en POLSKI
eISSN: 2084-9834
ISSN: 0034-6233
Reumatologia/Rheumatology
Current issue Archive Manuscripts accepted About the journal Supplements Editorial board Reviewers Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors Ethical standards and procedures
SCImago Journal & Country Rank


 
4/2011
vol. 49
 
Share:
Share:
more
 
 
Case report

Therapeutic difficulties in a patient with the severe course of juvenile dermatomyositis complicated with generalized calcinosis

Joanna Szymańska-Kałuża
,
Henryka Brózik
,
Jerzy Stańczyk
,
Elżbieta Smolewska

Reumatologia 2011; 49, 4: 279–287
Online publish date: 2011/08/30
Article file
Get citation
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 

Wstęp

Młodzieńcze zapalenie skórno-mięśniowe (MZSM) to rzadka przewlekła choroba wieku rozwojowego o podłożu autoimmunologicznym, należąca do grupy układowych zapalnych chorób tkanki łącznej. Zachorowalność na MZSM jest szacowana na 2–4 dzieci/1 mln w ciągu roku [1]. Częściej chorują dziewczynki, szczyt zachorowań jest obserwowany między 4. a 10. rokiem życia [2]. Etiologia tej jednostki chorobowej u dzieci nie jest znana. Uważa się, że istotną rolę odgrywają zaburzenia immunologiczne, zarówno odpowiedzi humoralnej, jak i komórkowej, powodujące uszkodzenie naczyń i mięśni. Nie bez znaczenia są też czynniki genetyczne i środowiskowe [3, 4]. Zwrócono również uwagę na rolę wirusów (m.in. grypy, paragrypy, zapalenia wątroby typu B, Coxsackie, HIV) [5], które prawdopodobnie biorą udział w indukcji procesu autoimmunologicznego.

Rozpoznanie MZSM jest ustalane na podstawie kryteriów Bohana i Petera z 1975 r., które są przystosowane do diagnostyki zapalenia skórno-mięśniowego u osób dorosłych [6]. W 1995 r. Tanimoto i wsp. opracowali kryteria rozszerzone, które – mimo że dotyczą chorych dorosłych – są bardziej niż poprzednie pomocne w diagnostyce MZSM [7]. Dziecięca postać zapalenia skórno-mięśniowego często przebiega z odkładaniem się złogów wapnia śródskórnie, podskórnie, w obrębie powięzi czy mięśni. U ok. 30% pacjentów z MZSM występują zwapnienia tkanek miękkich, które pojawiają się rok do 3 lat od wystąpienia pierwszych objawów choroby [8–10]. Miejscami szczególnie predysponowanymi do odkładania się złogów wapnia są te narażone na mikrourazy, głównie okolice stawów łokciowych i kolanowych [11].

Dotychczas nie wyjaśniono dokładnie patomechanizmu odkładania się soli wapnia w tkankach. Najprawdopodobniej dochodzi do niego na skutek uwalniania wapnia z mitochondriów zajętych komórek mięśniowych do macierzy zewnątrzkomórkowej, mimo że parametry gospodarki wapniowo-fosforanowej we krwi obwodowej są prawidłowe [9].

Nie określono jednoznacznie, jak zapobiegać powstawaniu złogów wapnia w tkankach miękkich i leczyć taki stan [11–13]. W terapii z różną skutecznością są stosowane: bisfosfoniany, diltiazem, kolchicyna, hydroksychlorochina, cyklosporyna oraz leki biologiczne, w tym immunoglobuliny.

Opis przypadku

Chłopiec, 8 lat, został skierowany do Kliniki Kardiologii i Reumatologii Dziecięcej UM w Łodzi w sierpniu 2005 r. z podejrzeniem układowej zapalnej choroby tkanki łącznej po przeprowadzeniu diagnostyki dermatologicznej z powodu plamistych wykwitów zlokalizowanych w okolicy nosa, stawów łokciowych i kolanowych, ud i pleców oraz bliznowatych zmian na skórze nad drobnymi stawami rąk. W trakcie hospitalizacji na oddziale dermatologii rozszerzono diagnostykę, oznaczając poziom przeciwciał przeciwjądrowych – uzyskano wynik 1 : 2560 o typie świecenia ziarnistym i homogennym. Pobrano również wycinek skóry do oceny histopatologicznej, którego obraz sugerował układową zapalną chorobę tkanki łącznej. Badanie przedmiotowe w dniu przyjęcia do kliniki ujawniło u chłopca obrzęk twarzy oraz powiek, z ich heliotropowym zabarwieniem. Zwrócono także uwagę na osłabienie siły mięśniowej, głównie mięśni obręczy barkowej i mięśni grzbietu. Wyniki badań laboratoryjnych wykazały niskie wskaźniki ostrej fazy, wzrost aktywności enzymów wątrobowych (AlAT do 85 j.m./l i AspAT do 58 j.m./l) oraz kinazy kreatynowej (CPK do 223 j.m./l) (tab. I).

Wysunięto podejrzenie zapalenia skórno-mięśniowego. Wykonano również badanie elektromiograficzne, uzyskując zapis miogenny. Na podstawie kryteriów diagnostycznych zaproponowanych przez Bohana i Petera w 1975 r. oraz wytycznych Tanimoto i wsp. z 1995 r. u chłopca rozpoznano MZSM.

Pacjent był początkowo leczony 6 pulsami metyloprednizolonu podawanego dożylnie, a następnie otrzymywał prednizon doustnie w dawce 1 mg/kg m.c./dobę, stopniowo redukowanej, oraz metotreksat doustnie w dawce 10 mg/m2 p.c./tydzień. Dodatkowo stosowano hydroksychlorochinę w dawce 200 mg/dobę. U chłopca prowadzono w warunkach ambulatoryjnych intensywną rehabilitację narządu ruchu. Pacjent pozostawał pod opieką przyklinicznej poradni reumatologicznej. W czasie prawie 3-letniej obserwacji klinicznej u dziecka nie stwierdzano zwapnień w tkankach miękkich.

Podczas ponownej hospitalizacji w Klinice Kardiologii i Reumatologii Dziecięcej z powodu zaostrzenia choroby podstawowej w czerwcu 2008 r. nad dużymi stawami obwodowymi widoczne były zaczerwienione, łuszczące się, rozległe zmiany skórne. Zwrócono także uwagę na obecność licznych bolesnych, zwapniałych guzków w obrębie kończyn, zwłaszcza górnych. Ponadto obserwowano zaniki mięśniowe, głównie mięśni pasa barkowego, oraz przykurcze w stawach łokciowych i ograniczenie ruchomości w stawach nadgarstkowych. Z powodu rozległych ognisk zwapnień w tkankach miękkich oraz stwierdzonych masywnych zmian o charakterze osteoporotycznym kośćca w badaniu densytometrycznym wykonanym w 2008 r. (total body Z-score – 13,6, spine Z-score – 1,45) zdecydowano o rozpoczęciu leczenia pacjenta preparatem dożylnym bisfosfonianu – pamidronianem – w dawce 1 mg/kg m.c./dobę, cyklosporyną A w dawce 2,5 mg/kg m.c./dobę oraz preparatem złożonym z olejów awokado i sojowego w dawce 300 mg/ /dobę. Chłopiec był leczony bisfosfonianem przez ponad rok regularnie (1 wlew co 3 miesiące), jednak z uwagi na narastające złogi wapnia w skórze, tkance podskórnej, powięziach i mięśniach, wobec nieskuteczności terapii konwencjonalnej stosowanej w leczeniu MZSM (glikokortykosteroidy, metotreksat, cyklosporyna A, wlewy z pamidronianu), na podstawie doniesień z piśmiennictwa zdecydowano o rozpoczęciu terapii lekiem biologicznym – infliksymabem (przeciwciało monoklonalne anty-TNF).

Chłopiec przez prawie 1,5 roku otrzymywał infliksymab w dawce 3 mg/kg m.c. oraz bisfosfonian doustnie (kwas alendronowy w dawce 70 mg/tydzień). Wykonane kontrolne badanie densytometryczne w 2009 r. wykazało utrzymujące się nadal zaburzenia gęstości mineralnej kośćca (ryc. 1). Nie obserwowano również korzystnych zmian w obrazie klinicznym (ryc. 2 i 3).

Pomimo zwiększenia dawki infliksymabu do 6 mg/ /kg m.c. nadal nie obserwowano resorpcji złogów wapniowych w tkankach (ryc. 4). W radiogramie kości ramiennych widoczne były liczne intensywne i rozległe zwapnienia w tkankach miękkich obu przedramion. W związku z brakiem pożądanego efektu leczniczego zdecydowano o zaprzestaniu leczenia infliksymabem. Zgodnie z danymi z piśmiennictwa zaplanowano terapię w postaci dożylnych wlewów immunoglobulin w dawce 1 mg/kg m.c., powtarzanych raz w miesiącu. Dotychczas podano 11 wlewów. Obecnie stan ogólny pacjenta jest dobry, chłopiec nie zgłasza dolegliwości bólowych. W badaniu fizykalnym stwierdzono prawidłową siłę mięśniową oraz ograniczenie zmian skórnych (ryc. 5). Zwapnienia tkanek miękkich są nadal obecne, ale mniej liczne, z tendencją do rozmiękania (ryc. 6).

W trakcie aktualnie prowadzonej terapii, tj. stosowania immunoglobulin w skojarzeniu z azatiopryną w dawce 2 mg/kg m.c./dobę i metyloprednizolonu w dawce 2 mg/dobę, zaobserwowano systematyczną poprawę stanu klinicznego pacjenta, nie występują owrzodzenia skóry z towarzyszącymi przetokami i wtórnymi nadkażeniami, nie pojawiają się nowe złogi wapnia, a stwierdzane wcześniej przykurcze w stawach obwodowych ustąpiły (ryc. 7). Wyniki większości wykonanych badań laboratoryjnych, poza podwyższoną aktywnością fosfatazy alkalicznej (308 j.m./l), są prawidłowe. W ostatnio wykonanej densytometrii (program Total body i Spine) widoczna jest tendencja do normalizacji gęstości mineralnej kości (ryc. 8). Badanie radiologiczne kości ramiennych wykazało obecność zdecydowanie mniej licznych i delikatniej wysyconych zwapnień tkanek miękkich obu ramion w porównaniu z poprzednim badaniem.

Omówienie

Jak podano we wstępie, wapnica w MZSM pojawia się rok do 3 lat od wystąpienia pierwszych objawów choroby. W przypadku opisywanego pacjenta złogi wapnia pojawiły się mniej więcej po 3 latach od ustalenia rozpoznania.

Wyróżnia się następujące typy zwapnień u dzieci [14]: wapnicę dotyczącą skóry i tkanki podskórnej, wapnicę ograniczoną do mięśni, wapnicę uogólnioną, złogi w powięziach międzymięśniowych, mnogie siatkowate złogi zlokalizowane w tkance podskórnej oraz postać mieszaną. Obecna wiedza na temat czynników predysponujących do rozwoju zwapnień tkanek miękkich nie jest wystarczająca. Badania prowadzone przez Bowyera i wsp. wykazały, że opóźnione rozpoznanie i leczenie, jak również niewystarczające dawki glikokortykosteroidów mogą wpływać na rozwój wapnicy [9]. U opisanego pacjenta rozpoznanie zostało ustalone stosunkowo wcześnie – po kilku miesiącach od pojawienia się pierwszych objawów chorobowych.

Podstawowym lekiem w MZSM są glikokortykosteroidy w dawce początkowej 1 mg/kg m.c. na dobę, następnie dawka jest modyfikowana w zależności od stanu klinicznego chorego [15]. W ciężkich postaciach MZSM można zastosować terapię pulsową, polegającą na podawaniu metyloprednizolonu co 24–48 godzin [16]. W razie braku poprawy zaleca się leczenie skojarzone – glikokortykosteroidy i leki immunosupresyjne, takie jak metotreksat, azatiopryna i cyklosporyna [17]. Doniesienia z piśmiennictwa wskazują również, że wczesne i agresywne leczenie przeciwzapalne metyloprednizolonem i metotreksatem może istotnie zmniejszyć ryzyko rozwoju zwapnień [18]. Obserwacje autorów nie potwierdzają niestety tego spostrzeżenia. W terapii inicjującej u chłopca zastosowano glikokortykosteroidy, stosunkowo szybko wprowadzono także lek modyfikujący przebieg choroby – metotreksat. Z uwagi na niezadowalające efekty terapeutyczne podjęto również próbę leczenia cyklosporyną, doszło jednak do wyraźnego wzrostu ciśnienia tętniczego, co było powodem odstawienia leku.

Tabarki i wsp. wykazali, że u pacjentów z niską aktywnością kinazy kreatynowej występowało mniejsze ryzyko powstawania złogów wapnia [14]. W przypadku opisanego pacjenta wapnica rozwinęła się pomimo braku wzrostu aktywności CPK. Należy pamiętać, że istotnym problemem związanym z depozytami wapnia są owrzodzenia skóry, prowadzące niekiedy do tworzenia się przetok i będące wrotami wtórnych zakażeń. W początkowej fazie wapnicy u opisanego chłopca również występowały owrzodzenia z ewakuacją treści. Z pobranych wymazów wyhodowano Staphylococcus aureus, co było powodem wdrożenia celowanej antybiotykoterapii.

W leczeniu miejscowym stosowane są także preparaty steroidowe oraz takrolimus i pimekrolimus [19]. W rozległej wapnicy niekiedy podawane są salicylany i niesteroidowe leki przeciwzapalne, znoszące dolegliwości bólowe związane z występowaniem depozytów wapnia w tkankach miękkich i mięśniach. Korzystna może być także laseroterapia czy chirurgiczne usuwanie złogów. Leczenie uzupełniające stanowi intensywna rehabilitacja narządu ruchu. Duże złogi wapnia mogą doprowadzić do ograniczenia ruchomości stawów oraz atrofii mięśni. U pacjenta, którego przypadek przedstawiono w niniejszej pracy, obserwowano znaczne zaniki mięśniowe, głównie okolicy obręczy barkowej, oraz istotne ograniczenia ruchomości stawów łokciowych i nadgarstkowych.

Wapnica u dzieci z zapaleniem skórno-mięśniowym rzadko ulega całkowitej resorpcji [20]. Częściową resorpcję uzyskiwano u chorych po zastosowaniu bisfosfonianów [21].

W związku z pojawieniem się u chłopca ognisk zwapnień w tkankach miękkich po prawie 3 latach od wystąpienia pierwszych objawów choroby oraz z uwagi na nasiloną osteoporozę kośćca, będącą najprawdopodobniej konsekwencją przewlekłej steroidoterapii, zastosowano wlewy pamidronianu [22, 23]. Niestety, ponad roczne leczenie pacjenta bisfosfonianami nie przyniosło oczekiwanego rezultatu.

Na świecie podejmowane są próby leczenia zapalenia skórno-mięśniowego lekami biologicznymi, głównie rytuksymabem [24, 25] i antagonistami TNF – etanerceptem [26] i infliksymabem [27], jako terapii III rzutu. W związku z tym duże nadzieje autorzy pokładali w zastosowaniu u chorego terapii biologicznej infliksymabem, początkowo w dawce 3 mg/kg m.c., a następnie 6 mg/kg m.c. Pomimo zwiększenia dawki leku nie obserwowano zmniejszenia aktywności procesu chorobowego i regresji złogów wapnia.

W ostatnich latach pojawiły się także doniesienia dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania immunoglobulin, najczęściej w cyklach 2-dniowych w dawce 1 g/kg m.c. lub 5-dniowych 0,4 g/kg m.c. [28–30]. Uważa się, że immunoglobuliny hamują uszkodzenie kapilar, wpływają na produkcję TNF i IL-1, a także najprawdopodobniej hamują zjawisko apoptozy.

Pacjent, którego przypadek opisano w niniejszej pracy, otrzymuje obecnie comiesięczne dożylne wlewy immunoglobulin. Terapia ta jest dobrze tolerowana przez chłopca. Po podaży 11 wlewów zaobserwowano poprawę stanu klinicznego, m.in. ograniczenie zmian skórnych, prawidłowe zakresy ruchów w stawach obwodowych oraz wyraźną tendencję do regresji złogów wapnia w tkankach miękkich. Badania laboratoryjne wykazują niskie wskaźniki ostrej fazy, niską aktywność enzymów mięśniowych i aminotransferaz. Jedynym odchyleniem od normy jest podwyższona aktywność fosfatazy alkalicznej (tab. I). W kontrolnym badaniu densytometrycznym stwierdzono prawidłową gęstość mineralną kośćca. W związku z dobrym efektem terapeutycznym obserwowanym po podaniu immunoglobulin planowana jest kontynuacja leczenia, łącznie do 12 pulsów. Chłopiec pozostaje pod stałą opieką Kliniki Kardiologii i Reumatologii Dziecięcej UM w Łodzi.

Podsumowując, należy stwierdzić, że leczenie pacjentów z MZSM powikłanym wapnicą stanowi niekiedy duże wyzwanie. W razie nieskuteczności konwencjonalnej kuracji należy rozważyć zastosowanie tzw. terapii biologicznej, w tym podanie immunoglobulin.

Piśmiennictwo

 1. Mendez E, Lipton R, Dyer A, et al. The incidence of juvenile dermatomyositis (JDM): results from the NIAMS JDM research registry. Arthritis Rheum 1999; 42: 5300-5316.  

2. Rennebohm R. Juvenile dermatomyositis. Pediatr Ann 2002; 31: 426-433.  

3. Reed AM, Ytterberg SR. Genetic and environmental risk factors for idiopathic inflammatory myopathies. Rheum Dis Clin North Am 2002; 28: 891-916.

 4. Kovacs SO, Kovacs SC. Dermatomyositis. J Am Acad Dermatol 1998; 39: 899-920.

 5. Schiraldi O, Iandolo E. Polymyositis accompanying coxsackie virus B2 infection. Infection 1978; 6: 32-34.

 6. Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis (part I and II). N Engl J Med 1975; 292: 344-347, 403-407.

 7. Tanimoto K, Nakano K, Kano S, et al. Classification criteria for polymyositis and dermatomyositis. J Rheumatol 1995; 22: 668-674.

 8. Ramanan AV, Feldman BM. Clinical features and outcomes of juvenile dermatomyositis and other childhood onset myositis syndromes. Rheum Dis Clin North Am 2002; 28: 833-857.

 9. Bowyer SL, Blane CE, Sullivan DB, Cassidy JT. Childhood dermatomyositis: factors predicting functional outcome and development of dystrophic calcification. J Pediatr 1983; 103: 882-888.

10. Wananukul S, Pongprasit P, Wattanakrai P. Calcinosis cutis presenting years before other clinical manifestations of juvenile dermatomyositis: report of two cases. Australas J Dermatol 1997; 38: 202-205.

11. Rider LG. Calcinosis in juvenile dermatomyositis: pathogenesis and current therapies. Arthritis Rheum 1998; 41 (suppl): S264.

12. Dalakas MC, Hohlfeld R. Polymositis and dermatomyositis. Lancet 2003; 362: 971-982.

13. Vinen CS, Patel S, Bruckner FE. Regression of calcinosis associated with adult dermatomyositis following diltiazem therapy. Rheumatology (Oxford) 2000; 39: 333-334.

14. Tabarki B, Ponsot G, Prieur AM, Tardieu M. Childhood dermatomyositis: clinical course of 36 patients treated with low doses of corticosteroids. Eur J Paediatr Neurol 1998; 2: 205-211.

15. Drake LA, Dinehart SM, Farmer ER, et al. Guidelines of care for dermatomyositis. J Am Acad Dermatol 1996; 34: 824-829.

16. Ghate J, Katsambas A, Augerinou G, Jorizzo JL. Review article: a therapeutic update on dermatomyositis/polymyositis. Int J Dermatol 2000; 39: 81-87.

17. Jabłońska S, Błaszczyk M. Miopatie zapalne. W: Choroby nerwowo-mięśniowe. Hausmanowa-Petrusewicz I. (red.). Wydawnictwo Czelej, Lublin 2005; 219-240.

18. Kim S, El-Hallak M, Dedeoglu F, et al. Complete and sustained remission of juvenile dermatomyositis resulting from aggressive treatment. Arthritis Rheum 2009; 60: 1825-1830.

19. Callen JP. Zapalenie skórno-mięśniowe. Dermatomyositis. W: Leczenie chorób skóry. Lebwohl MG, Heyman WR, Berth-Jones J i wsp. (red.). Elsevier Urban & Partner, Wrocław 2007; 364-365.

20. Lima IV, Galr?o LA, Maia TS, Santiago MB. Spinal cord compression by ectopic calcinosis in scleroderma. Clin Exp Rheumatol 2005; 23: 704-706.

21. Green JR. Bisphosphonates: preclinical review. Oncologist 2004; 9: 3-13.

22. Marco Puche A, Calvo Penades I, Lopez Montesinos B. Effectiveness of the treatment with intravenous pamidronate in calcinosis in juvenile dermatomyositis. Clin Exp Rheumatol 2010; 28: 135-140.

23. Slimani S, Abdessemed A, Haddouche A, Ladjouze-Rezig A. Complete resolution of universal calcinosis in a patient with juvenile dermatomyositis using pamidronate. Joint Bone Spine 2010; 77: 70-72.

24. Levine TD. Rituximab in the treatment of dermatomyositis: an open-label pilot study. Arthritis Rheum 2005; 52: 601-607.

25. Cooper MA, Willingham DL, Brown DE, et al. Rituximab for the treatment of juvenile dermatomyositis: report of four pediatric patients. Arthritis Rheum 2007; 56: 3107-3111.

26. Efthimiou P, Schwartzman S, Kagen LJ. Possible role for tumour necrosis factor inhibitors in the treatment of resistant dermatomyositis and polymyositis: a retrospective study of eight patients. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1233-1236.

27. Dastmalchi M, Grundtman C, Alexanderson H, et al. A high incidence of disease flares in an open pilot study of infliximab in patients with refractory inflammatory myopathies. Ann Rheum Dis 2008; 67: 1670-1677.

28. Al-Mayouf SM, Laxer RM, Schneider R, et al. Intravenous immunoglobulin therapy for juvenile dermatomyositis: efficacy and safety. J Rheumatol 2000; 27: 2498-2503.

29. Wiland P. Role of intravenous immunoglobulin preparations in therapy of autoimmune diseases. Centr Eur J Immunol 2003; 28: 41-45.

30. Levy DM, Bingham CA, Kahn PJ, et al. Favorable outcome of juvenile dermatomyositis treated without systemic corticosteroids. J Pediatr 2010; 156: 302-307.
Copyright: © 2011 Narodowy Instytut Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji w Warszawie. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.






Quick links
© 2022 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.