Utility of fracture risk calculation by FRAX and Nguyen algorithm for fracture risk assessment and qualification for therapy in Polish women with postmenopausal osteoporosis

O ryzyku klinicznym osteoporozy stanowią przede wszystkim złamania niskoenergetyczne. Złamania – bliższego końca kości udowej (BKKU), dalszej przynasady kości promieniowej, trzonów kręgów – powodują istotną jednostkowo i społecznie niepełnosprawność, prowadzą do wzrostu nakładów finansowych na opiekę zdrowotną, a także zwiększają śmiertelność. Leczenie chorych z osteoporozą ma na celu zmniejszanie ryzyka złamania. Satysfakcjonujące wyniki leczenia zostaną osiągnięte, gdy chorych o wysokim ryzyku będzie można w wiarygodny sposób zidentyfikować i konsekwentnie leczyć. W ciągu ostatnich kilku lat sformułowano algorytmy pozwalające oszacować ryzyko złamania, także bez konieczności wykonywania densytometrii. Zostały one opracowane na podstawie obserwacji, że osoby z licznymi tzw. klinicznymi czynnikami ryzyka (m.in. niską masą ciała, złamaniem niskoenergetycznym własnym lub w rodzinie, steroidoterapią, paleniem papierosów, osteoporozą wtórną czy przebytym złamaniem) mogą mieć porównywalne lub wyższe ryzyko złamania z osobami, których T-score jest mniejszy niż –2,5 SD (odchylenie standardowe; standard deviation – SD). Zaaprobowany przez Światową Organizację Zdrowia (World Health Organization – WHO) algorytm FRAX obejmuje szereg klinicznych czynników zwiększających ryzyko złamania niskoenergetycznego. Został on opracowany na podstawie 12 badań prospektywnych obejmujących ponad 60 tys. chorych, u których wystąpiło ok. 5 tys. złamań. Istnieje szereg wersji narodowych kalkulatora FRAX, a skąpe dane dotyczące częstości złamań niskoenergetycznych w Polsce spowodowały, że nie ma dotąd wersji polskiej. Polskie Forum Osteo-

porozy zaleca stosowanie kalkulatora brytyjskiego [1]. Innym kalkulatorem jest algorytm Nguyena i wsp. (określany także modelem Garvan lub nomogramem Dubbo) powstały na podstawie australijskiego badania Dubbo Osteoporosis Epidemiology Study (DOES) [2]. Oba narzędzia pozwalają liczbowo szacować ryzyko złamania, pomagając w podjęciu decyzji, czy chory kwalifikuje się do leczenia farmakologicznego osteoporozy. W Polsce zespół ekspertów zajmujących się leczeniem osteoporozy przyjął założenie, aby rozpoczynać farmakologiczną terapię przeciwzłamaniową, jeśli całkowite 10-letnie ryzyko złamania przekracza 20% lub 10-letnie ryzyko złamania BKKU wynosi 3% [3]. Jednym z czynników różniących oba kalkulatory jest obecność upadków w algorytmie Nguyena. Uważa się bowiem, że upadki – definiowane jako „niezamierzona zmiana pozycji, której efektem jest upadek na podłogę lub na niższy poziom” – w przewadze są bezpośrednią przyczyną złamań niskoenergetycznych [4]. Wynikają one z wielu przyczyn – osobniczych (np. niska masa mięś-

niowa u osób w podeszłym wieku, zaburzenia funkcji poznawczych, pogorszenie wzroku), jatrogennych (np. hipotonia ortostatyczna w trakcie leczenia hipotensyjnego), środowiskowych (śliskie powierzchnie w domu, niedostateczne oświetlenie itd.). Przynajmniej 1/3 osób po 65. r.ż. doznaje upadku raz w roku [5].

Celem pracy było porównanie przydatności kalkulatora FRAX oraz Nguyena do oceny ryzyka złamania oraz kwalifikowania do rozpoczęcia terapii u polskich kobiet z rozpoznaną osteoporozą w zależności od przebytego złamania niskoenergetycznego.

Materiały i metody

Badaną grupę stanowiło 212 pacjentek w wieku pomenopauzalnym ze świeżo rozpoznaną osteoporozą – dotychczas bez leczenia – które skierowano z podejrzeniem osteoporozy do Poradni Endokrynologicznej przy Samodzielnym Publicznym Szpitalu Klinicznym nr 2 w latach 2009–2011. W trakcie pierwszej wizyty dokonano pomiaru: ciężaru ciała (±0,1 kg) (w odzieży wierzchniej bez obuwia, z użyciem wagi elektronicznej), wzrostu (±0,1 cm) (stadiometr). Pytano także o wzrost maksymalny oraz obliczano ubytek wzrostu. Ubytek wzrostu przekraczający 4 cm uznawano za objaw przebytego złamania kompresyjnego trzonów kręgów.

Badaną grupę podzielono na dwie podgrupy: chore bez złamania oraz ze złamaniem w wywiadzie. Na podstawie badania podmiotowego oceniano występowanie klinicznych czynników ryzyka osteoporozy. Czynniki uwzględniane w badaniu przedstawiono w tabeli I. U wszystkich chorych dokonano pomiaru gęstości mineralnej kości (bone mineral density – BMD) w bliższym końcu kości udowej przy użyciu metody rentgenowskiej absorpcjometrii dwuwiązkowej (dual X-ray absorptiometry – DEXA) aparatem LUNAR (Lunar DPX-L, Lunar Inc., Madison, Wi, USA). W oparciu o kliniczne czynniki ryzyka oraz wartości BMD za pomocą kalkulatora FRAX dla każdej pacjentki obliczono 10-letnie całkowite ryzyko złamania (FRAX-BMD major) oraz ryzyko złamania BKKU (FRAX-BMD hip). Zgodnie z polskimi zaleceniami użyto kalkulatora brytyjskiego (dostępny na stronie http://www.sheffield.ac.uk/FRAX/).

Dla każdej pacjentki obliczano także ryzyko wystąpienia złamania BKKU (hip), jak i jakiegokolwiek złamania (total) za pomocą algorytmu Nguyena (obejmującego wiek, T-score z BKKU, przebyte złamanie oraz liczbę upadków) (dostępny na stronie http://www.fractureriskcalculator.com). Następnie odniesiono indywidualne wartości ryzyka do rekomendowanych w Polsce wartości będących wskazaniem do interwencji terapeutycznej w osteoporozie.

Analiza statystyczna

Analizy statystycznej dokonano za pomocą programu Statistica 8.0 firmy StatSoft oraz Med. Calc 9.2. Testy statystyczne analizowano na poziomie istotności p < 0,05. Statystyki opisowe przedstawiono jako wartości średnie ±SD. Zgodność rozkładu analizowanych grup z rozkładem normalnych analizowano testem Shapiro-Wilka. W przypadku niezgodności rozkładu danych z rozkładem normalnym obliczenia wykonano za pomocą testów nieparametrycznych. W celu porównania danych w skali nominalnej zastosowano test χ2. W celu oceny dokładności diagnostycznej obu kalkulatorów przeprowadzono analizę ROC (receiver operating characteristics). Wyliczono pole pod krzywą (area under curve – AUC) w celu sprawdzenia użyteczności diagnostycznej obu analizowanych kalkulatorów. Dodatkowo obliczono czułość i specyficzność dla konkretnych punktów odcięcia ryzyka złamania kwalifikujących do interwencji terapeutycznej.

Wyniki

Kliniczne czynniki ryzyka





Charakterystykę grupy badanej z wyodrębnieniem grupy kobiet z uprzednio przebytym złamaniem przedstawia tabela I. Średni wiek chorych wyniósł 67,4 ±8,6 roku.

U wszystkich badanych kobiet wartości T-score były mniejsze niż –0,5 SD i maksymalnie wyniosły –4,11 SD. Wartości antropometryczne oraz densytometryczne nie różniły się istotnie między obiema grupami. Częstość występowania klinicznych czynników ryzyka złamania osteo-

porotycznego w obu podgrupach przedstawia tabela II.

Dziesięcioletnie ryzyko złamania

Obliczone oboma algorytmami 10-letnie ryzyko złamania przedstawia tabela III. Ogólnie, ryzyka obliczone za pomocą algorytmu Nguyena były istotnie większe niż obliczone za pomocą kalkulatora FRAX. Podobnie, wartości ryzyka obliczone obiema metodami były większe u pacjentów z przebytym złamaniem.

Ryzyko złamania a progi terapeutyczne

Obliczono procent kobiet przekraczający próg ryzyka decydujący o rozpoczęciu farmakoterapii. Dokonano kalkulacji dla całej grupy badanych kobiet i dla kobiet z przebytym złamaniem. Wyniki analizy przedstawia tabela IV.

Zgodność kalkulatora FRAX i Nguyena

Zgodność obu metod, czyli odsetek pacjentów jednocześnie kwalifikowanych do leczenia przez dwie metody, przedstawia tabela V.

Analiza ROC

W celu oceny dokładności diagnostycznej obu kalkulatorów przeprowadzono analizę ROC. Zarówno w przypadku całkowitego ryzyka złamania, jak i dla ryzyka złamania BKKU AUC ROC było większe dla algorytmu Nguyena. Pola pod krzywą wyniosły wtedy: 0,825 [95-procentowy przedział ufności (95% confidence interval – 95% CI) 0,768–0,874] dla ryzyka ogólnego złamania i 0,836 (95% CI

0,779–0,883) dla ryzyka złamania BKKU. Dla algorytmu FRAX AUC wyniosło: 0,668 (95% CI 0,600–0,731) dla ryzyka ogólnego złamania oraz 0,513 (95% CI 0,443–0,582) dla ryzyka złamania BKKU (ryc. 1.). Różnica między AUC ROC dla ryzyka jakiegokolwiek złamania między oboma algorytmami była zatem istotna i wyniosła 0,157 ±0,035

(p < 0,0001), podobnie jak dla ryzyka złamania BKKU – 0,323 ±0,040 (p < 0,0001). Analiza ROC na podstawie analizowanych danych wskazała, że ogólnie przyjęte progi ryzyka, to jest: powyżej 20% dla całkowitego ryzyka złamania oraz powyżej 3% dla ryzyka złamania BKKU, nie były progami optymalnymi, biorąc pod uwagę czułość i swoistość analizowanych metod. Wyliczenia przestawia tabela VI.

Dyskusja

Starzenie się społeczeństw na całym świecie jest faktem. Światowa Organizacja Zdrowie szacuje, że aktualnie na świecie jest ponad 600 mln osób powyżej

60. r.ż.; liczba ta podwoi się do roku 2025 i osiągnie 2 mld

w roku 2050 – kiedy to osób powyżej 60 r.ż. będzie więcej niż osób do 15. r.ż. [6].

Głównymi przyczynami śmiertelności są choroby przewlekłe, w tym osteoporoza dotykająca w przeważającej części kobiety. W 1990 r. zanotowano 1,6 mln złamań BKKU na całym świecie. Szacuje się, że do roku 2050 liczba ta wzrośnie do 6 mln [7]. Złamania osteoporotyczne są obciążone 12–20-procentową śmiertelnością roczną [8]. W obliczu przedstawionych liczb, identyfikacja chorych zagrożonych złamaniem jest istotna, zarówno w wymiarze jednostkowym, jak i społecznym. Podjęcie decyzji terapeutycznych spoczywa na lekarzu podstawowej opieki zdrowotnej (POZ) lub na specjaliście leczenia osteoporozy. Lekarz POZ nie dysponuje wieloma możliwościami diagnostycznymi, w tym densytometrią. W odpowiedzi na pytanie, kogo leczyć, wystarcza jednak wielokrotnie znajomość czynników ryzyka złamania, a więc dokładnie zebrany wywiad.

Ostatnie opublikowane europejskie wytyczne z 2008 r.

dotyczące rozpoznawania i leczenia osteoporozy mówią, że najważniejsze znaczenie dla właściwego postępowania u kobiet z osteoporozą ma uwzględnienie współwystępujących klinicznych czynników ryzyka złamania [9]. W niniejszej pracy, analizując dane 212 kobiet ze zdiagnozowaną klinicznie i densytometrycznie osteoporozą, porównano 2 dostępne kalkulatory 10-letniego ryzyka złamań. Ich wartości okazały się istotnie różne, zarówno dla jakiegokolwiek złamania, jak i złamania BKKU. Dotyczyło to całej badanej grupy oraz obu wyodrębnionych w niej podgrup – kobiet z przebytym złamaniem oraz bez niego. Za wyjątkiem FRAX hip dotyczących ryzyka złamania BKKU różnice były istotne statystycznie. Większe wartości wyliczone z nomogramu Nguyena w porównaniu z kalkulatorem FRAX można tłumaczyć dużym wpływem upadków, które nie są brane pod uwagę we FRAX, oraz braku walidacji brytyjskiej wersji FRAX dla populacji polskiej. Czerwiński i wsp. w pracy retrospektywnie oceniającej zgodność kalkulacji FRAX z rzeczywistą częstością złamań w grupie 501 polskich kobiet oszacowali, że brytyjska wersja FRAX zawyża ryzyko złamania prawie dwukrotnie [10]. Było to szczególnie widoczne przy niższych wyliczonych wartościach ryzyka. Spostrzeżenia podobne do przedstawionych w niniejszej pracy wykazali także inni autorzy, którzy badając polskie kobiety, korzystali z amerykańskiej wersji FRAX (US Caucasian) [11].

Dysproporcje między wartościami ryzyka wyliczonymi przez FRAX a Nguyena były tu nieco mniejsze, ale ciągle większe w przypadku stosowania algorytmu australijskiego. Podobnie Sandhu i wsp., analizując niewielką próbkę pacjentów australijskich, zanotowali mniejsze ryzyko złamania wyliczone wersją brytyjską FRAX w porównaniu z modelem Garvan, jakkolwiek oceniana retrospektywnie dokładność w przewidywaniu złamania była dla kobiet podobna w przypadku obu kalkulatorów [12].

Wartym zanotowania jest fakt, że autorki pracy dokonały analogicznej analizy, wyliczając 10-letnie ryzyko złamania u polskich kobiet z osteoporozą za pomocą wersji francuskiej FRAX, z uwagi na zbliżone dostępne wówczas dane dotyczące częstości złamań we Francji i w Polsce [13, 14]. Wartości ryzyka liczone tą wersją były ogólnie mniejsze niż uzyskane z wersji brytyjskiej. Użycie innych wersji FRAX (hiszpańskiej, włoskiej) dla populacji polskiej również dawało wartości ryzyka mniejsze niż użycie wariantu brytyjskiego [15]. Różnice mogą wynikać choćby z faktu, że szacowana częstość złamań szyjki kości udowej w Polsce jest różna wg różnych źródeł (165–280/100 000) [16, 17], jednak mniejsza niż w Wielkiej Brytanii (372/100 000) [18].

Dokonana analiza udowadnia, że w całej grupie badanych kobiet, biorąc pod uwagę zarówno 10-letnie ryzyko jakiegokolwiek złamania, jak i złamania BKKU, odpowiednio 20-procentowy oraz 3-procentowy próg ryzyka kwalifikujący do leczenia przekraczał mniejszy odsetek kobiet, jeśli liczone było ono za pomocą kalkulatora FRAX, w stosunku do metody Nguyena. Różnice te osiągały istotność statystyczną. Równie duża dysproporcja istnieje w odniesieniu do kobiet po przebytym złamaniu, gdzie ryzyko 10-letnie wyliczone za pomocą algorytmu Nguyena było większe i wskazywało na zasadność leczenia częściej, niż wynikało to z kalkulacji wg FRAX.

Analiza retrospektywna wg FRAX wskazywała, że mimo przebytego złamania do leczenia nie kwalifikowało się aż 91% kobiet, z uwagi na małe ryzyko jakiegokolwiek złamania oraz 72,8% kobiet z uwagi na nieprzekraczające 3% ryzyko złamania BKKU. Wartości te wg Nguyena mniej odbiegały od prawdy (rzeczywistych wskazań do leczenia z powodu złamania) i wyniosły odpowiednio 32,2% i 17,5%.

Okazało się zatem, że brytyjska wersja FRAX w istotny sposób nie doszacowuje odsetka kobiet, które powinny być leczone farmakologicznie. Obrazują to rezultaty uzyskiwane wśród kobiet, które doznały już złamania, co jest równoznaczne z rozpoznaniem osteoporozy oraz automatycznym wskazaniem do wdrożenia terapii przeciwzłamaniowej. Tak niska skuteczność brytyjskiej wersji kalkulatora FRAX – potwierdzona analizą ROC – jest zaskakująca. Inni autorzy wykazywali także podobne dysproporcje, jednak nie aż tak wysokie. Pole pod krzywą ROC dla oceny 10-letniego ryzyka jakiegokolwiek złamania w przypadku FRAX major wyniosło tylko 0,668 (95% CI 0,600–0,731).

Kalkulator FRAX nie jest narzędziem idealnym. Wytłumaczeniem braku precyzyjności może być fakt, że nie został jako narzędzie poddany walidacji w interwencyjnych badaniach z randomizacją, gdzie na podstawie opartych na nim wyliczeń kwalifikowano by chorych do leczenia. Poza tym nie uwzględnia liczby i rodzaju przebytych złamań, innego miejsca pomiaru niż BKKU, a także dawki przyjmowanych glikokortykosteroidów, czasu trwania nałogu palenia czy markerów obrotu kostnego. Kalkulator FRAX został opracowany na podstawie wiarygodnych badań obejmujących dużą populację, dystraktory go opisujące są liczne i zależą od umiejętności zbierania wywiadu przez lekarza. Z kolei upadki zawarte w nomogramie Nguyena raportuje pacjent.

Analiza ROC wskazała jednak na większą przydatność algorytmu Nguyena nad kalkulatorem FRAX w odniesieniu do ryzyka jakiegokolwiek złamania, jak i złamania BKKU w badanej grupie chorych. Jego zastosowanie w Polsce, leżącej w zupełnie innej szerokości geograficznej, reprezentującej inne ryzyko złamania, musi jednak budzić wątpliwości. Na korzyść algorytmu Dubbo przemawia jednak praca Langsetmo i wsp., w której – po dokonaniu zewnętrznej walidacji tego algorytmu wśród liczącej ponad 5500 próbki pacjentów z Kanady – autorzy potwierdzili jej użyteczność w dyskryminacji ryzyka złamania [19].

W świetle przytoczonych danych, dyskusyjna pozostaje zatem zgodność obu metod, która w całej badanej próbie okazała się bardzo mała, sięgająca 7%, a u kobiet po złamaniu 9%. Nie można porównać rezultatów zgodności do analogicznych danych cytowanych autorów dotyczących tego zagadnienia [11], gdyż wartość tę liczono inną metodą. Autorki niniejszej pracy zgodność zinterpretowały w najprostszy sposób – jako odsetek kobiet jednakowo kwalifikowanych do leczenia przez obie metody. Największa zgodność została udowodniona dla ryzyka złamania BKKU, zatem złamania najbardziej obciążającego klinicznie, społecznie i ekonomicznie.

Z drugiej strony należy zadać pytanie, do jakich wartości progów terapeutycznych powinno odnosić się w Polsce. Zalecenia Wielodyscyplinarnej Grupy Roboczej dotyczące postępowania diagnostycznego i leczniczego w osteoporozie mówią, aby włączać leczenie, jeśli całkowite 10-letnie ryzyko złamania przekracza 20%. Natomiast Polskie Forum Osteoporozy mówi o ryzyku całkowitym złamania (10-RCZ): 8% – małym, 8–14% średnim i przekraczającym 14% – dużym, wymagającym leczenia [20]. Oprócz tego można spotkać kryteria rekomendujące wdrożenie leczenia w zależności od wieku: w grupie 50–59 lat, jeśli 10-letnie ryzyko przekracza 10%, w grupie 60–69 lat – od 15%, w grupie 70–79 lat – od 20%, a w grupie > 80. r.ż. – jeśli przekracza 25% [21]. Należy pamiętać, że przyjęcie progu 20-procentwego ryzyka złamania jako kryterium interwencji leczniczej podyktowane jest wymogami ekonomicznymi opartymi na wyliczeniach z dziedziny farmakoekonomiki i różni się w zależności od kraju (w Wielkiej Brytanii próg rozważany w celu kwalifikacji do leczenia to > 7,5%) [22]. Z drugiej strony decyzja dotycząca leczenia w osteoporozie musi być podjęta indywidualnie i obejmować kontekst szerszy niż nawet najbardziej doskonały kalkulator ryzyka złamania. Obliczenia przedstawione w powyższej pracy pokazały, że progiem o najwyższej czułości i swoistości w kwalifikacji do leczenia przeciwzłamaniowego w grupie polskich kobiet z osteoporozą pomenopauzalną są wartości ryzyka – 7,2% (zamiast 20%) dla FRAX major oraz 4,8% (zamiast 3%) dla FRAX hip.

Przeprowadzone wyliczenia potwierdzają fakt, że przebyte złamanie zwiększa ryzyko kolejnego. Wydaje się jednak, że znaczenie upadków jest równie ważne. W analizie wykazano, że osoby ze złamaniem w wywiadzie częściej notowały upadki w roku poprzedzającym badanie. Częstość występowania upadków w całej badanej grupie wyniosła ok. 30%, zatem są one czynnikiem, który koniecznie należy brać pod uwagę. Analogicznie do złamania, także upadek zwiększa ryzyko kolejnego. Dla istotnego odsetka chorych upadki powtarzają się kilka razy w roku. Mimo że nie każdy kończy się złamaniem, większość złamań poprzedzona jest upadkiem (90–100% złamań pozakręgowych, 25% złamań kręgosłupa). Upadki i ich następstwa generują koszty. Analizy z USA wykazały, że sięgają one 19 mld dolarów [23]. Należy jednak zwrócić uwagę na fakt, że nie ma twardych dowodów potwierdzających skuteczność zapobiegania złamaniom poprzez profilaktykę upadków, co zapewne było powodem wyłączenia upadków z algorytmu FRAX.

Warto jednak zauważyć, że swoistość tego algorytmu w niniejszej pracy była mniejsza niż kalkulatora FRAX. Przy małej czułości kalkulator ten w znikomym stopniu generował wyniki fałszywie ujemne, czyli pomijał osoby, które kwalifikowały się do leczenia.

Jako wniosek z powyższych obserwacji można uznać stwierdzenie, że występuje pilna konieczność konstrukcji kalkulatora specyficznego dla Polski, a przynajmniej bardzo rozważne stosowanie wersji opartych na innych populacjach.

Piśmiennictwo

1. Czerwiński E, Badurski J, Lorenc R, Osieleniec J. Wytyczne w sprawie diagnostyki osteoporozy i oceny ryzyka złamania w Polsce III Środkowoeuropejskiego Kongresu Osteoporozy i Osteoartrozy, XV Zjazdu Polskiego Towarzystwa Osteoartrologii i Polskiej Fundacji Osteoporozy. Medycyna po Dyplomie 2010; 1: 1-2.

2. Nguyen ND, Frost SA, Center JR, et al. Development of prognostic nomograms for individualizing 5-year and 10-year fracture risks. Osteoporos Int 2008; 19: 1431-44.

3. Lorenc RS, Głuszko P, Karczmarewicz E i wsp. Zalecenia postępowania diagnostycznego i leczniczego w osteoporozie. Obniżenie częstości złamań poprzez efektywną profilaktykę i leczenie. Terapia 2007; 9: 9-37.

4. Barrett-Connor E, Weiss TW, McHorney CA, at al. Predictors of falls among postmenopausal women: results from the National Osteoporosis Risk Assessment (NORA). Osteoporos Int 2009; 20: 715-22.

5. Wert DM, Talkowski JB, Brach J, VanSwearingen J. Characteristics of walking, activity, fear of falling, and falls in community-dwelling older adults by residence. J Geriatr Phys Ther 2010; 33: 41-5.

6. http://www.who.int/ageing/en/index.html, dostęp 17.05. 2011 r.

7. Johnell O, Kanis J. Epidemiology of osteoporotic fractures. Osteoporos Int 2005; 16 (Suppl 2): S3-7.

8. Leboime A, Confavreux CB, Mehsen N, et al. Osteoporosis and mortality. Joint Bone Spine 2010; 77 (Suppl 2): S107-12.

9. Kanis JA, Burlet N, Cooper C, et al.; European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO). European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int 2008; 19: 399-428.

10. Czerwinski E, Kanis JA, Osieleniec J, et al. Evaluation of FRAX to characterise fracture risk in Poland. Osteoporos Int 2011; 22: 2507-12.

11. Pluskiewicz W, Adamczyk P, Franek E, et al. Ten-year probability of osteoporotic fracture in 2012 Polish women assessed by FRAX and nomogram by Nguyen et al.-Conformity between methods and their clinical utility. Bone 2010; 46: 1661-7.

12. Sandhu SK, Nguyen ND, Center JR, et al. Prognosis of fracture: evaluation of predictive accuracy of the FRAX algorithm and Garvan nomogram. Osteoporos Int 2010; 21: 863-71.

13. Marcinkowska M, Ignaszak-Szczepaniak M, Wawrzyniak A i wsp.

A discussion of the intervention thresholds in osteoporosis treatment in Poland. Endokrynol Pol 2011; 62: 30-6.

14. Ignaszak-Szczepaniak M, Dytfeld J, Michalak M, et. al. [Efficacy of densitometry and fracture risk assessment tool FRAX in making therapeutic decisions in osteoporosis – a study on female patients of university of medical sciences endocrinology outpatient clinic]. Ginekol Pol 2009; 80: 424-31.

15. Skowrońska-Jóźwiak E, Wójcicka A, Lorenc RS, Lewiński A. Ocena 10-letniego ryzyka złamań u kobiet po menopauzie z wykorzystaniem algorytmu FRAX™, znormalizowanego dla populacji Włoch, Hiszpanii i Wielkiej Brytanii. Przegląd Menopauzalny 2010; 1: 17-22.

16. Jaworski M, Lorenc RS. Risk of hip fracture in Poland. Med Sci Monit 2007; 13: CR206-10.

17. Czerwinski E, Kanis JA, Trybulec B, et. al. The incidence and risk of hip fracture in Poland. Osteoporos Int 2009; 20: 1363-7.

18. Cooper C, Cole ZA, Holroyd CR; IOF CSA Working Group on Fracture Epidemiology. Secular trends in the incidence of hip and other osteoporotic fractures. Osteoporos Int 2011; 22: 1277-88.

19. Langsetmo L, Nguyen TV, Nguyen ND, et al.; Canadian Multicentre Osteoporosis Study Research Group. Independent external validation of nomograms for predicting risk of low-trauma fracture and hip fracture. CMAJ 2011; 183: E107-14.

20. http://www.osteoporoza.pl/attachments/099_streszczenia.pdf, dostęp 17.5.2011 r.

21. http://www.pfo.com.pl/plakat_pl.html, dostęp 17.5.2011 r.

22. Kanis JA, McCloskey EV, Johansson H, et al.; National Osteoporosis Guideline Group. Case finding for the management of osteoporosis with FRAX – assessment and intervention thresholds for the UK. Osteoporos Int 2008; 19: 1395-408.

23. Stevens JA, Corso PS, Finkelstein EA, Miller TR. The costs of fatal and non-fatal falls among older adults. Inj Prev 2006; 12: 290-5.