Chordomas: long-term results of postoperative irradiation. Prognostic factors

Wstęp
Struniaki (STR) są rzadko występującymi nowotworami, wywodzącymi się z pozostałości struny grzbietowej z prymitywnych tkanek pochodzenia embrionalnego przetrwałych poza szkieletem osiowym. Rozwijają się w linii środkowej ciała, najczęściej w okolicy krzyżowo-ogonowej kręgosłupa. Drugą co do częstości występowania lokalizacją jest podstawa czaszki (stok Blumenbacha). Mężczyźni chorują 2-krotnie częściej niż kobiety. Histologicznie struniaki są guzami niezłośliwymi o wolnej dynamice wzrostu, ale charakteryzują się miejscową agresywnością w stosunku do otaczających tkanek [1, 2]. Chirurgia jest podstawową metodą leczenia STR, rola i miejsce radioterapii są przedmiotem rozbieżnych opinii literaturowych [3–7]. Celem pracy jest określenie skuteczności pooperacyjnej radioterapii chorych na STR oraz próba identyfikacji czynników prognostycznych w tej grupie chorych na podstawie doświadczeń własnych.
Materiał i metody
W latach 1975–2000 w Centrum Onkologii w Krakowie zakwalifikowano do leczenia napromienianiem 22 chorych na STR. Wszyscy chorzy byli uprzednio operowani, w 10 przypadkach zabieg miał charakter makroskopowo nieradykalny, u 12 pacjentów wskazaniem do radioterapii były nieoperacyjne wznowy. Charakterystykę kliniczną materiału przedstawiono w tab. 1. Chorych napromieniano w warunkach telegammaterapii kobaltem 60 lub wiązkami fotonów o energii 10 MeV uzyskanymi z przyspieszaczy liniowych. Objętość tkanek napromienianych uzależniona była od indywidualnej sytuacji klinicznej, teren napromieniany obejmował guz lub jego pozostałość z dwucentymetrowym marginesem. Dawka całkowita wynosiła od 48 do 66 Gy podanych w klasycznej frakcjonacji po 200 cGy dziennie.
Wyniki

Tolerancja leczenia
Doraźna tolerancja napromieniania była bardzo dobra, u wszystkich 22 chorych dawka całkowita i czas leczenia odpowiadały zaplanowanym. Spośród 20 chorych z dolegliwościami bólowymi u 16 (80%) uzyskano poprawę manifestującą się zmniejszeniem dawek lub odstawieniem leków przeciwbólowych, przy czym u 6 chorych (38%) efekt ten miał długotrwały charakter. W toku badań kontrolnych u 2 z 7 pacjentów (27%) z lokalizacją śródczaszkową ujawniono niedoczynność przysadki, którą skutecznie opanowano leczeniem substytucyjnym.
Przeżycia
Prawdopodobieństwo przeżycia chorych liczone od czasu zakończenia radioterapii oszacowano metodą Kaplana-Meiera, w analizie różnic statystycznych pomiędzy przeżyciami posłużono się testem log rank wg Peto i wsp. [8, 9]. Najkrótsza obserwacja trwała 6 lat. Do oceny wpływu wybranych czynników rokowniczych wykorzystano model proporcjonalnego hazardu Coxa, siłę wpływu badanych zmiennych wyrażono w postaci ryzyka względnego (RW). Wartości te zostały wystandaryzowane w taki sposób, że model końcowy zawiera tylko te cechy, które w sposób znamienny (p≤0,05) kształtują prawdopodobieństwo przeżycia [11]. W całej grupie 22 chorych, 5- i 10-letnie aktualizowane przeżycie całkowite (APC) wyniosło odpowiednio 57 i 28% (ryc. 1.). Wyniki, w zależności od umiejscowienia guza, płci i wieku chorych ilustrują ryc. 2.–4.
Dyskusja
Szczegółowa analiza materiału własnego wskazuje, że grupa chorych leczonych w Centrum Onkologii w Krakowie jest reprezentatywna dla całej populacji chorych na STR. Większość pacjentów znajdowała się w 5. i 6. dekadzie życia, mężczyźni stanowili niemal 70% omawianej grupy, najczęściej obserwowanym umiejscowieniem guza był odcinek krzyżowy kręgosłupa. Podobnie jak w materiałach innych autorów dominującym pierwszym objawem występującym u 15 chorych z STR kręgosłupa był przewlekły, narastający ból, w części przypadków z komponentem korzeniowym, manifestującym się promieniowaniem do jednej z kończyn dolnych. Spośród 7 chorych z STR śródczaszkowym (stok Blumenbacha) ból głowy z towarzyszącą diplopią pojawił się w 4 przypadkach. Porównywalne cechy kliniczne przedstawiono w innych doniesieniach [1, 7, 11–13]. Wyniki analizy jedno- i wielowymiarowej naszej serii wskazują w sposób jednoznaczny, że umiejscowienie guza jest najistotniejszym czynnikiem rokowniczym. Odsetki aktualizowanych przeżyć całkowitych (APC) 5- i 10-letnich, chorych z lokalizacją śródczaszkową i kręgosłupową, wyniosły odpowiednio 100 i 68% oraz 36 i 11%. Ryzyko zgonu chorych drugiej grupy było ponadczterokrotnie wyższe w porównaniu z pierwszą grupą (tab. 3.). Podobną zależność wykazali Catton i wsp. w materiale 44 STR pooperacyjnie napromienianych. Odpowiednie odsetki przeżyć 5-letnich wyniosły 51 i 35% [14]. Odmienną opinię prezentuje Chetiyawardana, który nie potwierdza prognostycznej wartości omawianego parametru [15]. Z analizy własnego materiału wynika również zależność pomiędzy płcią chorych a rokowaniem. Odsetki 5- i 10-letnich APC dla kobiet i mężczyzn wyniosły 86 i 56% oraz 40 i 14% (ryc. 3.) Różnica w przeżyciach była istotna w analizie jednowymiarowej (tab. 2.), natomiast w modelu wielowymiarowym Coxa znalazła się na granicy znamienności statystycznej, ale jej nie osiągnęła (tab. 3.). Prawdopodobnie jest to związane z niską liczebnością porównywanych podgrup. Forsyth i wsp. w serii 51 chorych stwierdzili, że średni czas przeżycia kobiet i mężczyzn wyniósł odpowiednio 158 i 86 mies. (p=0,05) [16]. Również w doniesieniu O’Connella i wsp. płeć żeńska skorelowana była z lepszą prognozą [17]. Wyniki analizy jednowymiarowej grupy własnej wskazują na znamiennie lepsze rokowanie chorych młodszych, do 40. roku życia, w porównaniu z pacjentami starszymi. Odpowiednie odsetki 5- i 10-letnich APC wyniosły 86 i 58% oraz 43 i 15% (tab. 1.). O istotnej rokowniczo roli wieku donoszą Weber i wsp. oraz Zorlu i wsp. Autorzy próbują tłumaczyć korzystniejszą prognozę chorych młodszych lepszą tolerancją leczenia i to zarówno agresywnych zabiegów chirurgicznych, jak i radioterapii [13, 18]. Autorzy nie wykazali korelacji pomiędzy stanem sprawności chorych ocenianym w skali Karnofsky’ego [19] a uzyskanymi wynikami. W naszej opinii wartościowanie stanu chorych na STR na podstawie tej metody stanowi mało precyzyjny probierz prognostyczny, ponieważ z reguły ocena tego parametru jest zwykle wtórna do stwierdzanych ubytków neurologicznych. Autorzy nie udowodnili zależności pomiędzy wysokością dawki całkowitej (w badanych zakresach) a przeżyciem chorych. Przegląd danych literaturowych dotyczących tego zagadnienia wskazuje na ich ograniczoną wartość aplikacyjną wynikającą z małych liczbowo grup chorych oraz ich retrospektywnego charakteru. Romero i wsp. poddali analizie dwie grupy chorych na STR podstawy czaszki: w jednej dawka całkowita wynosiła od 40 do 48 Gy, w drugiej 49 do 65 Gy. Pięcioletnie odsetki przeżyć bez progresji nowotworu wyniosły odpowiednio 17 i 48% (p=0,04) [12]. W badaniach Qiana i wsp. oraz Zorlu i wsp. chorzy leczeni dawką niższą niż 60 Gy rokowali gorzej w porównaniu z napromienianymi wyższymi dawkami całkowitymi [5, 18]. Odmienne wnioski wynikają z opracowania Cattona i wsp., którzy zestawili subiektywną odpowiedź na leczenie (kontrola bólu), uzyskane przeżycia całkowite oraz przeżycia do wystąpienia progresji chorych otrzymujących dawkę do 50 Gy lub powyżej. Nie stwierdzili istotnych różnic w porównywanych grupach. Grupa z Toronto negatywnie podsumowuje również wartość niestandardowych sposobów napromieniania i to zarówno stosowania masywnych dawek frakcyjnych, jak i hiperfrakcjonacji [14]. Wyniki własne są zbliżone do uzyskanych w referencyjnych ośrodkach Mayo Clinic i Memorial Sloane-Kettering Center z odsetkami 10-letnich przeżyć wynoszącymi 23 i 35%, w porównaniu z 28% w naszej serii [16, 20]. Kształt krzywej przeżycia w całej badanej grupie 22 chorych (ryc. 1.), jak również krzywych odnoszących się do poszczególnych porównywanych parametrów (ryc. 2.–4.) wskazują, że odsetek niepowodzeń pomiędzy 5. a 10. rokiem od momentu zakończenia leczenia odpowiada obserwowanemu w ciągu pierwszych 5 lat (ryc. 1.). Jest to zgodne z danymi innych autorów i potwierdza konieczność prowadzenia długich badań kontrolnych u chorych na STR [21–23]. W świetle tych danych wydaje się, że okres obserwacji uprawniających do oceny wartości adjuwantowego leczenia chorych na STR powinien wynosić co najmniej 7 lat. Doświadczenia własne oraz dane literaturowe nie pozwalają w naszym przekonaniu na definitywne określenie roli i miejsca klasycznej pooperacyjnej radioterapii fotonowej STR. Przy wolnej dynamice rozwoju tych guzów nie można jednoznacznie odpowiedzieć na pytanie, w jakiej mierze długoletnie przeżycia chorych są efektem naturalnego przebiegu schorzenia, a jaki jest w tym udział napromieniania adjuwantowego. Wprowadzenie bardzo precyzyjnych technik napromieniania z wykorzystaniem modulacji intensywności natężenia dawki (IMRT – Intensity Modulated Radiation Therapy) nie wpłynęło na poprawę wyleczalności miejscowej chorych na STR, poprawiło natomiast komfort leczenia i najprawdopodobniej przyczyni się do obniżenia częstości wystąpienia późnych powikłań popromiennych. Zachęcające są natomiast doniesienia z ośrodków stosujących mieszane wiązki fotonowo-protonowe. Ta kombinacja dwóch różnych jakościowo rodzajów promieniowania jonizującego, wykorzystująca ich specyficzne walory fizyczne, pozwala na uzyskanie ok. 70-procentowej kontroli miejscowej. Klasycznym wskazaniem dla tej techniki jest śródczaszkowe umiejscowienie guza [6, 24].
Wnioski
1. Pooperacyjne napromienianie chorych na struniaki pozwala na uzyskanie 28% 10-letnich aktualizowanych przeżyć całkowitych. 2. Jedynym niezależnym czynnikiem rokowniczym u chorych na struniaki pooperacyjnie napromienianych jest umiejscowienie guza. Najlepsze rokowanie mają chorzy ze struniakiem zlokalizowanym na podstawie czaszki.
Piśmiennictwo
1. Danilewicz M, Czepko R, Stachura K i wsp. Struniaki. Analiza 24 przypadków. Przegląd Lekarski 1999; 56: 115-17. 2. Kłosiński P, Lisiecki J, Goździewicz J, Kowalska B. Chordoma – leczenie i rokowanie. Współcz Onkol 2003; 7: 107-14. 3. Stuer C, Schramm J, Schaller C. Skull base chordomas: management and results. Neurol Med Chir 2006; 46: 118-24. 4. Papagelopoulos PJ, Mavrogenis AF, Galanis EC, Savvidou OD, Boscainos PJ, Katonis PG, Sim FH. Chordoma of the spine: clinicopathological features, diagnosis, and treatment. Orthopedics 2004; 27: 1256-63. 5. Qian LT, Liu XF, Li YX. Treatment modalities and prognostic factors of chordoma in the skull base. Zhonghua Liu Za Zhi 2005; 27: 635-7. 6. Mendenhall WM, Mendenhall CM, Lewis SB, Villaret DB, Mendenhall NP. Skull base chordoma. Head Neck 2005: 27: 159-65. 7. Baratti D, Gronchi A, Pennacchioli E, Lozza L, Colecchia M, Fiore M, Santinami M. Chordoma: natural history and results in 28 patients treated at a single institution. Ann Surg Oncol 2003; 10: 291-6. 8. Kaplan M, Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 1958; 53: 457-81. 9. Peto R, Pike MC, Armitage P, et al. Design and analysis of randomized clinical trials requiring prolonged observation of each patient. II. analysis and examples. Br J Cancer 1977; 35: 1-39. 10. Cox DR. Regression models and life tables. J Royal Stat Soc Series B 1972; 34: 187-229. 11. So MY. Chordoma: review of clinicoradiological features and factors affecting survival. Australas Radiol 2001; 45: 427-34. 12. Romero J, Cardenes H, la Torre A, Valcarcel F, Magallon R, Regueiro C, Aragon G. Chordoma: results of radiation therapy in eighteen patients. Radiother Oncol 1993; 29: 27-32. 13. Weber DC, Rutz HP, Pedroni ES, Bolsi A, Timmermann B, Verwey J, Lomax AJ, Goitein G. Results of spot-scanning proton radiation therapy for chordoma and chondrosarcoma of the skull base: the Paul Scherrer Institut experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 63: 401-9. 14. Cattton C, O’Sullivan B, Bell R. Chordoma: long-term follow-up after radical photon irradiation. Radiother Oncol 1996; 41: 67-70. 15. Chetiyawardana AD. Chordoma: results of treatment. Clin Radiol 1984; 35: 159-61. 16. Forsyth PA, Cascino TL, Shaw EG, Scheithauer BW, O’Fallon JR, Dozier JC, Piepgras DG. Intracranial chordomas: a clinicopathological and prognostic study of 51 cases. J Neurosurg 1993; 78: 741-7. 17. O’Connell JX, Renard LG, Liebsch NJ, Efird JT, Munzenrider JE, Rosenberg AE. Base of skull chordoma. A correlative study of histologic and clinical features of 62 cases. Cancer 1994; 74: 2261-7. 18. Zorlu F, Gurkaynak M, Yildiz F, Oge K, Atahan IL. Conventional external radiotherapy in the management of clivus chordomas with overt residual disease. Neurol Sci 2000; 21: 203-7. 19. Karnofsky DA, Burchenal JM. The clinical evaluation of chemotherapeutic agents in cancer. In: Evaluation of chemotherapeutic agents. McLead (ed.). Columbia Univ. Press, New York 1949; 191-205. 20. Higinbotham NL, Phillips RF, Farr HW, Hustu HO. Chordoma. Thirty-five-year study at Memorial Hospital. Cancer 1967; 20: 1841-50. 21. Keisch M, Garcia D, Shibuya R. Retrospective long-term follow-up analysis in 21 patients with chordoma of various sites treated at single institution. J Neurosurg 1991; 75: 374-7. 22. Magrini SM, Papi MG, Marletta F, Tomaselli S, Cellai E, Mungai V, Biti G. Chordoma-natural history, treatment and prognosis. The Florence Radiotherapy Department experience (1956-1990) and a critical review of the literature. Acta Oncol 1992; 31: 847-51. 23. Watkins L, Khudados ES, Kaleoglu M, Revesz T, Sacares P, Crockard HA. Skull base chordomas: a review of 38 patients, 1958-88. Br J Neurosurg 1993; 7: 241-8. 24. Noel G, Feuvret L, Ferrand R, Boisserie G, Mazeron JJ, Habrand JL. Radiotherapeutic factors in the management of cervical-basal chordomas and chondrosarcomas. Neurosurgery 2004; 55: 1252-60.
Adres do korespondencji
dr med. Elżbieta Pluta Klinika Nowotworów Głowy i Szyi Centrum Onkologii Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie Oddział w Krakowie ul. Garncarska 11 31-115 Kraków tel. +48 12 422 99 00 faks +48 12 422 66 80 e-mail: z5plutae@cyf-kr.edu.pl