Wstęp
Od wielu lat poszukuje się potencjalnych czynników ryzyka raka piersi u kobiet. Predyspozycje rodzinne, długotrwała hormonoterapia zastępcza po menopauzie, liczba przebytych w ciągu życia cykli menstruacyjnych (czas aktywności hormonalnej), duże stężenie krążących u młodych kobiet estrogenów czy otyłość to niewątpliwe znane, ale nie jedyne postulowane przyczyny rozwoju tego nowotworu. Coraz większą uwagę zwraca się bowiem na związki metabolizmu żelaza z procesem karcynogenezy. Rola żelaza w procesie rozwoju raka piersi jest jednak uzależniona od okresu życia, w jakim znajduje się kobieta: przed czy po menopauzie.Metabolizm żelaza w organizmie
Żelazo jako mikroelement odgrywa w organizmie człowieka istotne funkcje fizjologiczne: bierze udział w transporcie tlenu, wzroście komórek i przemianie energii [1]. W procesie replikacji DNA jest ono wykorzystywane przez enzym reduktazę rybonukleotydu [2]. Żelazo to jeden z wielu czynników wpływających na homeostazę procesów oksydo-redukcyjnych, służy jako donor bądź akceptor elektronów, występując w postaci jonów Fe2+ albo Fe3+.
W organizmie ok. 65% żelaza jest związane z hemoglobiną, 10% wchodzi w skład mioglobiny, cytochromów i enzymów, niecałe 25% jest natomiast przechowywane w postaci związanej z białkami magazynującymi ten metal [3]. Żelazo zużywane każdego dnia do syntezy hemoglobiny pochodzi w większości z uszkodzonych albo starzejących się erytrocytów i jest przekazywane z makrofagów jednojądrzastych, śledziony i wątroby [4]. Natomiast pozostała część pochodzi z przewodu pokarmowego.
Ze względu na fakt, że wolne żelazo jest toksyczne, musi ono zostać związane i przetransportowane w bezpiecznej formie do miejsc wykorzystania lub składowania. W tym procesie istotną rolę odgrywa transferyna (Tf), która stanowi podstawowy element systemu obrony przed wolnym żelazem w organizmie. Niewysycona forma tego białka, czyli apotransferyna, krąży w krwiobiegu do momentu napotkania żelaza z uszkodzonej hemoglobiny w makrofagach albo wolnego żelaza w okolicy jelit. Dwa jony żelaza mogą zostać łatwo związane przez apotransferynę, pod warunkiem że występują w formie Fe3+. Proces utleniania Fe2+ do Fe3+ przeprowadza ceruloplazmina dzięki swojej aktywności enzymatycznej. Żelazo jest przenoszone przez transferynę w bezpiecznej formie do miejsca docelowego, łączy się tam z receptorem transferyny 1 (TfR1), tworząc kompleks Tf-TfR1, który na drodze endocytozy trafia do wnętrza komórki. Tu żelazo jest uwalniane i może zostać zmagazynowane przez inne białko – ferrytynę. Dwadzieścia cztery polipeptydy ferrytyny tworzą sferyczną otoczkę, wewnątrz której znajduje się rdzeń wypełniony żelazem; w wewnętrznych niszach o wielkości 8 nm przechowywane jest do 4500 jonów żelaza [5]. Kolejne białko magazynujące żelazo to hemosyderyna. Występuje ona w wątrobie, śledzionie i szpiku, stanowiąc amorficzny, nierozpuszczalny kompleks utlenionego żelaza i związków organicznych [4]. Metabolizm żelaza jest więc ściśle kontrolowany przez szereg białek tak, aby nie dopuścić do nadmiernego gromadzenia się w organizmie wolnej formy tego metalu. Niezwiązane z białkiem żelazo jest bowiem szkodliwe, gdyż może inicjować wiele reakcji wytwarzających reaktywne wolne rodniki. Niszczą one białka, lipidy i kwasy nukleinowe. Dla przykładu, powstające w reakcji Fentona rodniki hydroksylowe •OH prowadzą do tworzenia 8-okso-7,8-dihydro-2’-deoksyguanozyny, której obecność skutkuje mutacjami punktowymi w DNA i uważana jest za dobry wskaźnik stresu oksydacyjnego oraz biomarker ryzyka raka [6]. Do uszkodzenia struktury komórek i zaburzenia ich funkcji prowadzą również interakcje rodników z wielonienasyconymi kwasami tłuszczowymi w błonach komórkowych. Nagromadzenie defektów komórkowych wiąże się z różnymi schorzeniami, w tym z karcynogenezą, dlatego niezwykle istotne są sprawnie działające mechanizmy obrony antyoksydacyjnej. Można do nich zaliczyć także wiązanie nadmiaru żelaza, jego transport i przechowywanie w niereaktywnej postaci oraz regulację wychwytu żelaza poprzez modulację komórkowych receptorów transferyny.
Obecność w organizmie wolnego żelaza nie tylko zwiększa ryzyko zachorowania na choroby serca i nowotwory [6], ale może także wpływać na rozwój patogenów bakteryjnych, mających zdolność do jego sekwestracji. Dlatego niektórym stanom chorobowym (np. hemochromatozie) często towarzyszą infekcje bakteryjne [2].
Stany zapalne, infekcje, duże stężenie żelaza w surowicy i wysokie wysycenie transferyny powodują zwiększenie syntezy hepcydyny, będącej negatywnym regulatorem metabolizmu żelaza. Hormon ten, wytwarzany nie tylko w wątrobie, ale również w tkankach serca, trzustki, nerek, śledziony oraz w tkance tłuszczowej, jest uwalniany do krwiobiegu jako peptyd zawierający 20, 22 lub 25 aminokwasów [7]. Hamuje on wchłanianie żelaza w jelicie cienkim i jego odzysk z makrofagów.Żelazo a rak piersi u kobiet przed menopauzą
Estrogeny są ważnym czynnikiem ryzyka rozwoju raka piersi. Naturalnie u młodych kobiet występuje duże stężenie hormonów płciowych. Ich metabolity, w przypadku nadmiernej koncentracji, mogą być jednak kancerogenne. Tak dzieje się w przypadku, gdy estradiol przekształca się do 4-hydroksyestradiolu, co odbywa się w zarówno w guzach nowotworowych, jak i w normalnej tkance sutka [8]. Rodniki ponadtlenkowe, wytwarzane na dalszych etapach cyklu metabolicznego estrogenów, redukują Fe3+ związany z ferrytyną do Fe2+, co prowadzi do uwolnienia żelaza z tego białka. Jednocześnie może nastąpić konwersja •O2– do nadtlenku wodoru poprzez spontaniczną dysmutację albo reakcję katalizowaną przez dysmutazę ponadtlenkową (superoxide dismutase – SOD) [9]. Następnie H2O2 reaguje z uwolnionym z ferrytyny Fe2+ w reakcji Fentona i tworzy się wysoce reaktywny rodnik hydroksylowy, który, jak warto przypomnieć, uszkadza lipidy i DNA, przyczyniając się do rozwoju raka piersi.
Wynikiem menstruacji może być niedobór żelaza i niedokrwistość z niedoboru żelaza, co dotyczy 20% kobiet w wieku od 16 do 49 lat w krajach uprzemysłowionych i ponad 40% wszystkich kobiet w krajach rozwijających się [10]. U kobiet miesiączkujących poziom wysycenia żelazem transferyny i ferrytyny jest znacznie niższy niż u kobiet po menopauzie [11]. To właśnie niedokrwistość i niedobór żelaza, a nie duże stężenie estrogenów są prawdopodobnie siłą napędową zwiększenia stężenia czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (vascular endothelial growth factor – VEGF), który powoduje angiogenezę przy nawrotach raka piersi u młodych kobiet [10]. Do zmniejszenia wytwarzania VEGF mogłoby przyczynić się suplementowanie żelaza młodym kobietom z chorobą nowotworową [11]. Uzupełnianie żelaza u kobiet z niewielkim jego niedoborem skutkuje, jak wykazały badania, stopniowym, ale znacznym spadkiem stężenia receptora transferyny oraz zwiększeniem stężenia ferrytyny w surowicy [12]. Zwiększenie poziomu tego magazynującego żelazo białka może być w przypadku młodych kobiet korzystne. Udowodniono bowiem, że ferrytyna jest inhibitorem VEGF [10].Rola żelaza w rozwoju raka u kobiet po menopauzie
Samo stężenie estrogenów w organizmie nie wyjaśnia różnic w częstości występowania raka piersi i jego nawrotów u kobiet przed i po menopauzie. U kobiet po menopauzie, mimo zmniejszenia stężenia estrogenów nawet o 90%, liczba zachorowań zwiększa się kilkukrotnie [10]. Zaprzestanie miesiączkowania po menopauzie minimalizuje utratę żelaza, co może z kolei doprowadzić do przeładowania organizmu tym pierwiastkiem i wzmocnić proces nowotworzenia poprzez przyspieszenie produkcji ROS. Jest to sytuacja negatywna, która prowadzi do wzmożonego stresu oksydacyjnego, gdyż wolne żelazo, o czym wspomniano wcześniej, poprzez reakcję Fentona przyczynia się do powstania bardzo niebezpiecznych rodników hydroksylowych. Są one silnie działającym czynnikiem utleniającym, który może sprzyjać: uszkodzeniom nici DNA, mutagenezie, peroksydacji lipidów, aktywacji onkogenów i inhibicji genów supresorowych nowotworów [13]. Przeładowanie żelazem skutkuje utrzymywaniem się w organizmie wysokiej wewnątrzkomórkowej puli wolnego żelaza LIP (labile iron pool). Można wówczas zaobserwować zwiększoną syntezę ferrytyny, której zadaniem jest zmagazynowanie tego metalu w niereaktywnej postaci. Złośliwy nowotwór piersi może zawierać sześć razy więcej ferrytyny niż łagodna zmiana, poza tym guzy o najwyższej zawartości ferrytyny są bardziej anaplastyczne [1]. Patologiczna akumulacja żelaza w tkance nowotworowej i zwiększone stężenie ferrytyny stanowią wskaźniki ciężkości choroby. Dowiedziono, że małe stężenie ferroportyny, białka odpowiedzialnego za eksport żelaza z wnętrza komórki poza jej obręb, jest charakterystyczne dla komórek raka piersi i wydaje się mieć związek z ich agresywnym wzrostem [14]. Szybko proliferujące komórki nowotworowe wykazują bardzo wysokie zapotrzebowanie na żelazo, co może mieć związek z rolą tego pierwiastka w syntezie DNA i wysoką aktywnością reduktazy rybonukleotydu. Komórki nowotworowe piersi mają dużą ilość receptorów transferyny, która, jak wiadomo, dostarcza żelazo do aktywnie dzielących się komórek. Badania metodą elektronowego rezonansu paramagnetycznego pozwoliły na zaobserwowanie bardzo wysokiego poziomu transferyny w tkance nowotworowej piersi u szczurów w szczytowym okresie wzrostu guza i równocześnie niskiego poziomu transferyny wiążącej żelazo w surowicy [1]. Sprawdzano też zależność między stężeniem żelaza a markerem stresu oksydacyjnego w osoczu, jakim jest dialdehyd malonowy (malondialdehyde – MDA). Zarówno stężenie MDA w osoczu, jak i stężenie żelaza w surowicy oraz przeciążenie żelazem były znacząco wyższe u pacjentek z rakiem piersi niż w grupie kontrolnej [15].Spożycie żelaza a ryzyko raka piersi
Należy podkreślić, że nieprawidłowy metabolizm żelaza w organizmie nie musi wiązać się ze zwyczajami żywieniowymi. Badania przeprowadzone na dużej grupie Kanadyjek nie pozwoliły na znalezienie związków pomiędzy spożyciem żelaza, żelaza hemowego i żelaza pochodzącego z mięsa a ryzykiem wystąpienia raka piersi u kobiet zarówno przed, jak i po menopauzie [16]. Analiza danych z Amerykańskiego Narodowego Instytutu Zdrowia również nie potwierdziła hipotezy, że stosunkowo wysokie spożycie żelaza jest związane z zwiększoną zapadalnością na raka piersi u kobiet po menopauzie (także w podgrupach kobiet otyłych, spożywających większe ilości alkoholu, poddanych terapii hormonalnej czy tych o mniejszej aktywności fizycznej) [13]. Badania na grupie niesuplementowanych żelazem kobiet z Szanghaju wykazały, że zwiększone stężenie ferrytyny w osoczu koreluje ze wzrostem ryzyka wystąpienia zmian nowotworowych w piersiach, nie udowodniono jednak istotnie statystycznego związku między spożyciem żelaza i stężeniem tego białka [17].
W kontekście zwyczajów żywieniowych warto przypomnieć o antyoksydacyjnych właściwościach zielonej herbaty. Udowodniono bowiem, iż zawarte w niej katechiny przyczyniają się do wymiatania wolnych rodników i mają zdolność do chelatowania jonów żelaza, co prowadzi do ograniczenia powstawania szkodliwych rodników hydroksylowych w reakcji Fentona [18].
Niewątpliwie zmiany w metabolizmie żelaza mogą być wczesnym objawem procesu nowotworowego, a przeładowanie organizmu kobiety w okresie pomenopauzalnym tym pierwiastkiem wpływa na stres oksydacyjny, którego skutkiem jest karcynogeneza.Piśmiennictwo
1. Elliott RL, Elliott MC, Wang F, et al. Breast carcinoma and the role of iron metabolism. A cytochemical, tissue culture and ultrastructural study. Ann N Y Acad Sci 1993; 698: 159-66.
2. Gomme PT, McCann KB. Transferrin: structure, function and potential therapeutic actions. Drug Discov Today 2005; 10: 267-73.
3. Jomova K, Valko M. Advances in metal-induced oxidative stress and human disease. Toxicology 2011; 283: 65-87.
4. Spodaryk K. Metabolizm żelaza i jego udział w hemopoezie. W: Fizjologia krwi. Wybrane zagadnienia. Dąbrowski Z (red.). PWN, Warszawa 1998; 158-73.
5. Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L. Biosynteza aminokwasów. W: Biochemia. PWN, Warszawa 2007; 665-92.
6. Dziaman T, Jurgowiak M, Oliński R. Association between body iron stores and level of oxidatively modified DNA bases. BioTechnologia 2011; 92: 159-65.
7. Żekanowska E, Boinska J, Giemza-Kucharska P, et al. Obesity and iron metabolism. BioTechnologia 2011; 92: 147-52.
8. Liehr JG, Jones JS. Role of iron in estrogen-induced cancer. Curr Med Chem 2001; 8: 839-49.
9. Wyllie S, Liehr JG. Release of iron from ferritin storage by redox cycling of stilbene and steroid estrogen metabolites: a mechanism of induction of free radical damage by estrogen. Arch Biochem Biophys 1997; 346: 180-6.
10. Jian J, Yang Q, Dai J, et al. Effects of iron deficiency and iron overload on angiogenesis and oxidative stress – a potential dual role for iron in breast cancer. Free Radic Biol Med 2011; 50: 841-7.
11. Huang X. Does iron have a role in breast cancer? Lancet Oncol 2008; 9: 803-7.
12. Zhu YI, Haas JD. Response of serum transferrin receptor to iron supplementation in iron-depleted, nonanemic women. Am J Clin Nutr 1998; 67: 271-5.
13. Kabat GC, Cross AJ, Park Y, et al. Intakes of dietary iron and heme-iron and risk of postmenopausal breast cancer in the National Institutes of Health – AARP diet and health study. Am J Clin Nutr 2010; 92: 1478-83.
14. Sheftel AD, Mason AB, Ponka P. The long history of iron in the Universe and in health and disease. Biochim Biophys Acta 2012; 1820: 161-87.
15. Yun-Jung B, Jee-Young Y, Chung-Ja S, et al. Dietary intake and serum levels of iron in relation to oxidative stress in breast cancer patients. J Clin Biochem Nutr 2009; 45: 355-60.
16. Kabat GC, Miller AB, Jain M, et al. Dietary iron and heme iron intake and risk of breast cancer: a prospective cohort study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007; 16: 1306-8.
17. Moore AB, Shannon J, Chen C, et al. Dietary and stored iron as predictors of breast cancer risk: A nested case-control study in Shanghai. Int J Cancer 2009; 125: 1110-7.
18. Langner E, Rzeski W. Dietary derived compounds in cancer chemoprevention. Wspolczesna Onkol 2012; 16: 394-400.
