Antibiotic therapy in patients at the end of life. Analysis of the frequency and reasons for initiating antibiotic therapy in the last week of life in inpatient hospice patients – preliminary report

WSTĘP

Nadrzędnym celem opieki paliatywnej jest poprawa jakości życia nieuleczalnie chorych pacjentów. Jej składowymi są zapobieganie i łagodzenie cierpienia poprzez odpowiednią diagnostykę i leczenie bólu oraz innych problemów fizycznych, psychospołecznych i duchowych [1]. Opieka paliatywna świadczona w hospicjum stacjonarnym koncentruje się na leczeniu objawowym tych chorych, którzy ze względu na pogarszający się stan ogólny, trudne do opanowania objawy lub brak wsparcia opiekunów rodzinnych wymagają szczególnego postępowania w jednostce stacjonarnej. Pomimo że leczenie przyczynowe nieuleczalnych chorób zagrażających życiu nie jest stosowane u chorych objętych opieką hospicjum, antybiotykoterapia pozostaje jedną z częściej stosowanych interwencji medycznych również w ostatnich dniach życia [2].
Temat zasadności rozpoczynania antybiotykoterapii w ostatnich dniach życia u chorych przebywających pod opieką hospicjów został podjęty przez Albrecht i wsp., z których analizy wynika, że około 27% pacjentów hospicjów otrzymuje antybiotykoterapię w większości przypadków bez stwierdzenia cech zakażenia bakteryjnego [3]. Dotychczas takie badania nie zostały przeprowadzone w Polsce.
Celem niniejszej pracy jest analiza częstości oraz przyczyn włączania antybiotykoterapii w ostatnim tygodniu życia u dorosłych chorych przebywających w hospicjum stacjonarnym w Polsce.

MATERIAŁ I METODY

Niniejsza praca opiera się na retrospektywnej analizie dokumentacji medycznej chorych, którzy zostali przyjęci do hospicjum stacjonarnego dla dorosłych od 1 stycznia do 30 kwietnia 2024 r. Do pogłębionej analizy statystycznej zostali włączeni ci pacjenci, u których w trakcie pobytu w hospicjum doszło do zgonu.
Analizowane zmienne obejmowały:

• wiek i płeć pacjenta,
• rozpoznanie w klasyfikacji ICD-10, które stanowiło podstawę zakwalifikowania pacjenta do hospicjum,
• rozpoznania pozostałych chorób towarzyszących w klasyfikacji ICD-10,
• zastosowanie antybiotykoterapii w ostatnim tygodniu życia,
• rodzaj zastosowanego antybiotyku,
• przyczyna włączenia antybiotykoterapii,
• stan ogólny pacjenta w momencie włączenia antybiotykoterapii.

Dane zostały poddane analizie opisowej przy pomocy programu Microsoft Excel. Analizę danych przeprowadzono z zachowaniem zasad ochrony danych osobowych i anonimowości pacjentów.

WYNIKI

Dokonano analizy dokumentacji medycznej 173 cho-­ rych przyjętych do hospicjum stacjonarnego od 1 sty-­ cznia do 30 kwietnia 2024 r. Do dalszej, pogłębionej analizy statystycznej zostało włączonych 128 (73,99%) chorych, u których w trakcie pobytu w hospicjum doszło do zgonu. W grupie tej kobiety stanowiły 62,5% (n = 80), a mężczyźni 37,5% (n = 48). Mediana wieku badanych wyniosła 78 ±1,1 lat, a średnia wieku 77 ±8,1 lat. Mediana długości pobytu w hospicjum wyniosła 18 ±3,1 dnia, a średnia długość pobytu 24,4 ±27,3 dnia. Wśród pacjentów objętych analizą głównym rozpoznaniem, będącym przyczyną skierowania chorego do hospicjum stacjonarnego, była choroba nowotworowa (89,8%). U pozostałych chorych (10,2%) wskazaniem do objęcia opieką paliatywną były choroby nienowotworowe, takie jak owrzodzenie odleżynowe, kardiomiopatia oraz niewydolność oddechowa. Szczegółową charakterystykę badanej grupy zamieszczono w Tabeli 1.
W ostatnich 7 dniach życia u 49,2% (n = 63) badanych rozpoczęto antybiotykoterapię, przy czym 61,9% spośród nich otrzymało jeden antybiotyk, 31,7% dwa antybiotyki, a 6,4% trzy antybiotyki. Najczęściej stosowanym antybiotykiem był ceftriakson, następnie ciprofloksacyna i metronidazol, stosowane w odpowiednio 46,0%, 25,5% oraz 25,4% przypadków. W Tabeli 2 zostały przedstawione szczegółowe dane dotyczące stosowania poszczególnych antybiotyków.
Głównymi wskazaniami do włączenia antybiotykoterapii było pojawienie się nowych zmian osłuchowych nad płucami, narastanie parametrów zapalnych (stężenie białka C-reaktywnego w surowicy – CRP) i/lub zmiany w morfologii krwi obwodowej świadczące o nadkażeniu bakteryjnym (leukocytoza, neutrofilia). Szczegółowe przyczyny włączenia antybiotykoterapii u pacjentów w ciągu ostatnich 7 dni życia wraz z wartościami procentowymi przedstawiono w Tabeli 3.
W momencie rozpoczęcia antybiotykoterapii stan ogólny pacjentów był oceniany jako średni w 12,7%, średnio-ciężki w 15,9%, ciężki w 69,8% przypadków. Stan 1,6% chorych określony został jako agonalny.

DYSKUSJA

Pacjenci objęci opieką paliatywną stanowią populację chorych szczególnie narażonych na infekcje bakteryjne ze względu na obniżoną odporność, będącą powikłaniem choroby nowotworowej i/lub stosowanego leczenia onkologicznego, jak również zmian funkcjonalnych wynikających z procesów starzenia i wielochorobowości. Zwiększone ryzyko zakażeń, w tym szczepami wielolekoopornymi, wynikać może również z przedłużających się hospitalizacji, szczególnie częstych w tej grupie chorych, oraz przebywania w stacjonarnych jednostkach opieki paliatywnej. Szacunkowe dane wskazują, że zakażenia bakteryjne rozpoznawane są u około 78% chorych przyjmowanych na oddziały opieki paliatywnej [4]. Co więcej, nawet 75–80% chorych przyjmowanych do szpitala bez cech zakażenia w kolejnych dobach hospitalizacji wymaga stosowania antybiotykoterapii, w tym szerokowidmowej, z uwagi na rozwijające się zakażenia szpitalne [5].
Stosowanie antybiotyków u pacjentów objętych opieką paliatywną stanowi częsty dylemat. Obecnie brakuje spójnych standardów i wytycznych dotyczących stosowania antybiotyków w hospicjach i jednostkach opieki paliatywnej, co prowadzi do znacznych różnic w sposobie przepisywania antybiotyków chorym w ostatnim okresie życia [6]. Zazwyczaj celem antybiotykoterapii jest łagodzenie objawów i wydłużenie życia chorych. Warto podkreślić jednak, że zakażenia nie są zazwyczaj bezpośrednią przyczyną zgonów osób objętych opieką paliatywną. U chorych w zaawansowanym stadium choroby nowotworowej, będących u schyłku życia (ang. end of life), problem stanowi zazwyczaj odróżnienie objawów postępującej choroby od objawów zakażenia bakteryjnego; co więcej, objawy te mogą nakładać się, utrudniając ustalenie właściwego rozpoznania. Przykładem może być nagłe pogorszenie stanu ogólnego chorego, wynikające z zakażenia bakteryjnego, które może zostać zinterpretowane jako objaw postępującej choroby nowotworowej, zwłaszcza w sytuacji, gdy chory nie gorączkuje albo zakażenie jest skąpoobjawowe. Z drugiej strony, gorączka postrzegana jest zazwyczaj jako objaw infekcji, nawet przy braku innych objawów świadczących o zakażeniu. Zarówno korzyści płynące z włączenia antybiotykoterapii u chorych w ostatnim okresie życia, jak również potencjalne szkody i bezcelowość tej praktyki nie zostały jednoznacznie zdefiniowane [4].
Obserwacje przeprowadzone przez Moen i wsp. wykazały, że dożylna antybiotykoterapia stanowić może jedną z możliwości optymalizacji leczenia, łagodzącą objawy związane z chorobą i/lub zakażeniem bakteryjnym. Co więcej, w niektórych sytuacjach klinicznych antybiotykoterapia może poprawić przeżywalność chorych objętych opieką paliatywną [7]. Według innych ekspertów stosowanie agresywnej antybiotykoterapii jest sprzeczne z filozofią opieki paliatywnej, prowadzi bowiem do przedłużających się hospitalizacji, a wtórnie do związanego z nimi zwiększonego ryzyka zakażeń, w tym mikroorganizmami wielolekoopornymi oraz Clostridium difficile, jak również koniecznością stosowania terapii szerokowidmowej i/lub skojarzonej [5]. Stosowanie antybiotykoterapii szczególnie u chorych w ostatnim okresie życia postrzegane jest również jako terapia daremna, a w skrajnych przypadkach jako terapia uporczywa, związana z koniecznością intensyfikacji działań medycznych, m.in. z założeniem drogi dożylnej, nadmiernych kosztów czy wzrostu ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. Przy podejmowaniu decyzji dotyczących włączenia antybiotykoterapii w ostatnim okresie życia należy dążyć do identyfikowania tych chorych, którzy odniosą korzyść z leczenia, jednocześnie unikając stosowania bezcelowych, uporczywych interwencji.
Przeprowadzona przez nas analiza piśmiennictwa wykazała, że dane literaturowe dotyczące zastosowania antybiotyków u chorych objętych opieką paliatywną będących u schyłku życia nie są spójne. Problem w analizie danych stanowi przede wszystkim definicja pacjenta, który otrzymywał opiekę u schyłku życia, odmienna w poszczególnych badaniach. W przeglądzie systematycznym autorstwa Marra i wsp. wykazano, że ponad 50% pacjentów w zaawansowanym stadium choroby nowotworowej u schyłku życia otrzymywało leczenie przeciwdrobnoustrojowe [8]. W badaniu tym podkreślono różnice w podejściu do definiowania opieki u schyłku życia u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową; analizowane prace wspominały o czasie trwania tej opieki (przy czym rozpiętość czasowa pomiędzy poszczególnymi badaniami była znaczna, np. ostatnia doba życia lub okres krótszy niż 6 miesięcy przed śmiercią) albo nie określały kryterium czasowego [8].
Zawężając kryterium czasowe dla potrzeb niniejszej pracy przeanalizowaliśmy dane pochodzące z badań przeprowadzonych wśród chorych objętych opieką paliatywną, u których antybiotykoterapia stosowana była w ostatnim tygodniu życia. Wieloośrodkowe badanie Albrecht i wsp. przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych wykazało, że 27% chorych objętych opieką hospicjum otrzymywało antybiotyk w trakcie ostatnich 7 dni życia, przy czym 1,3% badanych otrzymało trzy lub więcej antybiotyków [3]. W innym badaniu amerykańskim przeprowadzonym przez Pandey i wsp. odsetek ten wynosił 59%, jednak badanie to przeprowadzone było wśród dorosłych chorych na nowotwory przyjętych na oddziały szpitalne inne niż oddziały intensywnej opieki medycznej [9]. W badaniu Abduh Al-Shaqi i wsp. antybiotykoterapia stosowana była u 46,4% pacjentów oddziału medycyny paliatywnej w szpitalu wojskowym w Rijadzie, przy czym jedna trzecia pacjentów otrzymała w ostatnim tygodniu życia więcej niż jeden antybiotyk [10]. W badaniu koreańskim przeprowadzonym wśród chorych z zaawansowaną chorobą nowotworową, którzy zostali przyjęci do szpitala w ciężkim stanie ogólnym nie rokującym poprawy, antybiotykoterapię w ostatnim tygodniu życia stosowano w 81,4% przypadków [2]. W innym badaniu koreańskim wykazano, że na oddziałach szpitalnych odsetek ten może sięgać nawet 96% [11], przy czym w około 77% przypadków stosowana była antybiotykoterapia skojarzona, natomiast 81% chorych otrzymywało antybiotyki aż do dnia śmierci [11]. W badaniu Baek i wsp. u 5% chorych antybiotyk został włączony w dniu śmierci [2].
W naszym badaniu, przeprowadzonym w hospicjum stacjonarnym, antybiotykoterapia w ciągu ostatnich 7 dni życia była zastosowana u 49,2% pacjentów – niemal dwukrotnie częściej niż w badaniu amerykańskim przeprowadzonym w tożsamej populacji pacjentów hospicjów. Co istotne, 31,7% z nich otrzymało w ostatnim okresie życia dwa antybiotyki, a 6,4% – trzy antybiotyki. W analizowanym okresie czasu u jednego pacjenta antybiotykoterapię włączono pomimo stanu agonalnego. Dane te potwierdzają opisywane wcześniej trudności w racjonalnej ocenie stanu chorego oraz podejmowaniu właściwych decyzji terapeutycznych u schyłku życia.
Przeprowadzona przez nas analiza danych wykazała, że u pacjentów hospicjum stacjonarnego najczęściej wybierane były szerokowidmowe antybiotyki z grupy cefalosporyn III generacji, fluorochinolonów oraz metronidazol. Wybór antybiotyku u pacjenta w schyłkowym stadium choroby nowotworowej może stanowić wyzwanie. Podczas procesu decyzyjnego należy wziąć pod uwagę drogę podawania leku (doustna, parenteralna), ryzyko zakażenia bakteriami wielolekoopornymi, stopień zaawansowania i lokalizację infekcji, choroby współistniejące oraz reakcje alergiczne na dany antybiotyk [12]. Dla wyboru antybiotyku u pacjenta objętego opieką paliatywną istotna może być również informacja dotycząca interakcji z lekami stosowanymi w łagodzeniu objawów, przede wszystkim z lekami opioidowymi. Należy mieć na uwadze, że włączenie antybiotyków będących inhibitorami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, takich jak klarytromycyna, może prowadzić do zwiększenia stężenia opioidów w osoczu, prowadzącego do wzmocnienia ich działania oraz zwiększenia ryzyka działań niepożądanych, w tym depresji oddechowej.
W niniejszym badaniu najczęściej wybieranym antybiotykiem był ceftriakson (46%), następnie ciprofloksacyna i metronidazol (25,4%). W podobnym badaniu przeprowadzonym w amerykańskich hospicjach spośród antybiotyków najczęściej zalecano makrolidy (49%) i fluorochinolony (26%) [3]. W badaniu przeprowadzonym wśród pacjentów oddziału medycyny paliatywnej najczęściej wybieranym antybiotykiem był metronidazol (44%), następnie ceftriakson (28%) oraz piperacylina z tazobaktamem (18%) [10]. W innym badaniu, również przeprowadzonym w warunkach szpitalnych, jednak na oddziałach innych niż oddział medycyny paliatywnej, najczęściej zalecano piperacylinę z tazobaktamem (ponad 60%), wankomycynę (49%) oraz meropenem (19%). Jak wcześniej wspomniano, wybór antybiotyku zależy w głównej mierze od lokalizacji źródła zakażenia, czynnika etiologicznego oraz miejsca leczenia. Nie bez znaczenia są również lokalne zalecenia oraz wytyczne dotyczące antybiotykoterapii stosowanej w przypadku zakażeń szpitalnych i pozaszpitalnych.
W przeprowadzonym przez nas badaniu wykazaliśmy, że głównymi wskazaniami do włączenia antybiotykoterapii u pacjentów hospicjum stacjonarnego w ostatnich 7 dniach życia było stwierdzenie objawów zakażenia układu oddechowego (32%), skóry lub tkanki podskórnej (27%) albo układu moczowego (13%). W 24% przypadków antybiotykoterapia włączona została w sytuacji stwierdzenia wzrostu parametrów stanu zapalnego (CRP w surowicy) lub pojawienia się leukocytozy albo neutrofilii w morfologii krwi obwodowej. Zapalenie płuc, układu moczowego oraz skóry i tkanki podskórnej, w tym owrzodzenia odleżynowe, były również wskazaniami do włączenia antybiotykoterapii w badaniu Albrecht i wsp., przeprowadzonym w populacji pacjentów hospicjów. W tym przypadku jedynie 15% infekcji zostało potwierdzonych w wykonanych badaniach laboratoryjnych [3]. Ocena stężenia CRP w surowicy może być pomocna w podjęciu decyzji o wdrożeniu antybiotykoterapii, jednak należy pamiętać, że u onkologicznych chorych objętych opieką paliatywną jego wysokość uzależniona być może od stopnia zaawansowania choroby nowotworowej. Zatem pojedynczy pomiar stężenia CRP bez jednocześnie przeprowadzonej analizy stanu klinicznego chorego nie powinien być wyznacznikiem decydującym o włączeniu antybiotykoterapii. Badania pokazują, że w przypadku chorych na nowotwory nawet około 50% wszystkich stanów przebiegających z podwyższonym stężeniem CRP w surowicy nie wynika z zakażenia [13].

WNIOSKI

U blisko połowy chorych umierających w hospicjum stacjonarnym rozpoczęto antybiotykoterapię w ostatnim tygodniu życia. Najczęściej wybieranymi antybiotykami były leki szerokowidmowe, takie jak ceftriakson i fluorochinolony oraz metronidazol.
Najczęstszą przyczyną włączenia antybiotyku w ostatnim tygodniu życia było stwierdzenie klinicznych objawów zapalenia płuc, natomiast podwyższenie stężeń markerów stanu zapalnego było podstawą do rozpoczęcia antybiotykoterapii u niemal 25% chorych.
Ponad połowa pacjentów otrzymywała jeden antybiotyk, u ponad 30% stosowano terapię skojarzoną.
Stan znacznej większości chorych, u których prowadzono antybiotykoterapię w dniu rozpoczęcia leczenia został określony jako ciężki.
Obecnie brakuje spójnych standardów i wytycznych dotyczących stosowania antybiotyków u pacjentów stacjonarnych jednostek opieki paliatywnej, co prowadzi do znacznych trudności w podejmowaniu decyzji terapeutycznych w przypadku chorych w ostatnim okresie życia oraz zwiększa ryzyko prowadzenia terapii daremnej. Przyszłe badania powinny mieć na celu uzyskanie ogólnej wiedzy, którzy pacjenci odniosą największe korzyści z antybiotykoterapii w ostatnim okresie życia.

DEKLARACJE

1. Zgoda Komisji Bioetycznej na badania: Nie dotyczy.
2. Podziękowania: Brak.
3. Zewnętrzne źródła finansowania: Brak.
4. Konflikt interesów: Brak.

PIŚMIENNICTWO