eISSN: 2084-9885
ISSN: 1896-6764
Neuropsychiatria i Neuropsychologia/Neuropsychiatry and Neuropsychology
Current issue Archive Manuscripts accepted About the journal Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors
SCImago Journal & Country Rank
4/2012
vol. 7
 
Share:
Share:
more
 
 

Comment
Komentarz do artykułu „Skuteczność różnych preparatów interferonu beta w stwardnieniu rozsianym. Przegląd otwartych badań porównawczych”

Zdzisław Maciejek

Online publish date: 2013/01/31
Article file
- Skutecznosc roznych.pdf  [0.16 MB]
Get citation
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 
W przedstawionym opracowaniu na temat skuteczności różnych preparatów interferonu β (IFN-β) w stwardnieniu rozsianym (SR) autor wnioskuje, że obecnie brakuje danych co do istotnych różnic efektywności różnych rodzajów IFN-β. Jest to ogólnie przyjęty pogląd, chociaż dokonując wyboru leku, należy brać pod uwagę nie tylko tolerancję i sposób podawania, lecz także adherencję leczenia immunomodulującego (DMD). W erze wolnego dostępu do DMD decyzja o włączeniu do leczenia zależy od przebiegu choroby, jej stabilizacji, lęku przed ukłuciem igłą, planowanego zajścia w ciążę, względów osobistych bądź religijnych (Shirani i wsp. 2012). Wydłużenie czasu podawania leku zaciera różnice w skuteczności leczenia poszczególnymi preparatami IFN-β. W przypadku chorych z zaawansowaną niepełnosprawnością lub stopniem inwalidztwa, a więc z narastaniem procesu zwyrodnieniowego (uszkodzenia aksonalnego), maleje skuteczność działania DMD (Shirani i wsp. 2012). Uszkodzenie aksonów nieodwracalnie prowadzi do utraty przewodzenia impulsów nerwowych, ponieważ nie wykazano zjawiska regeneracji aksonów w ośrodkowym układzie nerwowym. U znacznej liczby chorych leczonych IFN-β dochodzi do utrwalonej produkcji przeciwciał neutralizujących (NAbs), które zmniejszają korzystny efekt kliniczny. W przeprowadzonych dotychczas badaniach klinicznych najrzadsze występowanie NAbs stwierdzono u osób leczonych Avonexem (2–6%), w większym odsetku u chorych otrzymujących Betaferon (22–32%) i Rebif (19–25%) (Deisenhammer 2009; Soelberg Sorensen i wsp. 2003; Kappos i wsp. 2005; Panitch i wsp. 2002; Bertolotto i wsp. 2002). Stąd wynika potrzeba opracowania powszechnie dostępnego testu określającego poziom NAbs po 12 i 24 miesiącach leczenia w celu ewentualnej zmiany leku (Deisenhammer 2009; Soelberg Sorensen i wsp. 2003; Kappos i wsp. 2005).

Wyniki przeprowadzonych badań klinicznych wykazują, że IFN-β może mieć istotne korzystne działanie w leczeniu postaci nawracająco-zwalniającej SR. Ogólnie ujmując, jest bezpieczny w stosowaniu i dobrze tolerowany przez chorych. Dotychczas stosowane kryteria oceny skuteczności leczenia różnią się w poszczególnych próbach klinicznych. Najczęściej obejmowały one roczny wskaźnik rzutów choroby, utrwaloną progresję niepełnosprawności po 3 i 6 miesiącach, liczbę i objętość zmian w obrazach T1- i T2-zależnych rezonansu magnetycznego (RM) z uwzględnieniem ich zmniejszenia w czasie leczenia oraz liczbę i objętość zmian ulegających wzmocnieniu po gadolinie, a także progresję zaniku mózgu (Clanet i wsp. 2002; Kappos i Clanet 2002; Vartanian 2003; Durelli i wsp. 2002). Różnice metodologiczne badań klinicznych nie pozwalają na obiektywizację oceny skuteczności leczenia różnymi preparatami IFN-β. Taka ocena staje się możliwa przy uwzględnieniu tylko niektórych parametrów klinicznych w czasie kilkuletniej obserwacji. Szereg badań dwu- i sześcioletnich nie potwierdza zależności skuteczności leczenia od dawki IFN-β (Shirani i wsp. 2012; Clanet i wsp. 2002; Kappos i Clanet 2002; Goelz i wsp. 2002). Badania porównawcze skuteczności dwóch różnych dawek IFN-β-1a (Avonex) (30 µg w porównaniu z 60 µg) podawanego raz w tygodniu domięśniowo wykazały podobną skuteczność kliniczną, a istniejące różnice zależały od poziomu NAbs w surowicy. W przypadku Avonexu wynosił on dla dawki 30 µg 2,3%, 60 µg – 5,8%, a przy stosowaniu IFN-β-1b (Betaferon) w dawce 250 µg co drugi dzień podskórnie od 45% do 47% w ciągu 2-letniego leczenia i IFN-β-1a (Rebif: 22–44 µg) 3 razy tygodniowo podskórnie od 12,5% do 23,8% w ciągu 2-letniego leczenia (Clanet i wsp. 2002; Kappos i Clanet 2002). Zatem wzrost utrwalonej obecności NAbs w surowicy wraz ze zwiększaniem dawki IFN-β-1b może być przyczyną zmniejszenia efektywności leczenia (Kappos i Clanet 2002). W przeprowadzonej analizie skuteczności zależnej od dawki 4-letniego leczenia IFN-β-1a w postaci nawracająco-zwalniającej SR w Europie (Avonex vs Rebif – PRIMS-4) wykazano podobną skuteczność różnych dawek obu preparatów, biorąc pod uwagę odsetek chorych wolnych od rzutów, wskaźnik rzutów oraz istotną różnicę występowania NAbs (Avonex 30 µg – 2,3%, 60 µg – 5,8%; Rebif 66 µg – 29,6%, 132 µg – 19,2%) (Kappos i Clanet 2002). Istotnym wyjaśnieniem braku różnic w skuteczności leczenia nawracająco-zwalniającego SR wynikających z różnych dawek jest ocena wpływu powtarzanego wstrzyknięcia IFN-β na zachowanie się odpowiedzi komórkowej. Aktywność biologiczna IFN-β zależy od wiązania z receptorem dla IFN, przetworzenia sygnału oraz transkrypcji specyficznych genów. Zwiększanie dawki IFN-β zmniejsza liczbę wolnych receptorów IFN-zależnych oraz hamuje odpowiedź w stosunku do kolejnej dawki leku przez następne 5 dni. A zatem wzrost częstości podawania IFN-β może skutkować brakiem efektywności odpowiedzi biologicznej (Goelz i wsp. 2002).

W próbie EVIDENCE wydłużenie czasu obserwacji z 24 do 48 tygodni spowodowało istotne zmniejszenie liczby pacjentów wolnych od aktywności choroby leczonych IFN-β-1a 3 razy w tygodniu (Rebif) z 75% do 55%, a otrzymujących Avonex raz w tygodniu z 63% do 48% (Panitch i wsp. 2002; Vartanian 2003). Biorąc pod uwagę indywidualny przebieg choroby u każdego z badanych, bardziej właściwa byłaby ocena skuteczności po 12 i 24 miesiącach leczenia.

Głównym zastrzeżeniem do badania INCOMIN jest natomiast dość istotna różnica radiologiczna w ocenie wyników RM między porównywanymi grupami (wiek i większa liczba ognisk w obrazach T2-zależnych RM u chorych otrzymujących IFN-β-1a raz w tygodniu domięśniowo) (Durelli i wsp. 2002). Z dotychczasowych obserwacji wynika, że chorzy z większą liczbą ognisk w obrazach T2-zależnych RM na początku zachorowania mają cięższy przebieg choroby, szybciej osiągają 6. stopień w skali niewydolności ruchowej EDSS Kurtzkego (Shirani i wsp. 2012).

W cytowanym przez autora największym badaniu porównującym skuteczność IFN-β i octanu glatirameru (QUASIMS) nie wykazano istotnych różnic w ocenie poszczególnych preparatów – wymaga to szerszej analizy uzyskanych wyników. Analizie poddano 4754 chorych, z tego 83,9% otrzymywało IFN-β jako terapię początkową, a 13,9% jako odroczoną. Badanie QUASIMS przeprowadzono w 510 ośrodkach w Niemczech, Austrii i Szwajcarii z wyszczególnieniem różnych rodzajów leków i dawek (Avonex raz w tygodniu w dawce 30 µg domięśniowo, Betaferon co drugi dzień w dawce 250 µg podskórnie, Rebif w dawce 22 µg lub 44 µg 3 razy w tygodniu podskórnie) w ciągu 2 lat. Odsetek chorych wolnych od progresji choroby był największy w grupie leczonej Avonexem, stosowanym zarówno jako leczenie początkowe, jak i odroczone (Limmroth i wsp. 2007).

W badaniach własnych także dokonano analizy przebiegu choroby oraz zmian w obrazie RM mózgu i szyjnego odcinka rdzenia kręgowego u 118 chorych na nawracająco-zwalniającą postać SR leczonych przez 2 lata IFN-β lub octanem glatirameru. Wyniki przeprowadzonych badań wskazują, że oceniane leki działają podobnie na zmniejszanie progresji choroby, a korzystny wpływ leczenia DMD obserwowano szczególnie w drugim roku kuracji (Wawrzyniak i Maciejek 2010).

W leczeniu DMD stosowanym przez wiele lat (tak długo, jak jest skuteczne) istotne znaczenie ma adherencja. Adherencja w leczeniu to według definicji WHO akceptacja reguł zalecanej terapii, pozwalająca osiągnąć korzyści wynikające z jej zastosowania. Przeprowadzono szereg badań oceniających adherencję leczenia SR za pomocą DMD. W opracowaniu wieloośrodkowym Devonshire i wsp. z 2011 r. omówiono adherencję DMD w nawracająco-zwalniającej postaci SR z uwzględnieniem oceny jakości życia, poziomu funkcji poznawczych i depresji. Badania adherencji przeprowadzono w grupie 2566 chorych w 173 ośrodkach w 22 krajach świata (Devonshire i wsp. 2011). Ogółem 75% badanych wykazywało adherencję do zaleconego leczenia. Najwyższy wskaźnik adherencji dotyczył Avonexu – 85%. Chorzy otrzymujący Rebif w dawce 22 µg wykazywali większą adherencję leczenia (78%) niż chorzy otrzymujący Rebif w dawce 44 µg (73%). W przypadku Betaferonu adherencja wynosiła 70%, a Copaxone – 66%. Wśród przyczyn braku adherencji najczęściej występowało zapominanie o wstrzyknięciu (50,2%); mniejsze znaczenie miały takie czynniki związane ze wstrzyknięciem (32%), jak zmęczenie częstością wstrzyknięć, ból w miejscu wkłucia i reakcje skórne. Pozostałe czynniki to męczliwość, objawy grypopodobne i bóle głowy. Zapominanie o wstrzyknięciu najrzadziej występowało w grupie otrzymującej Avonex (28,9%); w pozostałych grupach: Rebif (22 µg) – 67,3%, Rebif (44 µg) – 49,6%, Betaferon 57%, Copaxone – 57,8%. Wyższy stopień adherencji dotyczył chorych z krótszym czasem trwania choroby (średnio 6 lat) i krócej leczonych DMD (średnio 30 miesięcy). Wśród chorych akceptujących zasady leczenia większość korzystała ze specjalistycznych ośrodków leczenia SR i klinik uniwersyteckich oraz monitorowania przez lekarza i pielęgniarkę (Devonshire i wsp. 2011).

Reasumując – wyniki cytowanych prac wieloośrodkowych potwierdzają zbliżoną skuteczność kliniczną stosowanych IFN-β. Leki te powinny być stosowane tak długo, jak długo są skuteczne, pod kontrolą ośrodków doświadczonych w leczeniu SR.

Piśmiennictwo

 1. Bertolotto A, Malucchi S, Sala A, et al. Differential effects of three interferons betas on neutralising antibodies in patients with multiple sclerosis: a follow up study in an independent laboratory. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002: 73: 148-153.

 2. Clanet M, Radue FW, Kappos L, et al. A randomized, double-blind, dose-comparison study of weekly interferon β-1a in relapsing MS. Neurology 2002; 59: 1507-1517.

 3. Deisenhammer F. Neutralizing antibodies to interferon β and other immunological treatments for multiple sclerosis. CNS Drugs 2009; 23: 379-396.

 4. Devonshire V, Lapierre Y, Macdonell R, et al. The Global Adherence Project (GAP): a multicenter observational study on adherence to disease-modifying therapies in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Eur J Neurol 2011; 18: 69-77.

 5. Durelli L, Verdun E, Barbero P, et al. Every-other-day interferon beta 1b versus once-weekly interferon beta-1a for multiple sclerosis: results of a 2-year prospective randomised multicenter study (INCOMIN). Lancet 2002; 359: 1453-1460.

 6. Goelz SE, Dupont SA, Goyal J, et al. Repeated treatment with interferon beta-1a in vitro results in the attenuation of cellular responsiveness. Neurology 2002; 58 (supl. 3): A446.

 7. Kappos L, Clanet M, Sandberg-Wollheim M, et al. Neutralizing antibodies and efficacy of interferon beta-1a: a 4-year controlled study. Neurology 2005; 65: 40-47.

 8. Kappos L, Clanet M. Sustained efficacy of interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis: 4-year results from the European Dose-Comparison Study. Neurology 2002; 58 (supl. 3): A446.

 9. Limmroth V, Malessa R, Zettl UK, et al. Quality Assessment in Multiple Sclerosis Therapy (QUASIMS). A comparison of interferon beta therapies for relapsing-remitting multiple sclerosis. J Neurol 2007; 254: 66-67.

10. Panitch H, Goodin DS, Francis G, et al. Randomized, comparative study of interferon beta-1a treatment in MS: the EVIDENCE Trial. Neurology 2002; 59: 1496-1506.

11. Shirani A, Zhao Y, Karim ME, et al. Association between use of interferon beta and progression of disability in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. JAMA 2012; 308: 247-256.

12. Soelberg Sorensen P, Ross Ch, Clemmesen KM, et al. Clinical importance of neutralizing antibodies against interferon beta in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Lancet 2003; 362: 1184-1191.

13. Vartanian T. An examination of the results of the

EVIDENCE, INCOMIN and phase III studies of interferon beta products in the treatment of multiple sclerosis. Clin Therapeutics 2003; 25: 105-118.

14. Wawrzyniak S, Maciejek Z. Analiza przebiegu choroby oraz zmian w obrazie rezonansu magnetycznego mózgu i rdzenia szyjnego u chorych na stwardnienie rozsiane leczonych interferonem beta, octan glatirameru. Aktualn Neurol 2010; 10: 134-144.
Copyright: © 2013 Termedia Sp. z o. o. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
Quick links
© 2019 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.
PayU - płatności internetowe