W przedstawionym opracowaniu na temat skuteczności różnych preparatów interferonu β (IFN-β) w stwardnieniu rozsianym (SR) autor wnioskuje, że obecnie brakuje danych co do istotnych różnic efektywności różnych rodzajów IFN-β. Jest to ogólnie przyjęty pogląd, chociaż dokonując wyboru leku, należy brać pod uwagę nie tylko tolerancję i sposób podawania, lecz także adherencję leczenia immunomodulującego (DMD). W erze wolnego dostępu do DMD decyzja o włączeniu do leczenia zależy od przebiegu choroby, jej stabilizacji, lęku przed ukłuciem igłą, planowanego zajścia w ciążę, względów osobistych bądź religijnych (Shirani i wsp. 2012). Wydłużenie czasu podawania leku zaciera różnice w skuteczności leczenia poszczególnymi preparatami IFN-β. W przypadku chorych z zaawansowaną niepełnosprawnością lub stopniem inwalidztwa, a więc z narastaniem procesu zwyrodnieniowego (uszkodzenia aksonalnego), maleje skuteczność działania DMD (Shirani i wsp. 2012). Uszkodzenie aksonów nieodwracalnie prowadzi do utraty przewodzenia impulsów nerwowych, ponieważ nie wykazano zjawiska regeneracji aksonów w ośrodkowym układzie nerwowym. U znacznej liczby chorych leczonych IFN-β dochodzi do utrwalonej produkcji przeciwciał neutralizujących (NAbs), które zmniejszają korzystny efekt kliniczny. W przeprowadzonych dotychczas badaniach klinicznych najrzadsze występowanie NAbs stwierdzono u osób leczonych Avonexem (2–6%), w większym odsetku u chorych otrzymujących Betaferon (22–32%) i Rebif (19–25%) (Deisenhammer 2009; Soelberg Sorensen i wsp. 2003; Kappos i wsp. 2005; Panitch i wsp. 2002; Bertolotto i wsp. 2002). Stąd wynika potrzeba opracowania powszechnie dostępnego testu określającego poziom NAbs po 12 i 24 miesiącach leczenia w celu ewentualnej zmiany leku (Deisenhammer 2009; Soelberg Sorensen i wsp. 2003; Kappos i wsp. 2005).
Wyniki przeprowadzonych badań klinicznych wykazują, że IFN-β może mieć istotne korzystne działanie w leczeniu postaci nawracająco-zwalniającej SR. Ogólnie ujmując, jest bezpieczny w stosowaniu i dobrze tolerowany przez chorych. Dotychczas stosowane kryteria oceny skuteczności leczenia różnią się w poszczególnych próbach klinicznych. Najczęściej obejmowały one roczny wskaźnik rzutów choroby, utrwaloną progresję niepełnosprawności po 3 i 6 miesiącach, liczbę i objętość zmian w obrazach T1- i T2-zależnych rezonansu magnetycznego (RM) z uwzględnieniem ich zmniejszenia w czasie leczenia oraz liczbę i objętość zmian ulegających wzmocnieniu po gadolinie, a także progresję zaniku mózgu (Clanet i wsp. 2002; Kappos i Clanet 2002; Vartanian 2003; Durelli i wsp. 2002). Różnice metodologiczne badań klinicznych nie pozwalają na obiektywizację oceny skuteczności leczenia różnymi preparatami IFN-β. Taka ocena staje się możliwa przy uwzględnieniu tylko niektórych parametrów klinicznych w czasie kilkuletniej obserwacji. Szereg badań dwu- i sześcioletnich nie potwierdza zależności skuteczności leczenia od dawki IFN-β (Shirani i wsp. 2012; Clanet i wsp. 2002; Kappos i Clanet 2002; Goelz i wsp. 2002). Badania porównawcze skuteczności dwóch różnych dawek IFN-β-1a (Avonex) (30 µg w porównaniu z 60 µg) podawanego raz w tygodniu domięśniowo wykazały podobną skuteczność kliniczną, a istniejące różnice zależały od poziomu NAbs w surowicy. W przypadku Avonexu wynosił on dla dawki 30 µg 2,3%, 60 µg – 5,8%, a przy stosowaniu IFN-β-1b (Betaferon) w dawce 250 µg co drugi dzień podskórnie od 45% do 47% w ciągu 2-letniego leczenia i IFN-β-1a (Rebif: 22–44 µg) 3 razy tygodniowo podskórnie od 12,5% do 23,8% w ciągu 2-letniego leczenia (Clanet i wsp. 2002; Kappos i Clanet 2002). Zatem wzrost utrwalonej obecności NAbs w surowicy wraz ze zwiększaniem dawki IFN-β-1b może być przyczyną zmniejszenia efektywności leczenia (Kappos i Clanet 2002). W przeprowadzonej analizie skuteczności zależnej od dawki 4-letniego leczenia IFN-β-1a w postaci nawracająco-zwalniającej SR w Europie (Avonex vs Rebif – PRIMS-4) wykazano podobną skuteczność różnych dawek obu preparatów, biorąc pod uwagę odsetek chorych wolnych od rzutów, wskaźnik rzutów oraz istotną różnicę występowania NAbs (Avonex 30 µg – 2,3%, 60 µg – 5,8%; Rebif 66 µg – 29,6%, 132 µg – 19,2%) (Kappos i Clanet 2002). Istotnym wyjaśnieniem braku różnic w skuteczności leczenia nawracająco-zwalniającego SR wynikających z różnych dawek jest ocena wpływu powtarzanego wstrzyknięcia IFN-β na zachowanie się odpowiedzi komórkowej. Aktywność biologiczna IFN-β zależy od wiązania z receptorem dla IFN, przetworzenia sygnału oraz transkrypcji specyficznych genów. Zwiększanie dawki IFN-β zmniejsza liczbę wolnych receptorów IFN-zależnych oraz hamuje odpowiedź w stosunku do kolejnej dawki leku przez następne 5 dni. A zatem wzrost częstości podawania IFN-β może skutkować brakiem efektywności odpowiedzi biologicznej (Goelz i wsp. 2002).
W próbie EVIDENCE wydłużenie czasu obserwacji z 24 do 48 tygodni spowodowało istotne zmniejszenie liczby pacjentów wolnych od aktywności choroby leczonych IFN-β-1a 3 razy w tygodniu (Rebif) z 75% do 55%, a otrzymujących Avonex raz w tygodniu z 63% do 48% (Panitch i wsp. 2002; Vartanian 2003). Biorąc pod uwagę indywidualny przebieg choroby u każdego z badanych, bardziej właściwa byłaby ocena skuteczności po 12 i 24 miesiącach leczenia.
Głównym zastrzeżeniem do badania INCOMIN jest natomiast dość istotna różnica radiologiczna w ocenie wyników RM między porównywanymi grupami (wiek i większa liczba ognisk w obrazach T2-zależnych RM u chorych otrzymujących IFN-β-1a raz w tygodniu domięśniowo) (Durelli i wsp. 2002). Z dotychczasowych obserwacji wynika, że chorzy z większą liczbą ognisk w obrazach T2-zależnych RM na początku zachorowania mają cięższy przebieg choroby, szybciej osiągają 6. stopień w skali niewydolności ruchowej EDSS Kurtzkego (Shirani i wsp. 2012).
W cytowanym przez autora największym badaniu porównującym skuteczność IFN-β i octanu glatirameru (QUASIMS) nie wykazano istotnych różnic w ocenie poszczególnych preparatów – wymaga to szerszej analizy uzyskanych wyników. Analizie poddano 4754 chorych, z tego 83,9% otrzymywało IFN-β jako terapię początkową, a 13,9% jako odroczoną. Badanie QUASIMS przeprowadzono w 510 ośrodkach w Niemczech, Austrii i Szwajcarii z wyszczególnieniem różnych rodzajów leków i dawek (Avonex raz w tygodniu w dawce 30 µg domięśniowo, Betaferon co drugi dzień w dawce 250 µg podskórnie, Rebif w dawce 22 µg lub 44 µg 3 razy w tygodniu podskórnie) w ciągu 2 lat. Odsetek chorych wolnych od progresji choroby był największy w grupie leczonej Avonexem, stosowanym zarówno jako leczenie początkowe, jak i odroczone (Limmroth i wsp. 2007).
W badaniach własnych także dokonano analizy przebiegu choroby oraz zmian w obrazie RM mózgu i szyjnego odcinka rdzenia kręgowego u 118 chorych na nawracająco-zwalniającą postać SR leczonych przez 2 lata IFN-β lub octanem glatirameru. Wyniki przeprowadzonych badań wskazują, że oceniane leki działają podobnie na zmniejszanie progresji choroby, a korzystny wpływ leczenia DMD obserwowano szczególnie w drugim roku kuracji (Wawrzyniak i Maciejek 2010).
W leczeniu DMD stosowanym przez wiele lat (tak długo, jak jest skuteczne) istotne znaczenie ma adherencja. Adherencja w leczeniu to według definicji WHO akceptacja reguł zalecanej terapii, pozwalająca osiągnąć korzyści wynikające z jej zastosowania. Przeprowadzono szereg badań oceniających adherencję leczenia SR za pomocą DMD. W opracowaniu wieloośrodkowym Devonshire i wsp. z 2011 r. omówiono adherencję DMD w nawracająco-zwalniającej postaci SR z uwzględnieniem oceny jakości życia, poziomu funkcji poznawczych i depresji. Badania adherencji przeprowadzono w grupie 2566 chorych w 173 ośrodkach w 22 krajach świata (Devonshire i wsp. 2011). Ogółem 75% badanych wykazywało adherencję do zaleconego leczenia. Najwyższy wskaźnik adherencji dotyczył Avonexu – 85%. Chorzy otrzymujący Rebif w dawce 22 µg wykazywali większą adherencję leczenia (78%) niż chorzy otrzymujący Rebif w dawce 44 µg (73%). W przypadku Betaferonu adherencja wynosiła 70%, a Copaxone – 66%. Wśród przyczyn braku adherencji najczęściej występowało zapominanie o wstrzyknięciu (50,2%); mniejsze znaczenie miały takie czynniki związane ze wstrzyknięciem (32%), jak zmęczenie częstością wstrzyknięć, ból w miejscu wkłucia i reakcje skórne. Pozostałe czynniki to męczliwość, objawy grypopodobne i bóle głowy. Zapominanie o wstrzyknięciu najrzadziej występowało w grupie otrzymującej Avonex (28,9%); w pozostałych grupach: Rebif (22 µg) – 67,3%, Rebif (44 µg) – 49,6%, Betaferon 57%, Copaxone – 57,8%. Wyższy stopień adherencji dotyczył chorych z krótszym czasem trwania choroby (średnio 6 lat) i krócej leczonych DMD (średnio 30 miesięcy). Wśród chorych akceptujących zasady leczenia większość korzystała ze specjalistycznych ośrodków leczenia SR i klinik uniwersyteckich oraz monitorowania przez lekarza i pielęgniarkę (Devonshire i wsp. 2011).
Reasumując – wyniki cytowanych prac wieloośrodkowych potwierdzają zbliżoną skuteczność kliniczną stosowanych IFN-β. Leki te powinny być stosowane tak długo, jak długo są skuteczne, pod kontrolą ośrodków doświadczonych w leczeniu SR.
Piśmiennictwo
1. Bertolotto A, Malucchi S, Sala A, et al. Differential effects of three interferons betas on neutralising antibodies in patients with multiple sclerosis: a follow up study in an independent laboratory. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002: 73: 148-153.
2. Clanet M, Radue FW, Kappos L, et al. A randomized, double-blind, dose-comparison study of weekly interferon β-1a in relapsing MS. Neurology 2002; 59: 1507-1517.
3. Deisenhammer F. Neutralizing antibodies to interferon β and other immunological treatments for multiple sclerosis. CNS Drugs 2009; 23: 379-396.
4. Devonshire V, Lapierre Y, Macdonell R, et al. The Global Adherence Project (GAP): a multicenter observational study on adherence to disease-modifying therapies in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Eur J Neurol 2011; 18: 69-77.
5. Durelli L, Verdun E, Barbero P, et al. Every-other-day interferon beta 1b versus once-weekly interferon beta-1a for multiple sclerosis: results of a 2-year prospective randomised multicenter study (INCOMIN). Lancet 2002; 359: 1453-1460.
6. Goelz SE, Dupont SA, Goyal J, et al. Repeated treatment with interferon beta-1a in vitro results in the attenuation of cellular responsiveness. Neurology 2002; 58 (supl. 3): A446.
7. Kappos L, Clanet M, Sandberg-Wollheim M, et al. Neutralizing antibodies and efficacy of interferon beta-1a: a 4-year controlled study. Neurology 2005; 65: 40-47.
8. Kappos L, Clanet M. Sustained efficacy of interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis: 4-year results from the European Dose-Comparison Study. Neurology 2002; 58 (supl. 3): A446.
9. Limmroth V, Malessa R, Zettl UK, et al. Quality Assessment in Multiple Sclerosis Therapy (QUASIMS). A comparison of interferon beta therapies for relapsing-remitting multiple sclerosis. J Neurol 2007; 254: 66-67.
10. Panitch H, Goodin DS, Francis G, et al. Randomized, comparative study of interferon beta-1a treatment in MS: the EVIDENCE Trial. Neurology 2002; 59: 1496-1506.
11. Shirani A, Zhao Y, Karim ME, et al. Association between use of interferon beta and progression of disability in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. JAMA 2012; 308: 247-256.
12. Soelberg Sorensen P, Ross Ch, Clemmesen KM, et al. Clinical importance of neutralizing antibodies against interferon beta in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Lancet 2003; 362: 1184-1191.
13. Vartanian T. An examination of the results of the
EVIDENCE, INCOMIN and phase III studies of interferon beta products in the treatment of multiple sclerosis. Clin Therapeutics 2003; 25: 105-118.
14. Wawrzyniak S, Maciejek Z. Analiza przebiegu choroby oraz zmian w obrazie rezonansu magnetycznego mózgu i rdzenia szyjnego u chorych na stwardnienie rozsiane leczonych interferonem beta, octan glatirameru. Aktualn Neurol 2010; 10: 134-144.
