Wprowadzenie

Zespół antyfosfolipidowy (antiphospholipid syndrome – APS) jest rozpoznawany jako odrębne, nabyte układowe zaburzenie autoimmunologiczne charakteryzujące się skłonnością do zakrzepicy i specyficznych powikłań ciąży [1]. Schorzenie to wiąże się z ciągłą obecnością przeciwciał antyfosfolipidowych (aPL), które atakują białka wiążące fosfolipidy [2].

Zespół antyfosfolipidowy może występować jako choroba izolowana lub jako powikłanie innych chorób autoimmunologicznych. Wyróżniamy pierwotny APS i wtórny APS. Pierwotny APS to postać rozpoznawana, gdy nie ma dowodów na leżącą u podłoża chorobę autoimmunologiczną. Osoby ze zdiagnozowanym pierwotnym APS mają charakterystyczne objawy kliniczne i laboratoryjne bez współistnienia innych schorzeń, takich jak toczeń rumieniowaty układowy. Wtórny APS to postać, która rozwija się w połączeniu z inną chorobą autoimmunologiczną. Najczęściej występującym schorzeniem współistniejącym jest toczeń rumieniowaty układowy, ok. 40% przypadków APS ma charakter wtórny do tej choroby [1, 3].

Godną uwagi cechą epidemiologiczną APS jest znaczna przewaga zachorowalności u kobiet, zwłaszcza w wieku rozrodczym. Badania epidemiologiczne konsekwentnie wykazują, że stosunek liczby chorujących kobiet do mężczyzn może wynosić od 3 : 1 do 5 : 1 [4].

Istotnym powikłaniem APS jest zakrzepica żylna (częstsza) lub tętnicza. Zdarzenia zakrzepowe mogą wystąpić w różnych układach narządów – od powszechnych lokalizacji, takich jak kończyny dolne i krążenie tętnicze mózgu, po rzadsze, takie jak żyły krezkowe, wątrobowe czy strzałkowe [2].

Jednym z ważnych objawów APS są niepowodzenia położnicze. Obejmują one nawracające utraty zarodków przed 10. tygodniem ciąży, obumarcie płodu po 10. tygodniu ciąży, przedwczesny poród z powodu ciężkiego stanu przedrzucawkowego lub niewydolności łożyska. Te powikłania podkreślają wpływ APS na zdrowie reprodukcyjne, czyniąc go kluczowym obszarem zainteresowania klinicznego [1].

Poza obszarami klinicznymi i diagnostycznymi – określono koncepcję fenotypów APS wysokiego ryzyka, co pomaga w stratyfikacji ryzyka i zrozumieniu ciężkości choroby. Na przykład, tzw. potrójna dodatniość („trójpozytywność”) charakteryzująca się dodatnim wynikiem testu na antykoagulant tocznia, wysokimi mianami przeciwciał antykardiolipinowych i przeciwko β2-glikoproteinie I reprezentuje profil wysokiego ryzyka rozwoju APS. Uwzględnienie tych fenotypów podkreśla zróżnicowane implikacje kliniczne profili aPL [3].

Rozpoznanie APS. Kryteria kliniczne i laboratoryjne

Rozpoznanie APS opiera się na połączeniu specyficznych objawów klinicznych i trwałej obecności aPL. Ten podwójny wymóg podkreśla złożoność zespołu, ponieważ sama obecność aPL nie jest wystarczająca do rozpoznania, podobnie jak objawy kliniczne bez potwierdzenia laboratoryjnego. Problemy diagnostyczne w APS często wynikają z niejednorodnego obrazu klinicznego i konieczności rygorystycznych badań laboratoryjnych oraz interpretacji wyników [5, 6].

Kluczowym aspektem diagnozy jest wymóg trwałego dodatniego wyniku testu na obecność aPL, co oznacza, że ​​dodatni wynik musi zostać potwierdzony co najmniej dwukrotnie, zazwyczaj w odstępie 12 tygodni, w celu wykluczenia przejściowego podwyższenia poziomu przeciwciał, które może nie mieć znaczenia klinicznego. Kryterium trwałości jest kluczowe dla odróżnienia APS od innych stanów, które mogą przejściowo podwyższać poziom aPL [6].

Kryteria kliniczne obejmują objawy zakrzepowe i położnicze.

Kryteria zakrzepowe to wystąpienie jednego lub więcej epizodów zakrzepicy tętniczej, żylnej lub zakrzepicy małych naczyń w dowolnym narządzie lub tkance. Zakrzepicę należy obiektywnie potwierdzić odpowiednimi technikami obrazowania lub badaniem histopatologicznym. Badanie histopatologiczne zazwyczaj ujawnia zakrzepicę bez istotnego stanu zapalnego ściany naczynia. Należy zauważyć, że zakrzepica żył powierzchownych zazwyczaj nie jest uwzględniona jako kryterium. ​Częstymi miejscami występowania zakrzepicy żylnej są kończyny dolne, co prowadzi do zakrzepicy żył głębokich, która może następnie powodować zatorowość płucną i nadciśnienie płucne. ​Zakrzepica tętnicza może dotyczyć tętnic każdej wielkości, a przemijające incydenty niedokrwienne lub udar niedokrwienny są najczęstszymi objawami tętniczymi, szczególnie u młodych pacjentek bez innych czynników ryzyka.

Kryteria położnicze obejmują specyficzne choroby ciążowe. ​Jedno lub więcej niewyjaśnionych zgonów płodów o prawidłowej budowie morfologicznej w 10. tygodniu ciąży lub później, potwierdzonych badaniem ultrasonograficznym lub badaniem bezpośrednim, spełnia to kryterium. ​Zalicza się do nich również jeden lub więcej przedwczesnych porodów noworodków o prawidłowej budowie morfologicznej przed 34. tygodniem ciąży, jeśli są one wtórne do rzucawki, ciężkiego stanu przedrzucawkowego lub niewydolności łożyska. Następne kryterium to trzy lub więcej kolejnych samoistnych poronień przed 10. tygodniem ciąży, pod warunkiem wykluczenia anatomicznych lub hormonalnych nieprawidłowości u matki oraz chromosomalnych przyczyn rodzicielskich.

Poza podstawowymi objawami zakrzepowymi i położniczymi APS może obejmować wiele innych układów i narządów, prowadząc do zaburzeń niespełniających kryteriów rozpoznania.

Należy podkreślić, że mimo opublikowania w 2023 r. nowych kryteriów klasyfikacyjnych ACR/EULAR podstawą rozpoznania APS w praktyce klinicznej pozostają klasyczne kryteria Sapporo/Sydney i są one najczęściej stosowane w kwalifikacji pacjentek do leczenia przeciwkrzepliwego. Laboratoryjna diagnoza APS wymaga obecności swoistych przeciwciał aPL. Zrewidowane kryteria Sapporo z 2006 r. wymagają co najmniej jednego dodatniego kryterium laboratoryjnego [7]. Należą do nich:

• antykoagulant toczniowy (lupus anticoagulant – LA) – wykrycie LA w osoczu w dwóch lub więcej przypadkach w odstępie co najmniej 12 tygodni jest kluczowym kryterium laboratoryjnym. Pozytywny wynik testu LA jest uważany za najsilniejszy predyktor niepożądanych zdarzeń związanych z ciążą i często jest bardziej swoisty w przewidywaniu zakrzepicy, choć mniej czuły niż aPL [1];

• przeciwciała antykardiolipinowe (anti-cardiolipin antibodies – aCL) – wykrycie aCL klasy IgG lub IgM w surowicy lub osoczu w mianie od umiarkowanego do wysokiego (powyżej 40 jednostek fosfolipidowych IgG (GPL) lub IgM (GPM) lub powyżej 99. percentyla) mierzonych standardowym testem ELISA w dwóch przypadkach lub więcej w odstępie co najmniej 12 tygodni spełnia kryterium laboratoryjne. Przeciwciała IgG generalnie lepiej korelują z objawami klinicznymi niż przeciwciała IgM lub IgA [2];

• przeciwciała przeciwko β2-glikoproteinie I (anty-β2GPI) – podobnie jak w przypadku aCL, wykrycie przeciwciał IgG lub IgM przeciwko β2GPI w surowicy lub osoczu w mianach umiarkowanych do wysokich (powyżej 99. percentyla) za pomocą standardowego testu ELISA, w dwóch przypadkach lub więcej [8].

Należy zwrócić uwagę, że obecność aPL można zaobserwować w przebiegu różnych chorób nowotworowych, jak również w trakcie przyjmowania leków, np. amoksycyliny, chlorotiazydu, propranololu lub doustnej antykoncepcji. Poza tym aPL w niskim mianie stwierdza się u 1–5% młodych, zdrowych osób. Częstość ich występowania wzrasta wraz z wiekiem, zwłaszcza u osób z chorobami przewlekłymi. Przyczyna ich pojawienia się nie jest do końca znana. Jedna z hipotez głosi, że w wyniku ekspozycji na czynnik infekcyjny u osób predysponowanych genetycznie dochodzi do ich produkcji. W związku z tym, że aPL mogą się pojawić przejściowo we krwi, wynik należy powtórzyć po co najmniej 12 tygodniach od ostatniego oznaczenia [9].

Niejednorodność obrazu klinicznego i ryzyka zakrzepowego

Obraz kliniczny APS jest bardzo zmienny i zależy od takich czynników, jak rodzaj i miano aPL oraz obecność chorób współistniejących. Nie u wszystkich osób z dodatnim wynikiem testu aPL rozwija się kliniczny APS. Istnieje jednak silny związek między aPL a ryzykiem wystąpienia zakrzepicy żylnej, zawału mięśnia sercowego i udaru niedokrwiennego. Pacjenci wykazujący tzw. potrójną dodatniość, czyli dodatni wynik LA, wysokie miana aCL i anty-β2GPI, są szczególnie narażeni na rozwój APS i nawracające incydenty zakrzepowe. Ponadto osoby z toczniem rumieniowatym układowym, dodatkowymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, historią nawracającej zakrzepicy pomimo leczenia przeciwkrzepliwego lub historią zakrzepicy tętniczej są narażone na zwiększone ryzyko nawrotów. Ta heterogeniczność podkreśla wyzwanie w zakresie stratyfikacji ryzyka i leczenia, ponieważ obciążenie powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi znacząco wpływa na zdrowie i jakość życia pacjentów. Z czasem choroba często prowadzi do trwałego uszkodzenia narządów i poważnej niepełnosprawności. Wpływ ten wykracza poza zdrowie fizyczne, oddziałując na samopoczucie psychiczne i codzienne funkcjonowanie ze względu na przewlekły charakter schorzenia i stałe zagrożenie nawracającymi incydentami zakrzepowymi [1].

Powikłania zakrzepowo-zatorowe

Zakrzepica żylna, głównie w postaci zakrzepicy żył głębokich, stanowi najczęstszą manifestację APS i występuje u ok. 40–60% pacjentów w przebiegu choroby. Zakrzepica żył głębokich często dotyczy kończyn dolnych i może prowadzić do poważnych powikłań, w tym zatorowości płucnej. Zakrzepica żylna nie ogranicza się jednak do kończyn dolnych – może wystąpić w różnych innych lokalizacjach, w tym w żyłach nerkowych, krezkowych, wątrobowych, wrotnych, pachowych, ocznych, strzałkowych, w obrębie miednicy, a także w zatokach żylnych mózgu i żyle głównej dolnej. Może się też manifestować w postaci zespołu Budda-Chiariego. U pacjentów z APS obserwuje się również nietypowe miejsca zakrzepicy, takie jak kończyny górne, co dodatkowo ilustruje powszechne ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowych [10, 11].

Chociaż dominują makronaczyniowe zdarzenia zakrzepowe, APS może również obejmować krążenie mikronaczyniowe, prowadząc do szeregu objawów. Rzadką, ale wyniszczającą postacią APS jest katastrofalny zespół antyfosfolipidowy (catastrophic antiphospholipid syndrome – CAPS), który dotyka mniej niż 1% pacjentów z APS, ale wiąże się z wysoką śmiertelnością, wynoszącą 48%. Charakteryzuje się on szybką, jednoczesną zakrzepicą w wielu narządach, zazwyczaj w ciągu kilku dni, często obejmującą małe i średnie tętnice i prowadzącą do rozległej niedrożności mikronaczyniowej [12, 13]. Obraz kliniczny CAPS jest bardzo zróżnicowany w zależności od dotkniętych narządów i może obejmować zakrzepicę obwodową, zespół ostrej niewydolności oddechowej, zatorowość płucną, krwotok płucny, mikroangiopatię zakrzepową prowadzącą do niewydolności nerek, sinicę siateczkowatą, niedokrwienie palców, gangrenę, owrzodzenia skóry, udar niedokrwienny, encefalopatię, powikłania kardiologiczne, małopłytkowość i zawał jelita. Zajęcie nerek w APS może się objawiać np. nadciśnieniem tętniczym, białkomoczem i niewydolnością nerek spowodowaną mikroangiopatią zakrzepową. Objawy skórne, takie jak sinica siateczkowata, owrzodzenia skóry, martwice wałów paznokciowych, gangrena palców i martwicza plamica, choć niespecyficzne, są często zgłaszane [2]. Co istotne, zakrzepy w CAPS najczęściej dotyczą nerek (78%), płuc (66%), ośrodkowego układu nerwowego (66%) i skóry (50%). Wiąże się on ze śmiertelności rzędu 50%.

Ryzyko wystąpienia ponownego zespołu zatorowo-zakrzepowego wynosi ok. 10% po roku, 30% po 5 latach, 40% po 10 latach [9].

Powikłania położnicze

Powikłania położnicze stanowią jedną z podstawowych manifestacji klinicznych APS, charakteryzującą się spektrum niekorzystnych następstw położniczych, które są bezpośrednio związane ze stanem prozakrzepowym wywołanym przez aPL. Do powikłań tych należą m.in. nawracające niewyjaśnione wczesne poronienia, obumarcie płodu po 10. tygodniu ciąży oraz przedwczesny poród przed 34. tygodniem ciąży, często z powodu ciężkiego stanu przedrzucawkowego, rzucawki lub niewydolności łożyska [11]. Inne powikłania położnicze związane z APS obejmują zahamowanie wzrostu wewnątrzmacicznego, odklejenie łożyska i zespół HELLP (hemoliza, podwyższony poziom enzymów wątrobowych, niska liczba płytek krwi). Te niekorzystne skutki odzwierciedlają leżące u podłoża procesy zakrzepowe w krążeniu maciczno-łożyskowym [3, 12].

Leczenie APS

W leczeniu APS wykorzystuje się antagonistów witaminy K (VKA), heparynę i kwas acetylosalicylowy.

Leki z grupy VKA, przede wszystkim acenokumarol lub warfaryna, są uważane za złoty standard w zapobieganiu i leczeniu incydentów zatorowo-zakrzepowych u pacjentów z APS [1, 14]. Działają one poprzez hamowanie syntezy czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K, zmniejszając w ten sposób zdolność krwi do krzepnięcia [15]. U pacjentów z APS, u których wystąpiła pierwsza niesprowokowana zakrzepica żylna, zaleca się długotrwałe leczenie VKA, zazwyczaj utrzymując międzynarodowy współczynnik znormalizowany (international normalized ratio – INR) między 2 a 3 [6, 16]. U większości pacjentów z zakrzepowym APS stosuje się dożywotnie leczenie przeciwzakrzepowe warfaryną lub innymi VKA. Metaanaliza opublikowana w 2022 r. sugeruje potencjalne korzyści ze stosowania VKA we wszystkich typach APS, w tym w przypadkach pojedynczego, podwójnego i potrójnego wyniku dodatniego aPL. Leki z grupu VKA pozostają preferowaną terapią przeciwzakrzepową u pacjentów z APS ze względu na ich potwierdzoną skuteczność w zapobieganiu nawrotom zakrzepicy i długą historię stosowania [1]. Dawki VKA u pacjentów z APS są dobierane indywidualnie na podstawie wartości INR ze względu na wąskie okno terapeutyczne i dużą zmienność odpowiedzi na leczenie. W praktyce klinicznej w Polsce stosuje się głównie acenokumarol i warfarynę, które różnią się farmakokinetyką i stabilnością działania. Acenokumarol charakteryzuje się krótszym okresem pół­trwania i większą wrażliwością na zmiany dawki, co może skutkować większymi wahaniami INR i trudniejszym utrzymaniem zakresu terapeutycznego. Warfaryna dzięki dłuższemu okresowi półtrwania zapewnia bardziej stabilną antykoagulację i u części pacjentów umożliwia lepsze utrzymanie INR w zakresie terapeutycznym, choć wiąże się z wolniejszym narastaniem efektu przeciwkrzepliwego [17]. Wytyczne ASH podkreślają znaczenie regularnego monitorowania parametrów laboratoryjnych, to jest oznaczania INR, indywidualizacji terapii oraz edukacji pacjentów w zakresie występowania i rozpoznawania objawów niepożądanych. Istotna jest konieczność utrzymania odpowiedniego nadzoru nad leczeniem VKA ze względu na wąski zakres terapeutyczny i ryzyko powikłań krwotocznych.

Heparyna niefrakcjonowana (unfractionated heparin – UFH) i heparyna drobnocząsteczkowa (low-molecular-weight heparin – LMWH) odgrywają kluczową rolę w leczeniu ASP, szczególnie w stanach ostrych i w czasie ciąży. W ostrej fazie incydentu zakrzepowego heparyna stanowi leczenie początkowe, a następnie przechodzi się na leczenie doustne (zwykle VKA). U pacjentów z APS i żylną chorobą zakrzepowo-zatorową aktualne wytyczne zalecają początkowe leczenie UFH lub LMWH, a następnie długotrwałą terapię VKA [5]. LMWH jest szczególnie preferowana u kobiet z APS w ciąży ze względu na jej profil bezpieczeństwa w porównaniu z VKA, które mogą przenikać przez łożysko i powodować działania niepożądane dotyczące płodu [1]. Heparyny wywierają działanie przeciwzakrzepowe poprzez wiązanie się z antytrombiną, która następnie inaktywuje różne czynniki krzepnięcia. Korzyści ze stosowania MLWH to przewidywalna farmakokinetyka, umożliwiająca podawanie podskórne raz lub dwa razy dziennie bez konieczności częstego monitorowania parametrów krzepnięcia, które jest często wymagane w przypadku UFH. Heparyny są również stosowane jako terapia pomostowa na początku leczenia VKA, ponieważ VKA mają opóźniony początek działania.

Kwas acetylosalicylowy (acetylsalicylic acid – ASA) działa jako lek przeciwpłytkowy, zapobiegając agregacji płytek krwi i hamując w ten sposób tworzenie się skrzepów krwi. Znaczenie kliniczne ASA w APS koncentruje się przede wszystkim na jego roli w zapobieganiu incydentom zakrzepowym, szczególnie w określonych populacjach pacjentów [18].

Zastosowanie ASA może być rozważane w pierwotnej profilaktyce zakrzepicy u osób z dodatnim wynikiem testu na obecność aPL, ale bez wcześniejszej historii zakrzepicy. Zgodnie z konsensusem opinii u bezobjawowych pacjentek z aPL niebędących w ciąży można rozważyć stosowanie ASA w małych dawkach. U bezobjawowych osób z aPL decyzja zależy od profilu ryzyka – zastosowanie ASA w małej dawce rozważa się przede wszystkim u osób z profilem wysokiego ryzyka (np. LA lub potrójna dodatniość), zwłaszcza przy współistnieniu tocznia rumieniowatego układowego lub innych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. To podejście jest często wybierane ze względu na łatwość użycia i brak konieczności monitorowania laboratoryjnego w porównaniu z antykoagulantami [11].

W wybranych kontekstach położniczych ASA odgrywa rolę w leczeniu kobiet w ciąży z dodatnimi aPL i historią nawracających niepowodzeń położniczych. Optymalne leczenie pozostaje przedmiotem dyskusji, jednak wykazano, że terapia skojarzona UFH i ASA znacząco zmniejsza ryzyko utraty ciąży w porównaniu z ASA w monoterapii. Zgodnie z zaleceniami konsensusu kobiety z aPL i historią dwóch lub więcej wczesnych poronień albo jednego lub więcej późnych poronień, bez wcześniejszej historii zakrzepicy, powinny otrzymywać leczenie skojarzone ASA i heparyną w czasie ciąży [19].

W niektórych sytuacjach neurologicznych (np. po udarze) w przypadku pojedynczego dodatniego aPL rozważa się postępowanie podobne jak u chorych bez APS, z zastosowaniem leczenia przeciwpłytkowego w standardowych dawkach. Sugeruje to, że ASA może być stosowany w monoterapii w określonych scenariuszach profilaktyki zakrzepicy tętniczej [3].

Dowody potwierdzające skuteczność ASA w profilaktyce pierwotnej są niejednoznaczne, ale zyskują coraz większą klarowność. Tytułem przykładu – przeprowadzono metaanalizę, która wykazała, że ​​ASA w małych dawkach znacząco zmniejsza ryzyko pierwszego incydentu zakrzepowego u bezobjawowych osób z aPL, szczególnie w zakrzepicy tętniczej, ale nie żylnej. Pomimo korzyści ASA ma ograniczenia w porównaniu z pełnym leczeniem przeciwkrzepliwym, szczególnie w zapobieganiu incydentom zakrzepowym żył i nawrotom zakrzepicy u pacjentów z wysokim ryzykiem. Chociaż zmniejsza on liczbę incydentów tętniczych, jego skuteczność w zapobieganiu wszystkim rodzajom incydentów zakrzepowych związanych z APS jest mniej kompleksowa niż pełnej antykoagulacji lekami takimi jak warfaryna. Stosowanie ASA jako podstawowej profilaktyki przeciwzakrzepowej nie jest powszechnie wskazane u pacjentów bezobjawowych z potwierdzonym dodatnim wynikiem testu na obecność aPL, jeśli nie występują żadne objawy ogólne [6].

​​Bezpośrednie doustne antykoagulanty (direct oral anticoagulants – DOAC), do których należą apiksa­ban, edoksaban, dabigatran i rywaroksaban, są nowszą klasą leków przeciwzakrzepowych, którą bada­no w różnych schorzeniach zakrzepowych. Aktu­alne dowody i zalecenia generalnie odradzają jednak ich rutynowe stosowanie u wielu pacjentów z APS. Badania wskazują, że DOAC, zwłaszcza rywaroksaban, mogą być mniej skuteczne niż VKA w zapobieganiu zdarzeniom zakrzepowo-zatorowym u pacjentów z APS, a nawet mogą zwiększać ryzyko takich zdarzeń. W metaanalizach obserwowano większą częstość występowania zdarzeń zakrzepowych w grupach DOAC w porównaniu z VKA, szczególnie zdarzeń tętniczych. Dotyczyło to zwłaszcza rywaroksabanu [7, 20]. To zwiększone ryzyko jest w dużej mierze spowodowane zdarzeniami zakrzepowymi tętnic, w tym zawałem mięśnia sercowego, przemijającym atakiem niedokrwiennym i udarem mózgu. Stanowisko to jest zgodne z aktualnymi zaleceniami europejskimi, które odradzają stosowanie DOAC, zwłaszcza u pacjentów z wysokim ryzykiem [1]. ​Te wyniki sugerują, że pacjenci z APS, zwłaszcza z historią zakrzepicy tętniczej lub potrójnie dodatnim APS, nie powinni być kwalifikowani do leczenia DOAC. ​Mechanizmy potencjalnie gorszej skuteczności DOAC w APS nie są w pełni wyjaśnione. Podkreśla się złożoną patogenezę APS oraz większe ryzyko zdarzeń tętniczych w grupach wysokiego ryzyka. Nie jest jasne, czy to ukierunkowane działanie przeciwzakrzepowe jest wystarczające u pacjentów z APS, u których aPL mogą zakłócać farmakokinetykę i prowadzić do hiperaktywacji płytek krwi. ​Trwające badania wciąż oceniają rolę konkretnych DOAC, takich jak apiksaban, w wybranych grupach pacjentów z APS [21].

Leczenie APS u kobiet w ciąży

Uzasadnieniem stosowania leków przeciwzakrzepowych u kobiet w ciąży z APS jest zmniejszenie ryzyka zakrzepicy u matki, które jest podwyższone, oraz zmniejszenie ryzyka komplikacji ciąży. Aktualne zasady postępowania zazwyczaj obejmują stosowanie heparyny i ASA w czasie ciąży. Często zaleca się przyjmowanie ASA w małych dawkach, czasami nawet przed zapłodnieniem, a heparynę zazwyczaj dołącza się natychmiast po potwierdzeniu ciąży. Heparyna, zwłaszcza LMWH, jest preferowana ze względu na jej profil bezpieczeństwa w czasie ciąży. Okres poporodowy jest uważany za fazę wysokiego ryzyka wystąpienia zakrzepicy u matki, a wytyczne często zalecają kontynuowanie profilaktycznego stosowania heparyny przez co najmniej 6 tygodni po porodzie w celu zmniejszenia tego ryzyka [6].

Wyzwania kliniczne w leczeniu APS w czasie ciąży koncentrują się przede wszystkim na zrównoważeniu ryzyka zakrzepicy i krwawienia. Chociaż antykoagulacja ma kluczowe znaczenie dla zapobiegania zdarzeniom zakrzepowym, z natury zwiększa ryzyko powikłań krwotocznych u matki. Ta delikatna równowaga wymaga starannego monitorowania i indywidualnego podejścia do leczenia. Często konieczne jest wielodyscyplinarne podejście do leczenia, z udziałem ginekologów-położników, reumatologów, hematologów i innych specjalistów, aby zoptymalizować opiekę i poprawić wyniki zarówno matki, jak i dziecka [9].

Monitorowanie terapii przeciwkrzepliwej i przestrzeganie zaleceń terapeutycznych u pacjentów z APS

Monitorowanie terapii przeciwkrzepliwej u pacjentów z APS jest kluczowym elementem długoterminowego leczenia. Ma ono na celu optymalizację skuteczności terapii przy jednoczesnej minimalizacji działań niepożądanych. Celem monitorowania jest zapewnienie, że poziom antykoagulacji utrzymuje się w zakresie terapeutycznym, co zapobiega zarówno nawracającym zdarzeniom zakrzepowym, jak i powikłaniom krwotocznym. Wymagania dotyczące monitorowania różnią się znacząco w zależności od klasy stosowanego antykoagulantu. Na przykład VKA wymagają częstego monitorowania INR ze względu na wąskie okno terapeutyczne i zmienność reakcji pacjenta, uwarunkowaną dietą, czynnikami genetycznymi i interakcjami lekowymi [7]. ​​Bezpośrednie doustne antykoagulanty, w tym rywaroksaban, dabigatran i apiksaban, zazwyczaj nie wymagają rutynowego monitorowania krzepnięcia ze względu na przewidywalną farmakokinetykę i farmakodynamikę.

Szczególne wyzwania wiążą się z konwencjonalnym monitorowaniem terapii przeciwkrzepliwej w APS. ​Głównym problemem jest wpływ LA, jednego z aPL charakterystycznych dla APS, na testy krzepnięcia. ​Wiadomo, że LA może zaburzać testy krzepnięcia zależne od fosfolipidów, prowadząc do fałszywie zawyżonych wartości INR, szczególnie w przypadku niektórych urządzeń do badań przyłóżkowych i niektórych odczynników laboratoryjnych. Ta interferencja może utrudniać dokładną ocenę intensywności VKA, potencjalnie prowadząc do niedostatecznej antykoagulacji, jeśli wartość INR zostanie błędnie zinterpretowana jako wyższa niż rzeczywista. W związku z tym u pacjentów z APS niezbędna jest staranna interpretacja wyników badań laboratoryjnych, często wymagająca stosowania odczynników INR niewrażliwych na działanie LA lub specjalistycznych technik laboratoryjnych w celu zapewnienia prawidłowego postępowania terapeutycznego. Niewiarygodność wartości INR spowodowana interferencją LA może zatem wpływać na podejmowanie decyzji klinicznych, co podkreśla potrzebę fachowej oceny i konsekwentnego monitorowania [6, 7, 21–26].

Przestrzeganie zaleceń terapeutycznych, definiowane jako stopień, w jakim zachowanie pacjenta jest zgodne z zaleceniami lekarza przepisującego lek, ma kluczowe znaczenie w przewlekłej terapii przeciwzakrzepowej w APS. Nierespektowanie przepisanych schematów leczenia przeciwzakrzepowego może mieć poważne konsekwencje, znacznie zwiększając ryzyko nawrotu zakrzepicy lub – przeciwnie – incydentów krwotocznych w przypadku nieregularnego stosowania leków. Na przestrzeganie zaleceń lekarskich w APS może wpływać kilka czynników, w tym przewlekłość schorzenia, która wymaga długotrwałego zaangażowania w terapię. Pacjenci mogą celowo nie przestrzegać zaleceń z powodu obawy przed zwiększonym ryzykiem krwawienia w związku ze stosowaniem leków przeciwzakrzepowych lub odczuwać jako przeszkodę ogólne obciążenie leczeniem, takie jak częste kontrole INR lub ograniczenia dietetyczne w przypadku stosowania VKA. W szczególności zaprzestanie przyjmowania doustnych leków przeciwzakrzepowych wiąże się ze zwiększonym ryzykiem nawrotów zdarzeń zakrzepowych u pacjentów z APS. U części pacjentów postępowanie obejmuje także leczenie ASA lub terapię skojarzoną, a monitorowanie dotyczy wtedy głównie wzmożonych krwawień lub niepokojących zmian w morfologii krwi.

Nie można przecenić znaczenia solidnych strategii monitorowania i przestrzegania zaleceń dla zdrowia publicznego i klinicznego, ponieważ bezpośrednio przyczyniają się one do poprawy wyników leczenia pacjentów i zmniejszenia zachorowalności związanej z APS [7].

Czynniki wpływające na występowanie powikłań APS

Choroby współistniejące i przyjmowane w związku z nimi leki komplikują obraz kliniczny APS. Współwystępowanie takich schorzeń, jak toczeń rumieniowaty układowy, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia czy cukrzyca, może wpływać na postęp APS, odpowiedź na leczenie, a także prawdopodobieństwo pojawienia się powikłań. Badania wykazały, że na przykład chorzy na APS ze współistniejącymi chorobami autoimmunologicznymi mają znacznie wyższe wskaźniki zdarzeń zakrzepowych. Leki przyjmowane z powodu chorób współistniejących, takie jak hydroksychlorochina lub glikokortykosteroidy, mogą wchodzić w interakcje z antykoagulantami, wpływając zarówno na skuteczność, jak i bezpieczeństwo terapii. W profilu ryzyka istotną rolę odgrywają również wiek i stan reprodukcyjny. Młodsze pacjentki mogą doświadczać powikłań położniczych, a starsze mają większe ryzyko udaru i ostrego zespołu wieńcowego [1, 14, 20].

Podsumowanie

Zespół antyfosfolipidowy to zespół autoimmunologiczny charakteryzujący się zakrzepicą tętniczą i/lub żylną i/lub utratą ciąży związaną z obecnością aPL. Może występować jako choroba pierwotna lub towarzyszyć innemu zaburzeniu autoimmunologicznemu. Szacuje się, że u ok. 30% chorych na toczeń rumieniowaty układowy rozwija się APS.

Schorzenie to podejrzewamy, gdy u pacjenta jeden raz lub więcej wystąpiła zakrzepica żylna lub tętnicza bez czynnika prowokującego, zwłaszcza u młodych osób, a także w przypadku jednego lub więcej poronienia po 10. tygodniu ciąży, porodu przedwczesnego z powodu ciężkiego stanu przedrzucawkowego lub niewydolności łożyska oraz wielokrotnych poronień przed 10. tygodniem ciąży [9].

Zasadniczą rolę w leczeniu APS odgrywa terapia przeciwkrzepliwa, w szczególności VKA. Wyzwanie stanowi jednak jej konwencjonalne monitorowanie. ​Głównym problemem jest wpływ LA, jednego z aPL charakterystycznych dla APS, na testy krzepnięcia. ​Wiadomo, że LA może zaburzać testy krzepnięcia zależne od fosfolipidów, prowadząc do fałszywie zawyżonych wartości INR, szczególnie w przypadku niektórych urządzeń do badań przyłóżkowych i niektórych odczynników laboratoryjnych [27].

Piśmiennictwo