Pierwszym etapem zaburzeń gametogenezy jest zredukowanie wydzielania inhibiny we wczesnej fazie folikularnej, w wyniku czego rośnie stężenie FSH. Chociaż pewne zmiany w jajnikach stwierdza się już 10 lat przed menopauzą, to gwałtowny spadek ich czynności występuje zwykle ok. 6 mies. przed menopauzą [1]. W tym czasie dochodzi również do niewielkiego spadku wydzielania androgenów, przede wszystkim androstendionu i testosteronu. Należy jednak podkreślić, że zarówno pomenopauzalne jajniki, jak i nadnercza wydzielają androgeny nawet po zaprzestaniu syntezy estradiolu, a synteza ta jest zależna w pewnym zakresie od wydzielania LH [2]. Stwierdzono, że stężenia androstendionu i testosteronu są niższe u kobiet po obustronnym usunięciu jajników niż po naturalnej menopauzie. Nadnercza również kontynuują wydzielanie androstendionu, dehydroepiandrosteronu (DHEA) i siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEAS) w okresie pomenopauzalnym, a poziom tej syntezy ulega tylko bardzo nieznacznemu obniżeniu. Wydzielanie kortyzolu po menopauzie nie ulega zmianom. Niektóre badania sugerują również, że synteza testosteronu przez jajniki może ulec zwiększeniu w tym okresie życia, a substratem do niej są produkowane przez nadnercza androstendion i DHEA [3]. Stwierdzono, że adrenalektomia lub terapia dexametasonem powoduje obniżenie stężenia testosteronu we krwi do wartości nieoznaczalnych. Ilość syntetyzowanego androstendionu po menopauzie obniża się z 3 mg/dobę do 1,5 mg/dobę, natomiast produkcja testosteronu zmniejsza się z 250 µg/dobę do 180 µg/dobę [4, 5]. Pomimo iż synteza testosteronu zostaje ograniczona u kobiet po menopauzie, to typowe w tym okresie życia zwiększenie stężenia SHBG powoduje wzrost surowiczego stężenia testosteronu całkowitego. Ponadto u kobiet po menopauzie zmienia się udział jajników i nadnerczy w produkcji androgenów. Synteza androstendionu w wieku rozrodczym w 50% odbywa się w nadnerczach (1, 5 mg/dobę) i w 50% przez jajniki (1,5 mg/dobę). Testosteron jest wydzielany na podobnym poziomie w nadnerczach i jajnikach, co stanowi w sumie 50% jego całkowitej produkcji. Pozostałe 50% pochodzi z konwersji androstendionu i dehydroepiandrosteronu (DHEA) w tkankach obwodowych (skóra, wątroba, mięśnie szkieletowe). Po menopauzie za syntezę androstendionu w 80% odpowiedzialne stają się nadnercza (1,2 mg/dobę), pozostałe 20% jest wydzielane przez jajniki (0,3 mg/dobę). Tylko 40% testosteronu jest wydzielane przez pomenopauzalne jajniki (60 µg/dobę), natomiast 60% pochodzi z syntezy pozajajnikowej (120 µg/dobę). Jedynie 1–2% testosteronu we krwi pozostaje w postaci wolnej, aktywnej biologicznie. Pozostały testosteron jest w takim samym stopniu wiązany przez albuminy i globulinę, która z kolei wiąże hormony płciowe (SHBG). U kobiet w wieku pomenopauzalnym stężenie SHBG w surowicy krwi jest wyższe niż w wieku rozrodczym, co wykazaliśmy w badaniach własnych [6]. Wzrost stężenia SHBG wiąże się ze wzrostem stężenia testosteronu związanego, przy niezmienionym stężeniu wolnej frakcji testosteronu [6]. SHBG jest globuliną produkowaną głównie w wątrobie, o masie ok. 90 000 daltonów. 17-β-hydroksysteroidy: testosteron, 5-α-dihydrotestosteron i estradiol wiążą się z SHBG z dużym powinowactwem. SHBG spełnia ważną rolę zarówno w transporcie, jak i działaniu androgenów, bowiem zmiany stężenia tego białka wpływają na pulę biodostępnej frakcji testosteronu. Wygasanie czynności jajnika i starzenie się kobiety związane jest z wtórnymi zmianami stężeń androgenów i SHBG w surowicy krwi. Zmniejszeniu ulega stężenie androstendionu, DHEA, DHEAS, natomiast nie zmienia się stężenie testosteronu wolnego, a stężenie testosteronu związanego wzrasta [7, 8]. Zatem w tym okresie życia wartościowym wydaje się tylko oznaczanie wolnej frakcji testosteronu. Testosteron jest aktywny zarówno w mózgu, jak i mięśniach, natomiast w skórze ulega najpierw przemianie do 5-α-dihydrotestosteronu, w której to przemianie uczestniczy enzym 5-α-reduktaza. Zarówno testosteron, jak i 5-α-dihydrotestosteron wiążą się z tym samym receptorem androgenowym. Jednakże różne powinowactwo i różny współczynnik dysocjacji testosteronu i 5-α-dihydrotestosteronu przejawiają się odmienną zdolnością stabilizowania receptora androgenowgo [9]. Wykazano, iż kompleks 5-a-dihydrotestosteron – receptor jest stabilniejszy i wykazuje większą zdolność aktywacji transkrypcji genów niż kompleks testosteron – receptor [10]. Ponadto 5-α-dihydrotestosteron, w przeciwieństwie do testosteronu, nie może ulec aromatyzacji do estrogenów, dzięki czemu wykazuje działanie czysto androgenowe. 5-α-dihydrotestosteron charakteryzuje się 2,5-krotnie silniejszym działaniem androgennym od testosteronu, jednakże po przedostaniu się do krwi jest szybko metabolizowany i wydalany, przez co jego oznaczanie w surowicy krwi nie odzwierciedla stężenia w tkankach. W dotychczas opublikowanych badaniach nie wykazano jednak zmian w ekspresji czy aktywności izoenzymów 5-α-reduktazy u kobiet po menopauzie. Niezależnie od rodzaju androgenów, czy miejsca ich produkcji, receptor androgenowy (AR), będący receptorem jądrowym, pozostaje głównym i docelowym miejscem ich działania. Gen dla AR znajduje się na chromosomie X, a w jego 1 egzonie znajduje się polimorficzny obszar, który w zależności od ilości powtórzeń (CAG) n, wydaje się pełnić istotną rolę w patogenezie chorób związanych zarówno z nadmierną aktywnością AR, jak i jego dysfunkcją. Wzrost liczby powtórzeń nukleotydu wiąże się ze spadkiem jego aktywności, a tym samym spadkiem wrażliwości tkanek na androgeny, natomiast krótsze allele sprzyjają rozwojowi objawów hiperandrogenizacji u kobiet. Ponadto stwierdzono zależności między budową tego regionu a występowaniem nowotworów piersi, jajnika, endometrium czy prostaty. Wykazano istnienie 20 alleli AR o zmiennej liczbie powtórzeń trójnukleotydu CAG, w stosunku do których 90% kobiet jest heterozygotami. Istnieją również różnice w liczbie powtórzeń tego trójnukleotydu między grupami etnicznymi. Badania wykazały istnienie dwóch izoform AR: AR-A i AR-B. Obie formy receptora występują prawie we wszystkich tkankach. Sugeruje się, że izoformy AR mogą wykazywać dyskretne różnice w działaniu w różnych typach komórek, jednak nie zostało to ostatecznie udowodnione [11]. Receptor androgenowy występuje w wielu rodzajach tkanek: zarówno w narządach płciowych, jak i poza nimi. Obecność mRNA dla AR stwierdzono w jądrach, prostacie, fibroblastach skóry oraz w komórkach ziarnistych i luteinowych jajników. Badania immunohistochemiczne wykazały jego obecność w wielu tkankach: mieszkach włosowych, gruczołach potowych, mięśniu sercowym, mięśniach gładkich naczyń i przewodu pokarmowego, komórkach pęcherzykowych tarczycy i komórkach kory nadnerczy. Ponadto AR został zlokalizowany w wielu strukturach mózgu: podwzgórzu i ośrodkach pozapod-wzgórzowych (pole przedwzrokowe, ciało migdałowate, przegroda boczna, opuszka węchowa kora, hipokamp). Obecność mRNA dla AR stwierdzono także w liniach nowotworowych LNCaP raka prostaty oraz liniach komórkowych T47D i MCF-7 raka sutka, co może świadczyć o jego udziale w kancerogenezie. Ekspresja AR podlega regulacji zależnej zarówno od typu komórki czy tkanki, jak i wieku osoby. Najważniejszym czynnikami wpływającym na AR są androgeny. Hormony te, stabilizując białko AR, powodują wzrost stężenia receptora. Jednocześnie zmniejszają transkrypcję genu AR i skracają okres półtrwania mRNA dla AR (down-regulation). FSH zwiększa syntezę mRNA dla AR w komórkach Sertoliego. Natomiast naskórkowy czynnik wzrostu (EGF) zmniejsza jego syntezę w komórkach raka prostaty. Dalsze badania nad wpływem czynników wzrostu na regulację AR w komórkach nowotworowych mogą pomóc ustalić udział zaburzeń regulacji receptora w patogenezie nowotworów. AR jest odpowiedzialny za oddziaływanie androgenów na tkanki docelowe. Androgeny są transportowane do tkanek docelowych w stanie związanym z białkami. W tkankach ulegają dysocjacji i są przyłączane do położonego wewnątrzkomórkowo receptora androgenowego. Przyłączenie androgenów do AR powoduje przejście nieaktywnej formy AR do postaci aktywnej, zdolnej do wiązania DNA [12]. Związanie AR z androgenami powoduje jego stabilizację i wydłuża okres półtrwania, a tym samym przyczynia się do wzrostu stężenia AR w komórce. W przypadku nieobecności androgenów domena wiążąca steroidy wiąże białka inhibitorowe, hamując aktywację receptora. Największe powinowactwo do AR wykazuje dihydrotestosteron (DHT), nieco mniejsze testosteron. Receptor ma również małe powinowactwo do androstendionu i dehydroepiandrosteronu. Wiąże się również w niewielkim stopniu z hormonami steroidowymi: estradiolem i progesteronem. Ekspresja i aktywność receptora androgenowego jest uwarunkowana genetycznie i prawdopodobnie po menopauzie występuje na podobnym poziomie, jak w wieku rozrodczym. Patologie występujące po menopauzie, takie jak rozrost nowotworowy w obrębie endometrium czy piersi, są zależne w pewnym zakresie od budowy i aktywności receptora. Należy jednak podkreślić, że nie stwierdzono, aby po menopauzie zachodziły zmiany w zakresie lokalizacji i czynności receptora, które wpływałyby na ryzyko rozwoju pewnych chorób, czy objawy niedoboru androgenów. Niedobór androgenów u kobiet jest związany z występowaniem licznych objawów, z których najsilniej wyrażonym jest obniżenie popędu płciowego, chociaż należy podkreślić, że na spadek libido mogą wpływać również inne czynniki, jak występowanie przewlekłych chorób ogólnoustrojowych, związek z partnerem czy stan emocjonalny, a także ewentualne występowanie depresji [13, 14]. Jakkolwiek obniżenie nastroju może być również spowodowane niedoborem androgenów. Ponadto spadek stężenia androgenów wiąże się wg niektórych autorów z bardziej nasiloną suchością pochwy i atrofią, a także dyspareunią, które to cechy są charakterystyczne dla hipoestrogenizmu [15]. Niekorzystny wpływ obniżenia stężeń androgenów w surowicy krwi na życie seksualne kobiet jest szczególnie widoczny u kobiet po owariektomii, co sugeruje, iż tzw. profilaktyczne usuwanie przydatków podczas operacji histerektomii istotnie wpływa na obniżenie jakości życia kobiet. Opisany niekorzystny wpływ obniżenia stężeń androgenów, a szczególnie biodostępnego testosteronu u kobiet pomenopauzalnych przyczynił się do zainteresowania włączeniem do hormonalnej terapii preparatów testosteronu. Należy jednak podkreślić, iż oznaczanie testosteronu zarówno wolnego, jak i całkowitego nie powinno stanowić podstawy do rozpoznania niewydolności androgennej i kwalifikacji pacjentek do terapii testosteronem, gdyż istotna jest nie tylko bezwzględna wartość stężenia testosteronu, ale i stopień jego obniżenia [16]. Istotne jest natomiast monitorowanie pacjentek leczonych testosteronem, aby nie dopuścić do jatrogennego hiperandrogenizmu. Preparaty testosteronu mogą być podawane w postaci doustnej, przezskórnej, iniekcji podskórnych i domięśniowych. Testosteron mikronizowany jest słabo wchłanialny po podaniu doustnym i z tego powodu zwykle poddawany jest procesowi metylacji. W USA zarejestrowany jest preparat zawierający 0,625 mg zestryfikowanych estrogenów i 1,25 mg metylotestosteronu. Wskazaniem do jego stosowania jest występowanie objawów wypadowych opornych na klasyczną terapię hormonalną oraz zaburzeń popędu płciowego po menopauzie [17]. W Polsce nie ma zarejestrowanego podobnego preparatu do stosowania w formie doustnej dla kobiet. Istnieje tylko jeden preparat testostronu (testosterone undecanoate) do stosowania w postaci tabletek –t Undestor, a ponadto preparat prasteronu (DHEA), który w formie doustnej jest zarejestrowany jako Biosteron. Oba te preparaty mogą być łączone z estrogenami w HT. Wszystkie doustne leki androgenowe są metabolizowane w wątrobie i tym samym zwiększają ryzyko zaburzeń czynności wątroby oraz jej nowotworów. W USA istnieją również preparaty do podawania przezskórnego w postaci żelów, kremów i maści, jednak w Polsce nie są zarejestrowane. Mogą być stosowane na dowolny obszar skóry, również w obrębie narządów płciowych (łechtaczka, wargi sromowe) [18]. Wykazują mniej działań ubocznych w zakresie czynności wątroby, istnieją natomiast problemy z ustaleniem właściwej ich dawki. Plastry z testosteronem są dostępne tylko dla mężczyzn, a ich stosowanie u kobiet jest przeciwwskazane z uwagi na zbyt wysokie dawki mogące powodować maskulinizację. Najpopularniejszą drogą podawania testosteronu jest droga domięśniowa. W USA żaden z preparatów nie jest jednak zarejestrowany dla kobiet. W Polsce istnieje kilka preparatów testosteronu i jego pochodnych do stosowania domięśniowego, jednak są zarejestrowane dla mężczyzn. Natomiast preparat prasteronu (DHEA) w dawce 4 mg w połączeniu z 0,2 g walerianianu estradiolu jest dostępny w postaci Gynodianu depot, który jest zarejestrowany wyłącznie dla kobiet. Dotychczas brak jest całościowego opisu potencjalnych działań ubocznych przy terapii androgenami u kobiet. Najczęściej w trakcie takiego leczenia pojawia się trądzik i hirsutyzm. Wysokie dawki androgenów mogą również powodować obniżenie głosu, przerost łechtaczki, obrzęki, erytrocytozę i zaburzenia czynności wątroby. Istnieje również możliwość pojawiania się zmian w zachowaniu (wzrostu agresji). Należy zauważyć, że zaburzenia czynności wątroby obserwowano tylko w trakcie terapii doustnej, a objawy o charakterze maskulinizacji wiążą się z dawką leku. Przeciwwskazania do stosowania takiej terapii są podobne, jak do włączenia terapii estrogenami, zwłaszcza że u kobiet są stosowane głównie w połączeniu z estrogenami. Głównym przeciwwskazaniem do stosowania testosteronu jest rak piersi, trzonu macicy, choroby serca i krążenia oraz wątroby. Zgodnie z obecnym stanowiskiem The North American Menopause Society, terapia androgenami może być stosowana u kobiet z obniżeniem popędu płciowego, u których nie stwierdzono innych przyczyn tego stanu [19]. Odmiennymi zaburzeniami wydzielania androgenów jest wzrost produkcji hormonów androgennych, zaliczany do najczęściej występujących endokrynopatii u kobiet w wieku rozrodczym. Po menopauzie odsetek tych zaburzeń ulega obniżeniu. Hiperandrogenizm wywołuje wiele niekorzystnych zaburzeń zarówno w układzie podwzgórze-przysadka-jajniki, jak i ogólnoustrojowych. Wzrost stężenia androgenów we krwi może być spowodowany nadmierną ich produkcją w obrębie nadnerczy, takich jak czynnościowy hiperandrogenizm (FAH), wrodzony przerost nadnerczy, czy nowotwory lub też pochodzić z jajników (zespół policystycznych jajników, nowotwory). Hiperandrogenizacja pojawiająca się po menopauzie jest jednak zazwyczaj pochodzenia jajnikowego i wiąże się z powstawaniem guzów hormonalnie czynnych. Charakterystyczna jest wówczas szybko postępująca wirylizacja. Bez wątpienia w tym okresie życia pojawienie się objawów androgenizacji wymaga szybkiego wykonania oznaczeń stężeń androgenów – głównie testosteronu. Tym bardziej, że techniki obrazowe (USG jajników, TK i MR miednicy mniejszej) są często zawodne, ze względu na niewielki rozmiar tych guzów. Do guzów czynnych hormonalnie występujących po menopauzie zaliczają się: ziarniszczaki, otoczkowiaki, androblastoma, guz zrębu ciałka żółtego (luteoma), guz z komórek wnękowych, guz z komórek produkujących steroidy (steroid cell tumor) [20]. Ziarniszczaki to zazwyczaj duże guzy, w 27% przekraczające średnicę 15 cm, złożone z komórek ziarnistych, tekalnych i fibroblastów. Mogą być lite bądź jedno- lub wielokomorowe. Stanowią 1,5% wszystkich guzów jajnika, a 6% guzów złośliwych. 75% tych guzów wydziela estrogeny, ale mogą one, choć znacznie rzadziej, wydzielać również androgeny. Najczęściej występują u kobiet po menopauzie. W 95% przypadków pojawiają się jednostronnie, a przerzuty dają niezwykle rzadko. Po ich usunięciu może jednak dochodzić do nawrotu guza, nawet po 20–30 latach. Leczeniem z wyboru jest całkowita histerektomia z przydatkami. Mimo iż skuteczność chemio- i radioterapii jest ograniczona, to 10-letnie przeżycie osiąga 90–95% leczonych kobiet. Otoczkowiak jest z kolei guzem zbudowanym z bogatych w lipidy komórek tekalnych, w 97% położonym jednostronnie. Guz ten zwykle jest lity, żółty lub biały z żółtymi plamami, a jego średnia wielkość wynosi 7–8 cm. Guzy te są zazwyczaj łagodne, a występują u kobiet o średniej wieku 59 lat. Najczęściej wydzielają estrogeny, choć 10% z nich wydziela androgeny (zwłaszcza formy zluteinizowane). Kolejnym guzem czynnym hormonalnie jest androblastoma. Jest to guz zbudowany z komórek Sertoliego, Leydiga i niezróżnicowanych komórek zrębu, średnio osiąga wielkość 10 cm, makroskopowo guzy te są lite, żółte lub brązowe. Wykazują różny stopień zróżnicowania i stanowią mniej niż 0,5% przypadków guzów jajnika. Mimo iż najczęściej występują u osób młodych, to mogą się zdarzyć w każdym wieku. Produkują androgeny, głównie testosteron, co powoduje szybko wirylizację, czasami podwyższeniu ulega również a-fetoproteina. Leczeniem z wyboru u kobiet po menopauzie jest histerektomia z przydatkami. Rokowanie zależy od zróżnicowania guza, a średnio 80% pacjentek przeżywa 5 lat. Kolejnym guzem wydzielającym hormony jest guz zrębu ciałka żółtego (luteoma). Zazwyczaj są to małe, okrągłe guzy, zbudowane z komórek luteinowych, które wywodzą się ze zrębu jajnika. Komórki zrębowe są rzadko rozsiane w obrębie tych guzów, a duże guzy, mimo pochodzenia ze zrębu jajnika, mogą nie zawierać tego typu komórek. Guzy te są łagodne i stanowią ok. 25% guzów produkujących steroidy. Pojawiają się w różnym wieku, jednak średnio u kobiet w wieku ok. 58 lat. Około 60% z nich produkuje estrogeny, a 12% androgeny, co może powodować wirylizację kobiet. Guzem mogącym wydzielać androgeny jest również guz z komórek wnękowych (hilar cell tumor). Występuje on zwykle jednostronnie, jest koloru białego, żółtego lub pomarańczowego, a ich średnia wielkość wynosi 5 cm. Najczęściej występuje po menopauzie, a średni wiek jego występowania przypada na 58. rok życia. 75% tych guzów wydziela androgeny i powoduje hirsutyzm i wirylizację. W większości są łagodne. Guz z komórek produkujących steroidy (steroid cell tumor) to lita zmiana, złożona z licznych guzków o kolorze zależnym od zawartości lipidów (żółty, brązowy, czarny). Większe guzy mogą mieć ogniska nekrozy i krwiaki. Średnia wielkość tych guzów to 8,5 cm. Wydziela najczęściej androgeny, powodując wirylizację, rzadziej również estrogeny. Część guzów może wywoływać objawy zespołu Cushinga. Wstępuje u kobiet ok. 43. roku życia, ale może pojawiać się po menopauzie. 30% tych guzów ma charakter złośliwy, z tendencją do intensywnego wewnątrzbrzusznego rozprzestrzeniania się – zwłaszcza guzy o średnicy ponad 7 cm, które częściej występują po menopauzie. Wyznacznikami złośliwości jest występowanie 2 lub więcej figur mitotycznych w polu widzenia, nekroza, wymiar>7 cm, ogniska krwotoczne oraz 2.–3. stopień atypii jądrowej. Hiperandrogenizm po menopauzie, mimo iż występuje stosunkowo rzadko, nigdy nie może być lekceważony, gdyż w większości spowodowany jest guzem wirylizującym, który może wykazywać cechy złośliwości. Dlatego wymaga on precyzyjnej diagnostyki. W badaniach dodatkowych charakterystycznym może być wysoki poziom testosteronu, przy prawidłowych stężeniach innych hormonów steroidowych i braku typowych cech w badaniu USG i MR [21]. Mylącym może być nieznaczne powiększenie jajników, chociaż ich wygląd makroskopowy jest charakterystyczny (żółty lub pomarańczowy). Interesująca wydaje się również obserwacja, iż u kobiet w okresie pomenopauzalnym z wysokimi stężeniami androgenów w surowicy krwi ryzyko złamań osteoporotycznych rośnie, co stoi w sprzeczności z faktem, iż wysokie stężenia tych hormonów działają protekcyjnie w zakresie osteoporozy u mężczyzn. Dotychczas nie udało się wyjaśnić wyników tych badań [22]. Za najczęstszą przyczynę hiperandrogenizmu u kobiet w okresie rozrodczym jest uważany zespół policystycznych jajników (PCOS). Wiadomo jednak, iż jest to choroba przewlekła i jej charakter zmienia się wraz z wiekiem. Kryteria rozpoznania zespołu policystycznych jajników wielokrotnie ulegały zmianie. Obecnie obowiązują kryteria diagnostyczne ustalone w 2003 r. w Rotterdamie [23]. U kobiet w okresie około- i pomenopauzalnym zmniejsza się wydzielanie androgenów, a zatem dochodzi do samoistnej poprawy w przebiegu PCOS. Winters i wsp. [24] stwierdzili, że stężenie całkowitego i wolnego testosteronu obniżało się o ok. 50% u kobiet w wieku 42–47 lat w stosunku do kobiet 20–42-letnich i w starszym wieku pozostawało na tym samym poziomie. We wspomnianych badaniach stężenie testosteronu u kobiet w wieku 20–42 lat było podwyższone w stosunku do grupy kontrolnej, natomiast u kobiet starszych pozostawało zbliżone do stężenia w grupie kontrolnej [24]. Hiperandrogenizm zatem ustępuje w znacznym stopniu u kobiet pomenopauzalnych. Mimo obniżenia stężenia testosteronu u starszych kobiet z PCOS, ryzyko chorób sercowo-naczyniowych, raka endometrium, raka piersi i cukrzycy jest podwyższone [25]. Powodem częstszego występowania chorób sercowo-naczyniowych u starszych kobiet z PCOS jest zarówno narażenie w młodszym wieku na cykle bezowulacyjne i przewlekły hiperandrogenizm, jak i zwiększona przemiana androgenów do estrogenów po menopauzie, bowiem u kobiet w wieku pomenopauzalnym androgeny są głównym substratem do syntezy estrogenów. Zatem wzrost stężenia androgenów, powodujący patologiczny w tym wieku wzrost ilości estrogenów, a szczególnie estronu, może wywierać mitogenny wpływ na endometrium i piersi. Wielu autorów opisuje częstsze występowanie raka endometrioidalnego endometrium i raka piersi w przypadku przerostu zrębu jajnika, który wiąże się ze znacznym hiperandrogenizmem [26, 27, 28]. Nadprodukcja hormonów androgennych, utrzymująca się w obrębie jajników po menopauzie, powoduje zwiększoną ich konwersję do estrogenów przy udziale aromatazy obecnej w tkance endometrium [27, 28, 29]. W gruczołowym raku endometrium stężenie testosteronu jest wyższe w żyle jajnikowej niż w żyle obwodowej. W tkance nowotworu występuje ekspresja dla genów aromatazy oraz reduktaz typu 1 i 2. Wyniki te sugerują udział testosteronu jajnikowego i steroidogenezy lokalnej w patomechanizmie powstawania tego nowotworu [30]. Wyniki prac własnych, jak również przedstawiony przegląd piśmiennictwa wyraźnie wskazują, że rola androgenów u kobiet w okresie około- i pomenopauzalnym jest istotna zarówno w aspekcie patofizjologicznym, jak i klinicznym. Oznaczanie stężeń tych hormonów we krwi, jakkolwiek nie jest niezbędne dla całej populacji kobiet w tym okresie życia, powinno jednak być traktowane jako istotne postępowanie diagnostyczne w wybranych grupach, takich jak zespół objawów wypadowych opornych na leczenie estrogenami, zaburzenia libido czy podejrzenie nowotworu jajnika hormonalnie czynnego. U większości kobiet w wieku około- i pomenopauzalnym stosowanie preparatów androgenowych nie jest zalecane i powinno być zarezerwowane jedynie dla określonej grupy kobiet.
Piśmiennictwo
1. Rannevik G, Jeppsson S, Johnell O, et al. A longitudinal study of the perimenopausal transition: altered profiles of steroid and pituitary hormones, SHBG and bone mineral density. Maturitas 1995; 21: 103-13. 2. Andreyko JL, Monroe SE, Marshall LA, et al. Concordant suppression of serum immunoreactive luteinizing hormone (LH), follicle-stimulating hormone, alpha subunit, bioactive LH, and testosterone in postmenopausal women by a potent gonadotropin releasing hormone antagonist (detirelix). J Clin Endocrinol Metab 1992; 74: 399-405. 3. Couzinet B, Meduri G, Lecce MG, et al. The postmenopausal ovary is not a major androgen-producing gland. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 5060-66. 4. Burger HG. Androgen production in women. Fertil Steril 2002; 77: 3-5. 5. Longcope C. Adrenal and gonadal androgen secretion in normal females. Clin Endocrinol Metab 1986; 15: 213-28. 6. Skałba P, Wójtowicz M, Sikora J. Androgen and SHBG serum concentrations in late post-menopause women. Med Sci Monit 2003; 9: 152-6. 7. Burger HG, Dudley EC, Cui J, et al. A prospective longitudinal study of serum testosterone, dehydroepiandrosterone sulfate, and sex hormone-binding globulin levels through the menopause transition. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 2832-8. 8. Lasley BL, Santoro N, Randolf JF, et al. The relationship of circulating dehydroepiandrosterone, testosterone, and estradiol to stages of the menopausal transition and ethnicity. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 3760-67. 9. Zhou ZX, Lane MV, Kemppainen JA, et al. Specificity of ligand-dependent androgen receptor stabilization: receptor domain interactions influence ligand dissociation and receptor stability. Mol Endocrinol 1995; 9: 208-18. 10. Wilson JD, Griffin JE, Russell D. W. Steroid 5-a-reductase 2 deficiency. Endocr Rev 1993; 14: 577-93. 11. Gao TS, McPhaul MJ. Functional activities of the A- and B- forms of the human androgen receptor agonists and antagonists. Mol Cell Endocrinol 1998; 12: 654-63. 12. Tahiri B, Auzou G, Nicolas JC, et al. Participation of critical residues from the extreme C-terminal end of the human androgen receptor in the ligand binding function. Biochemistry 2001; 40: 8431-7. 13. Randolph JF Jr, Sowers M, Gold EB, et al. Reproductive hormones in the early menopausal transition: relationship to ethnicity, body size, and menopausal status. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 1516-22. 14. Labrie F, Belanger A, Cusan L, et al. Marked decline in serum concentrations of adrenal C19 sex steroid precursors and conjugated androgen metabolites during aging. J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82: 2396-402. 15. Shifren JL, Braunstein GD, Simon JA, et al. Transdermal testosterone treatment in women with impaired sexual function after oophorectomy. N Engl J Med 2000; 343: 682-8. 16. Miller KK, Rosner W, Lee H, et al. Measurement of free testosterone in normal women and women with androgen deficiency: comparison of methods. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 525-33. 17. Floter A, Carlstrom K, von Schoultz B, et al. Administration of testosterone undecanoate in postmenopausal women: effects on androgens, estradiol, and gonadotrophins. Menopause 2000; 7: 251-6. 18. Slater CC, Souter I, Zhang C, et al. Pharmacokinetics of testosterone after percutaneous gel or buccal administration. Fertil Steril 2001; 76: 32-7. 19. North American Menopause Society. The role of testosterone therapy in postmenopausal women: position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2005; 12: 496-511. 20. Honore LH, Chari R, Mueller HD, et al. Postmenopausal hyperandrogenism of ovarian origin. A clinicopathologic study of four cases. Gynecol Obstet Invest 1992; 34: 52-6. 21. Witek A, Skalba P, Chelmicki Z, et al. A case of postmenopausal hyperandrogenism caused by a lipid cell tumor. Wiad Lek 2002; 55: 125-30. 22. Korfanty A. Stężenia androgenów w surowicy krwi kobiet w późnym okresie pomenopauzalnym ze złamaniami bliższej części kości udowej. Rozprawa doktorska. Śląska Akademia Medyczna w Katowicach. Katowice, 2002. 23. The Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod 2004; 19: 41-47. 24. Winters SJ, Talbott E, Guzick DS, et al. Serum testosterone levels decrease in middle age in women with the polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2000; 73: 724-29. 25. Rohr UD. The impact of testosterone imbalance on depression and women’s health. Maturitas 2002; 41: 25-46. 26. Jongen VH; Hollema H; van-der-Zee AG; et al. Ovarian stromal hyperplasia and ovarian vein steroid levels in relation to endometrioid endometrial cancer. BJOG 2003; 110: 690-5. 27. Key TJ, Allen NE, Verkasalo PK, et al. Energy balance and cancer: the role of sex hormones. Proceedings of the Nutrition Society 2001; 60: 81-9. 28. Jongen VH, Sluijmer AV, Heineman MJ. The postmenopausal ovary as an androgen-producing gland; hypothesis on the etiology of endometrial cancer. Maturitas 2002; 43: 77-85. 29. Lukanova A, Lundin E, Micheli A, et al. Circulating levels of sex steroid hormones and risk of endometrial cancer in postmenopausal women. Int J Cancer 2004; 108: 425-32. 30. Kaźmierczak W. Ekspresja genów aromatazy i 5-a-reduktazy typu 1 i 2 w tkankach gruczołowego raka endometrium w odniesieniu do stężeń estrogenów i androgenów w surowicy krwi. Rozprawa habilitacyjna. Śląska Akademia Medyczna w Katowicach. Katowice, 2005.
