eISSN: 1897-4309
ISSN: 1428-2526
Contemporary Oncology/Współczesna Onkologia
Current issue Archive Manuscripts accepted About the journal Supplements Addendum Special Issues Editorial board Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors Ethical standards and procedures
SCImago Journal & Country Rank
2/1999
vol. 3
 
Share:
Share:
more
 
 

5-aminolevulinic acid in photodynamic treatment of superficial basocellular epithelial lesions of the skin

Jacek Szymańczyk
,
Janusz Domaniecki
,
Marek Tomczak
,
Mirosław Kwaśny
,
Mirosław Steć
,
Zygmunt Mierczyk

Współcz Onkol (1999) 2, 76-79
Online publish date: 2003/08/01
Article file
- Zastosowanie .pdf  [0.22 MB]
Get citation
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 
WSTĘP


Leczenie nowotworów skóry obejmuje postępowanie chirurgiczne (wycięcie, kauteryzacja, wyłyżeczkowanie, krioterapia), radioterapię oraz miejscową chemioterapię z zastosowaniem 5-fluorouracylu. Postępowanie to, szczególnie w odsłoniętych okolicach twarzy i szyi, jest często przyczyną zarówno estetycznego, jak i funkcjonalnego kalectwa, szczególnie, gdy zmiana wymaga szerokiego wycięcia w celu uzyskania radykalności onkologicznej.

Szansę uniknięcia powyższych powikłań stwarza terapia fotodynamiczna (photodynamic therapy – PDT). Odkrycie w latach 40. XX wieku zjawiska selektywnego gromadzenia się barwników porfirynowych w tkankach nowotworowych w przeciwieństwie do tkanek zdrowych [1] zapoczątkowało całą serię badań doświadczalnych i klinicznych nad zastosowaniem fotouczulaczy w diagnostyce i terapii nowotworów.

Środki te, podawane zazwyczaj dożylnie lub doustnie, wymagały stosowania wysokich dawek preparatu, co w konsekwencji prowadziło do przedłużonej nadwrażliwości na światło.

W celu wyeliminowania tego efektu ubocznego prowadzi się badania nad zastosowaniem kolejnych generacji fotosensybilizatorów lub ich prekursorów. Szczególnym zainteresowaniem cieszy się kwas 5-aminolewulinowy (ALA), który jest metabolizowany w tkance do protoporfiryny IX (Pp IX) na naturalnej drodze syntezy hemu. Preparat ten został zastosowany po raz pierwszy przez Malika i Lugaciego w 1978 roku (in vitro) [2], a do praktyki klinicznej wprowadzony w 1990 roku przez Kennedy’ego i Pottiera [3]. Efekt akumulacji Pp IX indukowanej egzogennie dostarczonym ALA oparty jest na ominięciu kontroli sprzężenia zwrotnego na drodze biosyntezy hemu (Rys. 1.). W wyniku tego kilka endogennych produktów pośrednich przemiany porfirynowej, wykazujących aktywność fotodynamiczną, gromadzi się w komórkach, prowadząc do ich uczulenia na światło [2, 4, 5, 6, 7]. Z innych przyczyn wybiórczego gromadzenia się porfiryn w komórkach nowotworowych należy wymienić zmniejszoną aktywność ferrochelatazy w mitochondriach [8–10] oraz podwyższenie aktywności deaminazy porfobilinogenu [10–12].

Dobre wyniki uzyskiwane przez licznych autorów przy zastosowaniu ALA w terapii pierwotnych nowotworów skóry skłoniły nas do podjęcia próby leczenia powierzchownych nabłoniaków podstawnokomórkowych skóry.



MATERIAŁ I METODA


Zmiany skórne

Grupę poddaną leczeniu stanowiło 15 chorych (5 kobiet i 10 mężczyzn) w wieku od 53 do 82 lat (średnio: 68,5) z pojedynczymi nabłoniakami podstawnokomórkowymi. Zmiany zlokalizowane były głównie na twarzy, klatce piersiowej i okolicy lędźwiowej. Ich wielkość wahała się od 0,7 cm do 4,0 cm średnicy. Wszystkie przypadki zostały zweryfikowane histopatologicznie za pomocą biopsji (badania wykonano w Pracowni Histologicznej Kliniki Dermatologicznej Akademii Medycznej w Warszawie; Kierownik Pracowni: dr n. med. Teresa Kraińska). Pacjentów szczegółowo poinformowano o charakterze badania i możliwych efektach ubocznych, uzyskując pisemną zgodę. Na przeprowadzenie badań uzyskano zgodę Komisji Etycznej przy Wojskowym Instytucie Medycyny Lotniczej.


Preparat

Kwas 5-aminolewulinowy otrzymano z firmy Merck (Niemcy) i sporządzono 20 proc. maść na bazie euceryny z dodatkiem 0,1 proc. dimetylosulfotlenku (DMSO), jako substancji poprawiającej penetrację w głąb tkanki. Tak przygotowany preparat przechowywano w lodówce w temperaturze +4oC.



Aparatura

Do wzbudzania powstałych endogennych porfiryn i postępowania terapeutycznego zastosowano oświetlacz halogenowy (produkcja: LASAR ELEKTRONIKA, Polska), będący źródłem światła quasimonochromatycznego o maksymalnej mocy wyjściowej światła niebieskiego (dł. = 415 nm) – 80 mW i czerwonego (dł. = 630 nm) – 260 mW. Promieniowanie transmitowane było światłowodem cieczowym o średnicy 8 mm i długości 1500 mm.



Metodyka

Przygotowany preparat aplikowany był na zmiany skórne pod opatrunek okluzyjny na okres 3 godzin. Po okresie aplikacji nadmiar maści usuwano mechanicznie, a następnie zmiany skórne oświetlano światłem niebieskim. Miało to na celu uwidocznienie granic nowotworu (faza diagnostyczna). Następnie zmiany naświetlano światłem czerwonym (czas ekspozycji ok. 10’-20’), co stanowiło dawkę światła 50–100 J/cm2. Chorych kontrolowano po tygodniu, miesiącu oraz po 3 miesiącach od daty naświetlania, kiedy to wykonywano kontrolną biopsję z weryfikacją histopatologiczną.



WYNIKI


Spośród 15 osób objętych badaniem dwoje utracono spod kontroli (1 nie zgłosiła się na badania kontrolne, 1 skierowano do krioterapii ze względu na niewyrażenie zgody na dalszy udział w proponowanym leczeniu). Wszyscy chorzy kontrolowani po tygodniu podawali, że przez kilka godzin po naświetlaniu odczuwali pieczenie oraz nieznaczny ból w okolicy zmiany, co jednak nie wymagało przyjmowania środków przeciwbólowych. W obrębie naświetlanych zmian utrzymywał się obrzęk i zaczerwienienie przez 2–3 dni po terapii. Objawy te ustępowały samoistnie. W siódmej dobie od naświetlania badaniem klinicznym stwierdzano następujące objawy: martwiczy strup (10/13), łuszczenie powierzchni zmiany (2/13), utrzymujące się krwawienie z owrzodzenia (1/13). W badaniu po miesiącu obserwowano: zmniejszenie powierzchni guza (4/13), bliznę zanikową (6/13), brak zmian klinicznych w obrębie guza (3/13). Wyniki badania histopatologicznego wycinków przedstawiono w tabeli 1. Biopsje pobierano z obwodu zmiany, z miejsc, w których makroskopowo stwierdzano największe zmiany. Badania wykonano w Zakładzie Patomorfologii Klinicznej Centralnego Szpitala Klinicznego Wojskowej Akademii Medycznej w Warszawie; Kierownik: dr hab. n. med. Wojciech Kozłowski.



OMÓWIENIE


Idealną formą terapii w rozsianych nowotworach skóry jest takie postępowanie, które w połączeniu z wysoką efektywnością jest łatwe do przeprowadzenia, nieinwazyjne, bez efektów ubocznych i nie pozostawiające blizn. Metoda fotodynamiczna wydaje się być obiecującą, lecz jeszcze ciągle eksperymentalną próbą leczenia powierzchniowych guzów nowotworowych skóry.

Przedmiotem dyskusji jest rodzaj stosowanego źródła światła do terapii fotodynamicznej. W większości badań nad ALA-PDT używane jest światło laserowe o długości 630 nm [13]. Zastosowany przez nas oświetlacz halogenowy charakteryzował się niespójną wiązką światła o długości 605–645 nm. Przewagą tego typu oświetlacza nad laserem jest możliwość napromieniowywania większej powierzchni, co może być istotne przy zmianach rozleglejszych. Światło laserowe o określonej długości 630 nm posiada maksymalną zdolność penetracji tkankowej ok. 10 mm [14]. Natomiast szerszy zakres fal oświetlaczy nie-laserowych pozwala na uczynnienie innych produktów aktywnych fotodynamicznie, jak np. fotoporfiryny „A” i „B”, spełniających dodatkową rolę terapeutyczną [15]. Ponadto obserwuje się zmniejszenie doznań bólowych podczas naświetlania [16].

Skuteczność ALA-PDT wydaje się zależeć również od kilku innych czynników. Jest ona większa w zmianach powierzchniowych i o mniejszym stopniu pigmentacji [3, 17, 18] i zależy od typu histologicznego guza [19].

Rozbieżności wyników podawanych przez różnych autorów, mogą być rezultatem różnic zastosowanej metodyki badań (podawanie ALA z następowym naświetlaniem co drugi dzień [17], raz w tygodniu [3], czy też powtarzanie cyklu po 3 tygodniach od pierwszej ekspozycji [19]). W naszych badaniach zastosowano ALA-PDT jednokrotnie, a po weryfikacji histopatologicznej, wszystkim chorym ze zmianami resztkowymi zaproponowaliśmy powtórną terapię.

Według doniesień literaturowych czas aplikacji ALA pod opatrunkiem okluzyjnym jest bardzo zróżnicowany i wynosi od 1 do 8 godzin [3, 5, 17–20]. Przyjęty przez nas okres 3 godzin wyznaczony został na podstawie określenia maksymalnej widzialnej fluorescencji mierzonej w jednostce czasu dla tego typu zmian skórnych (Rys. 2.).



WNIOSKI


Krótkotrwały okres obserwacji oraz mała liczba przypadków nie pozwalają na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków. Wydaje się jednak, że miejscowe zastosowanie ALA w metodzie fotodynamicznej jest przydatne do określania granic nowotworu skóry oraz, że lepsze wyniki uzyskuje się w terapii zmian leżących powierzchniowo.


PIŚMIENNICTWO

1. Auber H., Banger G.: Untersuchungen über die Rolle der Porphyrine bei geschwulstkran. Meschen und Tieren, Z. Krebsforsch 1942; 53: 65.

2. Malik Z., Lugaci H.: Destruction of erythroleukaemic cells by photoactivation of endogenous porphyrins. Br. J. Cancer 1987; 56: 589–595.

3. Kennedy J. C.: Photodynamic therapy with endogenous protoporphyrin IX: basic principles and present clinical experience. J. Photochem. Photobiol. B: Biology 1990; 6: 143–148.

4. Bech O., Peng Q., Berg K. i wsp.: Photosensitisation of tumour cells in vitro and in vivo using endogenous porphyrins induced with exogenous 5-aminolevulinic acid. w: Spinelli P., Dal Fante M., Marchesini R. (red.): Photodynamic Therapy and Biomedical Lasers. Amsterdam: Elsevier Science Publishers B. V.; 1992, s. 521–525.

5. Bedwell J., MacRobert A. J., Phillips D. i wsp.: Fluorescence distribution and photodynamic effect of ALA – induced PP in the DMH rat colonic tumour model. Br. J. Cancer 1992; 65: 818–824.

6. Malik Z., Agam G., Djaldetti M.: Effect of hemin and protoporphyrin IX on the protein – synthesizing activity of human granulocytes, lymphocytes and platelets. Acta Haematol. 1979; 61: 138–143.

7. Peng Q., Moan J., Warloe T. i wsp.: Distribution and photosensitizing efficiency of porphyrins induced by application of exogenous 5-aminolevulinic acid in mice bearing mammary carcinoma. Int. J. Cancer 1992; 52: 433–443.

8. Dailey H. A., Smith A.: Differential interaction of porphyrins used in photoradiation therapy with ferrochelatase. Biochem. J. 1984; 223: 441–445.

9. Riesenberg R., Fuchs C., Kriegmair M.: Photodynamic effects of 5-aminolevulinic acid – induced porphyrin on human bladder carcinoma cells in vitro. Eur. J. Cancer 1996; 32: 328–334.

10. Schoenfeld N., Epstein O., Lahav M. i wsp.: The heme biosynthetic pathway in lymphocytes of patients with malignant lymphoproliferative disorders. Cancer Lett. 1988; 43: 43–48.

11. Kondo M., Hirota N., Takaoka T. i wsp.: Heme-biosynthetic enzyme activities and porphyrin accumulation in normal liver and hepatoma cell line of rats. Cell. Biol. Toxicol. 1993; 9: 95–105.

12. Leibovici L., Schoenfeld N., Yehoshua H. A. i wsp.: Activity of porphobilinogen deaminase in peripheral blood mononuclear cells of patients with metastatic cancer. Cancer 1988; 62: 2297–2300.

13. Roberts J. H., Cairnduff F.: Photodynamic therapy of primary cancer: a review. Br. J. Plast. Surg. 1995; 46: 160–370.

14. Dougherty T. J.: Photodynamic therapy: new approaches. Semin. Surg. Oncol. 1989; 5: 6–16.

15. Charlesworth P., Truscott T. G.: The use of 5-aminolevulinic acid (ALA) in photodynamic therapy (PDT). J. Photochem. Photobiol. B: Biology 1993; 18: 99–100.

16. Stender I. M., Bech-Thomsen N., Poulsen T. i wsp.: Photodynamic therapy with topical 5-aminolevulinic acid delayes UV photocarcinogenesis in hairless mice. Photochem. Photobiol. 1997; 66 (4): 493–496.

17. Calzavara-Pinton P. G.: Repetitive photodynamic therapy with topical 5-aminolevulinic acid as an appropriate approach to the routine treatment of superficial non-melanoma skin tumours. J. Photochem. Photobiol. B: Biology 1995; 29 (1): 53–57.

18. Wolf P., Rieger E., Kerl H.: Topical photodynamic therapy with endogenous porphyrins after application of 5-aminolevulinic acid: an alternative treatment modality for solar keratoses, superficial squamous cell carcinomas, and basal cell carcinomas. J. Am. Acad. Dermatol. 1993; 28: 17. Charlesworth P., Truscott T. G.: The use of 5-aminolevulinic acid (ALA) in photodynamic therapy (PDT). J. Photochem. Photobiol. B:Biology 1993; 18: 99–100.

19. Svanberg K., Andersson T., Killander D. i wsp.: Photodynamic therapy of non-melanoma malignant tumours of the skin using topical 5-aminolevulinic acid sensitization and laser irradiation. Br. J. Dermatol. 1994; 130 (6): 743–751.

20. Hua Z., Gibson S. L., Foster T. M. i wsp.: Effectiveness of 5-aminolevulinic acid – induced protoporphyrin as a photosensitizer for photodynamic therapy in vivo. Cancer Res. 1995; 55 (8): 1723–1731.


ADRES DO KORESPONDENCJI

lek. med. Mirosław Steć

ul. Bora-Komorowskiego 54/18

03-982 Warszawa
Copyright: © 2003 Termedia Sp. z o. o. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
Quick links
© 2019 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.
PayU - płatności internetowe