Dapagliflozin in the elderly population – how to use the benefits of its use in practice

Wprowadzenie

Zmiany w patofizjologii i w profilu farmakokinetyczno-farmakodynamicznym stosowanych leków, które są związane ze starzeniem, mogą wpływać na leczenie cukrzycy. Dowody dotyczące leczenia cukrzycy u pacjentów geriatrycznych są ograniczone, zwłaszcza w odniesieniu do najstarszych populacji, z uwagi na liczne czynniki wpływające na końcowy efekt leczenia. Z praktycznego punktu widzenia dla skuteczności i bezpieczeństwa leczenia nie bez znaczenia jest fakt, że pacjentem geriatrycznym jest zarówno osoba 65-letnia z krótko trwającą cukrzycą, która nie spowodowała jeszcze powikłań narządowych, jak i osoba 85-letnia z długotrwałą cukrzycą i współwystępującymi już zmianami narządowymi. Wynika z tego, że poziom niejednorodności jest na tyle istotny, że należy identyfikować wszelkie zmiany związane ze starzeniem i rozważać, w jaki sposób wpłyną one na leczenie w miarę postępu procesu starzenia. Co więcej, w zakresie oceny bezpieczeństwa pacjenta najistotniejszymi czynnikami są wiek i wielochorobowość. Między innymi z tego powodu nie należy dokonywać ekstrapolacji skuteczności i bezpieczeństwa farmakoterapii z innych grup pacjentów niż pacjenci geriatryczni (możliwa pułapka ekstrapolacji). Pacjenci w wieku senioralnym nie są reprezentowani powszechnie w badaniach klinicznych, natomiast nie bez znaczenia praktycznego są coraz bardziej dostępne rejestry.
Przykładem leku badanego w różnych populacjach pacjentów jest dapagliflozyna [1–3]. Jej skuteczność i mechanizmy plejotropowego efektu klinicznego potwierdzono w licznych badaniach, z których wynika wprost korzyść z jej zastosowania u pacjentów w każdym wieku i na każdym etapie choroby. Oczywiście idealne byłoby włączanie leku tak szybko, jak to tylko możliwe. Kiedy leczy się starszych pacjentów, oprócz naturalnych zmian następujących w miarę procesu starzenia trzeba również uwzględniać występowanie chorób współistniejących [2, 4, 5]. Z praktycznego punktu widzenia im szerszy jest zakres efektu farmakologicznego leku, tym większe możliwości jego implementowania do farmakoterapii geriatrycznej z uwagi na wielokierunkowy efekt w wielochorobowości. Wykazano, że u pacjentów z cukrzycą należących do populacji geriatrycznej liczne choroby współistniejące i towarzysząca im niejednokrotnie niesprawność czynnościowa są silniejszymi wskaźnikami predykcyjnymi krótszej oczekiwanej długości życia i braku korzyści z intensywnej kontroli stężenia glukozy we krwi niż wiek. Duże znaczenie praktyczne ma fakt, że choroby współistniejące zwiększają ryzyko powikłań związanych ze stosowaniem polifarmakoterapii, a zatem jest to kolejny argument za zmniejszaniem liczby jednocześnie stosowanych leków, na korzyść oligofarmakoterapii z wykorzystaniem plejotrpowego efektu poszczególnych leków. Typowym przykładem takiego leku jest dapagliflozyna. W praktyce wraz ze wzrostem liczby przyjmowanych leków, które są wskazane w celu leczenia chorób współistniejących, może się zwiększać prawdopodobieństwo występowania interakcji lekowych i konieczności stosowania leków, które mogą wywierać niekorzystny wpływ nie tylko na cukrzycę, lecz także na choroby współistniejące. U pacjentów geriatrycznych prowadzenie leczenia opartego na dowodach z badań naukowych może być trudne. Z tego powodu ważniejsze jest, aby lekarze zdawali sobie sprawę z głównych zmian następujących wraz z wiekiem i ich możliwego wpływu na działanie różnych leków. Pacjenci należący do populacji geriatrycznej są bardziej wrażliwi na leki, typowym przykładem jest polekowa hipoglikemia i neurohipoglikemia. U niektórych starszych chorych cukrzyca może występować od długiego czasu, dlatego należy brać pod uwagę możliwość zwiększonej nieświadomości hipoglikemii [1, 4–6].

Dapagliflozyna u seniora z wielochorobowością – dlaczego pierwsza wśród równych?

Wybór farmakoterapii u seniora z wielochorobowością jest istotnym wyzwaniem terapeutycznym. Wiek i wielochorobowość to najistotniejsze czynniki, które modyfikują stosunek korzyści do ryzyka stosowanej farmakoterapii. Dlatego w praktyce dążymy do oligofarmakoterapii, czyli do minimalizowania liczby przyjmowanych leków poprzez stosowanie leków o wielokierunkowym działaniu, a zatem maksymalizowanie korzyści terapeutycznych.
Typowym przykładem leku o dużym spektrum plejotropowości jest dapagliflozyna, początkowo wykorzystywana w farmakoterapii cukrzycy typu 2, która stała się lekiem o różnorodnym zastosowaniu – nie tylko w chorobach metabolicznych, lecz także w niewydolności serca i szeroko definiowanych zaburzeniach funkcji nerek. Dapagliflozyna ma także zmieniać pozytywnie trajektorię przebiegu tych chorób w taki sposób, aby pacjent zachował jak najdłużej optymalne funkcje narządowe i dobrą jakość życia.
W tabeli 1 zebrano korzyści płynące ze stosowania dapagliflozyny u pacjentów w wieku senioralnym z wielochorobowością [2, 6–9].
Zrozumienie mechanizmów plejotropowości dapagliflozyny wprost uzasadnia jej szerokie wskazania do podawania w populacji pacjentów po 65. roku życia. W tabeli 2 zebrano argumenty za coraz szerszą preskrypcją tego leku w populacji osób w wieku senioralnym [3, 5, 8, 9].
Z klinicznego punktu widzenia flozyny to leki przynoszące liczne korzyści terapeutyczne pacjentom w wieku senioralnym, co wynika zarówno z badań klinicznych, jak i rejestrów. W badaniu DECLARE-TIMI 58 osoby powyżej 65. roku życia stanowiły aż 46,1% wszystkich zrandomizowanych pacjentów, ale pacjenci powyżej 75. roku życia stanowili 6,4% włączonych do badania. W badaniu CANVAS oprócz niewątpliwych korzyści w zakresie redukcji ryzyka wystąpienia złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zawał serca i/lub udar mózgu niezakończone zgonem) wykazano także redukcję ryzyka wystąpienia nerkowych punktów końcowych. Ostrożność należy zachować u pacjentów powyżej 80. roku życia ze współwystępującą zaawansowaną miażdżycą tętnic kończyn dolnych, szczególnie z krytycznym niedokrwieniem, z uwagi na potencjalne zwiększenie ryzyka konieczności amputacji, dotyczy to zwłaszcza kanagliflozyny.
Leczenie pacjenta z wielochorobowością wymaga także uwzględnienia zagrożeń związanych z wielolekową farmakoterapią. Dapagliflozyna również pod tym względem jest lekiem szczególnym, gdyż oferując pacjentom liczne korzyści terapeutyczne, nie generuje nadmiarowego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych [8–11]. W tabeli 3 zebrano istotne cechy dapagliflozyny wpływające na stosunek korzyści do ryzyka.
Stosowanie dapagliflozyny wpisuje się w epidemiologię wielochorobowości w populacji osób w wieku senioralnym. U osób starszych często występują cukrzyca typu 2 oraz związane z nią powikłania sercowo-naczyniowe i nerkowe. Stanowią one główną przyczynę wysokiej śmiertelności w tej grupie wiekowej. Ryzyko wzrasta wraz z wiekiem i czasem trwania cukrzycy.
W grupie seniorów dapagliflozyna jest na ogół dobrze tolerowana i ma istotny pozytywny wpływ na zmniejszenie częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz opóźnienie rozwoju choroby nerek. To szerokie spektrum działania dapagliflozyny wskazuje na jej wysoką skuteczność.
Dapagliflozyna jest także bardzo efektywna w terapii pacjentów w podeszłym wieku, u których często występują liczne choroby współistniejące i polipragmazja, co utrudnia leczenie cukrzycy i innych chorób przewlekłych. Z uwagi na swój profil farmakokinetyczno-farmakodynamiczny i marginalne ryzyko interakcji z lekami stosowanymi w polifarmakoterapii doskonale wpisuje się w skuteczną i bezpieczną oligofarmakoterapię geriatryczną.
Należy pamiętać, że w populacji geriatrycznej ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej jest wyższe niż w populacji ogólnej. Pacjenci geriatryczni są na nią bardziej podatni, zwłaszcza gdy spożycie płynów jest niskie, co należy uwzględnić w strategii spożycia płynów. Lekarz powinien omówić z pacjentem właściwy sposób utrzymywania higieny narządów płciowych, aby nie zwiększać ryzyka infekcji układu moczowego [7, 9, 11, 12].
Podczas stosowania flozyn nie należy przyjmować jednocześnie leków o działaniu antycholinergicznym, gdyż jako efekt niepożądany powodują one zaleganie moczu po mikcji, co w związku z cukromoczem przekłada się na wzrost ryzyka wystąpienia infekcji układu moczowego.
W tabeli 4 zebrano leki, których należy unikać podczas stosowania flozyn z uwagi na indukowanie zalegania moczu po mikcji.
Pacjenci w podeszłym wieku często stosują wiele leków z powodu różnych chorób przewlekłych, co zwiększa ryzyko interakcji lekowych i działań niepożądanych. Plany leczenia powinny być dostosowane do ogólnego stanu zdrowia każdej osoby, zawsze w pełnym spektrum wielochorobowości. Dapagliflozyna nie zwiększa ryzyka występowania powikłań w polifarmakoterapii, również tych, które wynikają z sumowania działań niepożądanych z innymi jednocześnie stosowanymi lekami.

Dapagliflozyna w populacji w wieku senioralnym – liczne korzyści nie tylko u pacjentów z cukrzycą

Inhibitory SGLT2 modyfikują procesy starzenia poprzez wpływ na inflammaging, a działanie to dotyczy w szczególności dapagliflozyny. Hamuje ona produkcję wolnych rodników, wykazuje zdolność do pobudzania enzymu AMPK (kinaza białkowa aktywowana AMP), którego funkcje wspierają regenerację komórkową i działają jako biologiczny kontroler oszczędzania energii. Efekt ten naśladuje ograniczenie podaży kalorii, co w badaniach eksperymentalnych jest jednym z najwydajniejszych sposobów na spowolnienie starzenia. Dapagliflozyna nie tylko korzystnie modyfikuje przebieg takich chorób jak niewydolność serca i przewlekła choroba nerek, lecz także może pozytywnie wpływać na długość i jakość życia. Warto także przypomnieć, że AMPK to kluczowy enzym w każdej komórce, działający jak czujnik energetyczny, który reguluje metabolizm, zachowując równowagę między produkcją i zużyciem energii, stymulując spalanie tłuszczu i produkcję ATP, pomagając w utrzymaniu właściwego poziomu cukru we krwi, zwalczając stany zapalne, wspierając autofagię i regulując apetyt. Jest on celem dla leków i suplementów wspierających zdrowie metaboliczne i kontrolę wagi.
Z plejotropowego efektu dapagliflozyny wynika, że jej działanie nie ogranicza się tylko do leczenia już występujących chorób, ale modyfikuje też szeroko rozumiane procesy związane za starzeniem, a w szczególności wpływa korzystnie na dysregulację metabolizmu glukozy i lipidów, przewlekły stan zapalny i zaburzenia funkcji mitochondriów. Konsekwencją tych wielokierunkowych działań jest nie tylko utrzymanie sprawności narządów i optymalizacja funkcji układu odpornościowego, lecz także zmniejszenie wrażliwości na choroby przewlekłe. Dapagliflozyna w populacji geriatrycznej imituje efekt postu na poziomie komórkowym poprzez ograniczenie dostępu energii, w tym pochodzącej z glukozy, z równoczesną aktywacją swoistego trybu oszczędzania energii, co – jak wiadomo z badań eksperymentalnych – wpływa na spowolnienie starzenia i poprawę zdrowia metabolicznego. Nie bez znaczenie jest także pozytywne oddziaływanie dapagliflozyny na mikrobiom jelitowy, który z kolei wpływa na regulację odporności i metabolizmu.
Inhibitory SGLT2 mogą doprowadzać do redukcji tłuszczu trzewnego, a także zwiększają wrażliwość na insulinę. Podczas stosowania dapagliflozyny poprawia się także metabolizm tkanki tłuszczowej. Obserwowano promocję przekształcania białej tkanki tłuszczowej w brunatną. Należy przypomnieć, że biała tkanka tłuszczowa magazynuje nadmiar kalorii i wpływa na promocję zapalenia, natomiast brunatna tkanka tłuszczowa jest bogata w mitochondria, a zatem aktywnie spala energię, wspierając korzystnie metabolizm. Z szeroko definiowanego działania metabolicznego i przeciwzapalnego dapagliflozyny może także wynikać efekt neuroprotekcyjny realizowany z jednej strony poprzez zmniejszenie przepuszczalności bariery krew–mózg, a z drugiej poprzez zmniejszenie produkcji wolnych rodników, co redukuje procesy starzenia się neuronów [2, 4, 7–9, 11, 12].

Podsumowanie

Jak wynika z przestawionych faktów, dapagliflozyna jest przykładem leku o szczególnym profilu korzyści, który może być stosowany w specyficznej grupie pacjentów, jaką są seniorzy. Świadomy wybór leków w farmakoterapii geriatrycznej to droga do poprawy skuteczności leczenia i minimalizacji ryzyka wystąpienia potencjalnych działań niepożądanych. Dziwi fakt, że w praktyce klinicznej nadal tak mała grupa pacjentów w stosunku do istniejących wskazań przyjmuje flozyny.

Piśmiennictwo