Leong JM, Steere AC. Early and late antibody responses to full- length and truncated constructs of outer surface protein A of Borrrelia burgdorferi in Lyme disease. Infect Immun 1995; 63: 2228-2235.
23. Szechiński J. Borelioza. W: Reumatologia kliniczna. Tom 2. Zimmermann-Górska I. (red.). Wyd. Lek. PZWL, Warszawa 2008; 799-804.
24. Unterman A, Shoenfeld Y, Chapman J. Guillain-Barré and other immune-mediated neuropathies. In: Diagnostic Criteria in Autoimmune Diseases. Shoenfeld Y, Cervera R, Gershwin ME (ed.). Humana Press 2008; 427-432.
25. Aspinall GO, Fujimoto S, McDonald AG, et al. Lipopolisaccharides from Campylobacter jejuni associated with Guillain-Barré syndrome patients mimic human gangliosides in structure. Infect Immun 1994; 62: 2122-2125.
26. Koga M, Yuki N. Campylobacter jejuni cst-II polymorphisms and association with development of Guillain-Barré syndrome. Neurology 2007; 69: 1727-1728.
27. Lasky T, Terracciano GJ, Magder L, et al. The Guillain-Barré syndrome and the 1992-1993 and 1993-1994 influenza vaccines. N Engl J Med 1998; 339: 1797-1802.
28. Bertolaccini ML, Hughes GRV, Khamashta MA. Systemic lupus erythematosus. In: Diagnostic Criteria in Autoimmune Diseases. Shoenfeld Y, Cervera R, Gershwin ME (ed.). Humana Press 2008; 3-8.
29. Tsai YT, Chiang BL, Kao YF, et al. Detection of Epstein-Barr virus and cytomegalovirus genome in white blood cells from patients with juvenile rheumatoid arthritis and childhood systemic lupus erythematosus. Int Arch Allergy Immunol 1995; 106: 235-240.
30. Kang I, Quan T, Nolasco H, et al. Defective control of latent Epstein-Barr virus infection in systemic lupus erythematosus. J Immunol 2004; 172: 1287-1294.
31. Zandman-Goddard G, Berkun Y, Barzilai O, et al. Exposure to Epstein-Barr virus infection is associated with mild systemic lupus erythematosus disease. Ann N Y Acad Sci 2009; 1173: 658-663.
32. Medzhitov R. Toll-like receptors and innate immunity. Nature Rev Immunol 2001; 1: 135-145.
33. Gross AJ, Hochberg D, Rand WM, et al. EBV and systemic lupus erythematosus: a new perspective. J Immunol 2005; 174: 6599-6607.
34. Strachan DP. Hay fever, hygiene, and household size. Br Med J 1989; 299: 1259-1260.
35. Bodansky HJ, Staines A, Stephenson C, et al. Evidence for an environmental effect in the aetiology of insulin dependent diabetes in a transmigratory population. Br Med J 1992; 304: 1020-1022.
36. Ram M, Anaya JM, Barzilai O, et al. The putative protective role of hepatitis B virus (HBV) infection from autoimmune disorders. Autoimmun Rev 2008; 7: 621-625.
37. Krause I, Anaya JM, Fraser A, et al. Anti-infectious antibodies and autoimmune-associated autoantibodies in patients with type I diabetes mellitus and their close family members. Ann N Y Acad Sci 2009; 1173: 633-639.
38. King C, Ilic A, Koelsch K, et al. Homeostatic expansion of T cells Turing immune insufficiency generates autoimmunity. Cell 2004; 117: 265-277.
39. Alyanakian MA, Grela F, Aumenieur A, et al. TGF-beta and NKT cells are involved In the protective effect of a bacterial extract on type 1 diabetes. Diabetes 2006; 55: 179-185.
40. Lang KS, Recher M, Junt T, et al. Toll-like receptor engagement converts T-cell autoreactivity into overt autoimmune disease. Nat Med 2005; 111: 138-145.
41. Quintana FJ, Rotem A, Carmi P, et al. Vaccination with empty plasmid DNA or CpG oligonucleotide inhibits diabetes in nonobese diabetic mice: modulation of spontaneous 60-kDa heat shock protein autoimmunity. J Immunol 2000; 165: 6148-6155.
42. Conti F, Rezai S, Valesini G. Vaccination and autoimmune rheumatic diseases. Autoimmun Rev 2008; 8: 124-128.
43. Shoenfeld Y, Aharon-Maor A, Sherer Y. Vaccination as an additional player in the mosaic of autoimmunity. Clin Exp Rheumatol 2000; 18: 181-184.
44. Nocton JJ, Bloom BJ, Rutledge BJ, et al. Detection of Borrelia burgdorferi DNA by polymerase chain reaction in synovial fluid from patients with Lyme arthritis. N Engl J Med 1994; 330: 229-234.
45. Sigal LH. Lyme disease; a review of aspects of its immunology and immunopathogenesis. Ann Rev Immunol 1997; 15: 63-92.
46. Sriram S, Stratton CW, Yao S, et al. Chlamydia pneumoniae infection of the central nervous system in multiple sclerosis. Ann Neurol 1999; 46: 6-14.
47. Mori M, Kuwabara S, Miyake M, et al. Hemophilus influenzae infection and Guillain-Barré syndrome. Brain 2000; 123: 2171-2178.
48. Kusunoki S, Shiina M, Kanazawa I. Anti-Gal-C antibodies in GBS subsequent to mycoplasma infection: evidence of molecular mimicry. Neurology 2001; 57: 736-738.
49. Fenderson PG, Fischetti VA, Cunningham MW. Tropomyosin shares immunologic epitopes with group A streptococcal M proteins. J Immunol 1989; 142: 2475-2481.
50. Snider LA, Swedo SE. Post-streptococcal autoimmune disorders of the central nervous system. Curr Opin Neurol 2003; 16: 359-365.
51. Kurlan R. Tourette's syndrome and 'PANDAS': will the relation bear out? Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infection. Neurology 1998; 50: 1530-1534.
52. Cunha-Neto E, Dzau VJ, Allen PD, et al. Cardiac gene expression profiling provides evidence for cytokinopathy as a molecular mechanism in Chagas' disease cardiomyopathy. Am J Pathol 2005; 167: 305-313.
53. Lundberg P, Welander P, Han X, et al. Herpes simplex virus type 1 DNA is immunostimulatory in vitro and in vivo. J Virol 2003; 77: 11158-11169.
54. Barzilai O, Sherer Y, Ram M, et al. Epstein-Barr virus and cytomegalovirus in autoimmune diseases: are they truly notorious? A preliminary report. Ann N Y Acad Sci 2007; 1108: 567-577.
55. Toussirot E, Roudier J. Epstein-Barr virus in autoimmune diseases. Best Pract Res Clin Reumatol 2008; 22: 883-896.
56. Jun HS, Yoon JW. A new look at viruses in type 1 diabetes. Diabetes Metab Res Rev 2003; 19: 8-31.
57. Tam PE. Coxsackievirus myocarditis: interplay between virus and host in the pathogenesis of heart disease. Viral Immunol 2006; 19: 133-146.
58. Pak Y, Eun HM, McArthur RG, et al. Association of cytomegalovirus infection with autoimmune type 1 diabetes. Lancet 1988; 2: 1-4.
59. Labarca JA, Rabaggliati RM, Radrigan FJ, et al. Antiphospholipid syndrome associated with cytomegalovirus infection: case report and review. Clin Infect Dis 1997; 24: 197-200.
60. Agmon-Levin N, Ram M, Barzilai O, et al. Prevalence of hepatitis C serum antibody in autoimmune diseases. J Autoimmun 2009; 32: 261-266.
61. Antonelli, Ferri C, Ferrari SM, et al. Immunopathogenesis of HCV-related endocrine manifestation in chronic hepatitis and mixed cryoglobulinemia. Autoimmune Rev 2008; 8: 18-23.