Wprowadzenie

Mija właśnie 20 lat, od kiedy dapagliflozyna po raz pierwszy została wymieniona z nazwy w piś­miennictwie w PubMed [1]. Od tego czasu opublikowano łącznie 4599 artykułów naukowych, a w czasie pisania tego opracowania pojawiło się 15 kolejnych. Ponad 600 z nich to wyniki badań klinicznych, w tym najważniejsze w kardiologii klasyczne landmark trials, czyli kluczowe, często cytowane badania kliniczne, które zasadniczo zmieniają praktykę medyczną i implikują aktualizację wytycznych postępowania.

To dzięki nim dapagliflozyna jest dziś fundamentem nowoczesnej diabetologii, kardiologii i nefrologii, a każdego roku poszerza się spektrum jej zastosowania w praktyce klinicznej. Dziś trafia też do leczenia jednej z najmłodszych jednostek chorobowych naszych czasów, a bodaj najważniejszej – zespołu sercowo-nerkowo-metabolicznego (cardiovascular-kidney-metabolic syndrome – CKM).

Warto zatem przyjrzeć się drodze, jaką dapagliflozyna przeszła przez te dwie dekady. Początkowo, bardzo powierzchownie z natury rzeczy, skupimy się moment na polu diabetologicznym, później omówię jej zastosowanie w leczeniu chorób serca i naczyń – kluczowe z dotychczasowego punktu widzenia, jeśli chodzi o korzyści ze stosowania tej fascynującej cząsteczki, następnie wspomnę o wykorzystaniu jej do zapobiegania i leczenia przewlekłej choroby nerek. Zakończę omówieniem dwóch najważniejszych dokumentów światowych wytycznych, które ujrzały światło dzienne w ostatnich dniach: wytycznych postępowania w CKM z 9 czerwca oraz II wersji uniwersalnej definicji niewydolności serca z 29 czerwca 2026 r. Oba znakomicie podsumowują aktualne wskazania do stosowania tego niezwykłego leku.

Zestawienie najważniejszych badań, których wyniki potwierdzają zasadność stosowania dapagliflozyny w różnych wskazaniach przedstawiono na rycinie 1.

Dapagliflozyna jako lek diabetologiczny

Dapagliflozynę pierwsi zastosowali diabetolodzy do leczenia cukrzycy typu 2. Jako inhibitor enzymu SGLT2 wychwytującego zwrotnie glukozę z moczu pierwotnego znakomicie nadawała się do redukcji stężenia glukozy we krwi. Dziś zgodnie z rekomendacjami towarzystw naukowych flozyny stanowią pierwszą linię leczenia cukrzycy typu 2. Korzyści zdecydowanie przeważały nad zauważonymi dość wcześnie działaniami niepożądanymi, głównie zakażeniami narządów płciowych i układu moczowego związanymi z glikozurią. Szybko nauczono się im zapobiegać, a w razie potrzeby skutecznie je leczyć. Stosowanie leku wstrzymuje się w takiej sytuacji tylko czasowo.

Dopiero później – w toku badań zainicjowanych w celu potwierdzenia bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego – odkryto ze zdumieniem, że potencjał tego leku wykracza daleko poza efekt antyhiperglikemiczny. Zaobserwowano znaczny spadek częstości występowania groźnych schorzeń kardiologicznych, głównie niewydolności serca. Ruszyły ukierunkowane na tę obserwację wieloośrodkowe randomizowane badania kliniczne, także u pacjentów bez cukrzycy. Towarzyszył temu równolegle zainicjowany nurt badań klinicznych obejmujących pacjentów z przewlekłą chorobą nerek – trzeci, zaskakująco korzystny obszar działania flozyn.

Wysoką pozycję w farmakoterapii cukrzycy potwierdzają aktualne kryteria refundacyjne Ministerstwa Zdrowia. Do ważnych elementów należy wymaganie już tylko jednego leku hipoglikemizującego przy HbA_1c co najmniej 7,0 oraz rozpoznanej choroby sercowo-naczyniowej bądź tylko co najmniej trzech czynników ryzyka naczyniowego, które są powszechne wśród naszych pacjentów – nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia, otyłość, palenie tytoniu czy wiek co najmniej 55 lat dla mężczyzn lub 60 lat dla kobiet. Ważnym ułatwieniem jest wprowadzenie dodatkowej kategorii obejmującej wczesne etapy uszkodzenia narządowego w cukrzycy – białkomoczu, przerostu lewej komory lub retinopatii (ryc. 2).

Przełom w leczeniu niewydolności serca

Spośród ważnych badań klinicznych poza obszarem diabetologii jako pierwsze ogłoszone zostały wyniki DAPA-HF 1 września 2019 r. z jednoczesną publikacją w „The New England Journal of Medicine” [2]. Profesor John McMurray odebrał rzadko spotykaną kilkukrotną owację, gdy prezentował pierwsze wyniki DAPA-HF na sesji HOT-LINE I największego na świecie kongresu Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (European Society of Cardiology – ESC). Zwrócono uwagę na znaczącą przewagę dapagliflozyny nad placebo u pacjentów z niewydolnością serca z obniżoną funkcją skurczową lewej komory, i to zarówno u osób z cukrzycą, stanem przedcukrzycowym, jak i z normoglikemią. Co więcej, dapagliflozyna redukowała śmiertelność całkowitą, co jest Świętym Graalem nowoczesnej farmakoterapii. I tak lek ten trafił błyskawicznie do nowego armamentarium leczenia niewydolności serca, a niedługo później flozyny stały się jednym z czterech filarów farmakoterapii.

Trzy lata później prof. Scott Solomon zaprezentował na kongresie ESC wyniki badania DELIVER [3], które potwierdziło skuteczność dapagliflozyny w dwóch pozostałych podgrupach przewlekłej niewydolności serca – z nieznacznie zredukowaną i z zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory. Flozyny to pierwsze leki w historii, które skutecznie zapobiegają zaostrzeniu niewydolności serca u chorych z zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory. To był przełom w kardiologii na miarę przewrotu kopernikańskiego, jako że poprzedziło go kilkanaście lat rozczarowań i negatywnych wyników badań z licznymi cząsteczkami w tym zespole chorobowym.

Później ukazała się publikacja wyników klinicznych połączonych baz danych DAPA-HF i DELIVER, w której potwierdzono redukcję śmiertelności całkowitej po zastosowaniu dapagliflozyny w niewydolności serca w każdej jej postaci, niezależnie od frakcji wyrzutowej lewej komory [4]. Kropkę na „i” stanowiły wyniki badania DAPA ACT HF-TIMI 68, w którym przewaga dapagliflozyny zarysowała się już na bardzo wczesnym etapie choroby – w fazie szpitalnej zaostrzenia przewlekłej niewydolności serca lub w ostrej niewydolności serca tuż po stabilizacji hemodynamicznej [5]. Stwierdzenia panelu ekspertów ostatniego kongresu ESC były klarowne: dapagliflozynę należy stosować w każdej postaci niewydolności serca i na każdym etapie jej przebiegu klinicznego, jeszcze w szpitalnej fazie choroby, tuż po wyrównaniu hemodynamicznym. Brałem osobiście udział w powyższych trzech badaniach klinicznych (DAPA-HF, DELIVER i DAPA ACT HF-TIMI 68), koordynując liczną grupę polskich badaczy. Każde z nich miało bogatą reprezentację pacjentów z naszego kraju.

I to fundamentalne znaczenie w leczeniu niewydolności serca podkreślają kryteria refundacyjne dapagliflozyny – rozpoznanie przewlekłej niewydolności serca klasy NYHA co najmniej II oraz filary farmakoterapii obejmujące ACEI/ARB/ARNI i β-adrenolityk, a także antagonistę aldosteronu dla chorych z wartością EF do 40% bądź diuretyk dla wartości EF wyższej. Naturalnie, gdy istnieją po temu kliniczne wskazania i nie są obecne przeciwwskazania (ryc. 2).

Flozyna powinna się zatem znaleźć niemal na każdym wypisie ze szpitala pacjenta z niewydolnością serca. Niemal zawsze powinna być także włączana u chorych z tym rozpoznaniem leczonych ambulatoryjnie. Przeciwwskazaniem jest bardzo niski GFR (poniżej 20–25 ml), ale eksperci zgodnie przyznają, że gdy po włączeniu flozyny GFR spada poniżej tej granicy, to nie powinno się jej odstawiać. Dlaczego? Tu przechodzimy do trzeciego pola zastosowań.

Fundamentalna zmiana w nefrologii

Rok po publikacji wyników DAPA-HF stanowiących przełom w leczeniu niewydolności serca ukazały się wyniki badania DAPA-CKD [6]. Rozmiar przewagi dapagliflozyny nad placebo w przewlekłej niewydolności nerek był jeszcze większy niż w niewydolności serca. Spadek GFR towarzyszący licznym schorzeniom metabolicznym i układu sercowo-naczyniowego został zatrzymany, a u wielu chorych odwrócony. Dotychczasowa rola nefrologa chroniącego nerki przed lekami nefrotoksycznymi uległa diametralnej zmianie i flozyny stały się powszechnie wykorzystywanym narzędziem w leczeniu przewlekłej choroby nerek i w jej zapobieganiu.

Przeciwwskazania okazały się rzadkie, a działania niepożądane bliskie placebo. Nawet towarzyszące zakażenia narządów płciowych i układu moczowego stanowią jedynie powód do czasowego wstrzymania leczenia.

Równie proste są warunki refundacji dapagliflozyny w przewlekłej chorobie nerek. Obejmują one jedynie trzy elementy: eGFR < 60 ml, albuminuria lub białkomocz oraz co najmniej 4-tygodniowy okres leczenia ACEI lub ARB bądź też przeciwwskazania do takiej terapii. Tak dogodne kryteria refundacyjne ma spośród flozyn jedynie dapagliflozyna (ryc. 2).

Dziś nefrolog stoi w jednym szeregu z diabetologiem i kardiologiem, inicjując leczenie wielu chorób cywilizacyjnych: cukrzycy, chorób serca i naczyń oraz przewlekłej niewydolności nerek. I w tym obszarze nastąpiła kolejna fundamentalna zmiana.

Zespół sercowo-nerkowo-metaboliczny

Od 3 lat mamy kolejną rewolucję w postrzeganiu omawianych schorzeń. Dziś przewlekłą chorobę nerek, cukrzycę typu 2 i liczne powikłania kardiologiczne łączy się w jeden zespół kliniczny – CKM. Opublikowano właśnie pierwsze wytyczne precyzujące rozpoznanie, diagnostykę, leczenie, a przede wszystkim zapobieganie tej jednej z najmłodszych jednostek chorobowych współczesnej medycyny. Najmłodszych z nazwy, gdyż towarzyszy nam ona od wielu lat. Dostrzegliśmy jedynie wspólną przyczynę – nadwagę i otyłość. Znakomicie tłumaczy to znaczny wzrost występowania wszystkich tych schorzeń przebiegający równolegle do wzrostu liczby osób przekraczających graniczną wartość wskaźnika masy ciała (body mass index – BMI) wynoszącą 25 bądź – co jeszcze dokładniejsze, u których obwód pasa przekracza połowę wzrostu.

Niemal dokładnie 4 lata temu, 23 czerwca 2022 r., ukazało się stanowisko prof. Piotra Dobrowolskiego i prof. Aleksandra Prejbisza oraz wielu znakomitych polskich ekspertów dotyczące zespołu metabolicznego [7]. W klarowny i niezwykle barwny sposób zaprezentowano koncepcję wspólnego korzenia bardzo licznych schorzeń: podwyższonego ciśnienia tętniczego, nieprawidłowego metabolizmu glukozy, podwyższonego stężenia cholesterolu nie-HDL (aterogenna dyslipidemia), upośledzenia funkcji nerek, stłuszczenia wątroby, obturacyjnego bezdechu sennego, niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową, przewlekłego stanu zapalnego, aktywacji układu współczulnego oraz hiperurykemii. Jako wspólny mianownik wszystkich tych schorzeń wskazano nadwagę i otyłość.

Rok później, 14 listopada 2023 r., podczas kongresu American Heart Association opublikowano stanowisko amerykańskich ekspertów, w którym po raz pierwszy pojawia się nowa jednostka chorobowa – CKM [8]. A dziś trafia do nas już pełny dokument wytycznych precyzujący patofizjologię, diagnostykę, rozpoznanie, podział kliniczny, zapobieganie i przede wszystkim leczenie [9]. Najważniejszy jest fakt, że nie mamy już trzech oddzielnych schorzeń – cukrzycy typu 2, przewlekłej choroby nerek i niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory, lecz u wielu naszych pacjentów występuje CKM. A z punktu widzenia omawianego tematu ogromne znaczenie ma fakt, że we wszystkich tych chorobach jedną z kluczowych pozycji w terapii, jeśli nie najważniejszą, zajmują flozyny. To zupełnie nowy sposób myślenia o pacjencie, którego przypadek wykracza poza tradycyjne granice specjalizacji. Takie podejście podkreśla znaczenie współpracy między diabetologiem, nefrologiem i kardiologiem przy współudziale przedstawicieli licznych innych specjalizacji. Zarysuję jedynie trzy elementy stanowiska American Heart Association: rozpoznanie CKM, jego prewencja i leczenie, choć warto zapoznać się z całością tego dokumentu.

Po pierwsze diagnostyka. Albuminuria (rozpoznawana na podstawie urine albumin-to-creatinine ratio – UACR) stała się uznanym i najwcześniejszym markerem biochemicznym CKM. Badanie jest proste i tanie, wymaga jedynie moczu, a dokładnie przygodnej małej próbki moczu pobranej niezależnie od pory dnia. Albuminuria zwiększa ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych niezależnie i znacznie wcześniej od wartości GFR i co niezwykle ważne – niemal idealnie liniowo odzwierciedla indywidualne ryzyko pacjenta. Ale daleko ważniejszy jest fakt, że wartość UACR powyżej granicy 30 mg/g znacznie wcześniej niż GFR poniżej granicy 60 ml wskazuje na uszkodzenie nerek. Wcześniej zatem identyfikuje pacjentów zagrożonych jawną klinicznie postacią przewlekłej choroby nerek i CKM.

Dla mnie jako kardiologa UACR – dotychczasowy wskaźnik z obszaru nefrologii – stał się podstawowym markerem diagnostycznym układu sercowo-naczyniowego. Dziś UACR staje się, obok troponiny i NT-proBNP, jednym z fundamentów diagnostycznych kardiologii. A przewaga w postaci wczesnej diagnostyki pozwala wdrożyć skuteczną prewencję.

Co dla mnie niezwykle ważne, oznaczenie UACR umożliwia wczesne stwierdzenie patologii, i to groźnej patologii w postaci uszkodzenia nerek, u pacjentów, którzy wydają się zdrowi, ale ich masa ciała przekracza granicę uznaną za prawidłową. Wynik UACR przekraczający 30 mg/g pozwala nam, lekarzom, na traktowanie osoby z nadwagą i otyłością jako pacjenta z rozpoczętym już procesem rozwoju poważnych chorób. Pacjentom natomiast uzmysławia nieuchronność procesów chorobowych przebiegających zgodnie ze stadiami CKM – od niemego klinicznie podwyższenia UACR z późniejszym spadkiem GFR oraz stopniowym wzrostem glikemii po szereg klasycznie uznanych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, takich jak hiperlipidemia, po całą gamę już jawnych klinicznie i śmiertelnie niebezpiecznych schorzeń, takich jak cukrzyca typu 2, choroba wieńcowa i przede wszystkim niewydolność serca, najczęściej z zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory.

Po drugie prewencja. Flozyny, obok chirurgii bariatrycznej i agonistów GLP-1, stanowią fundament zapobiegania i zatrzymania progresji CKM. Zgodnie z omawianym dokumentem im wyższe stadium CKM, tym intensywniej występują wskazania do flozyn. Flozyny we współczesnej farmakoterapii stały się zatem podstawą leczenia tego zespołu chorobowego, a jednocześnie są ukierunkowane na niemal wszystkie jego komponenty.

I po trzecie – leczenie czwartego stadium CKM. To już zdecydowanie domena flozyn stosowanych od wcześniejszych stadiów choroby aż po postacie bardzo zaawansowane. Proste dawkowanie raz dziennie, doustna postać leku i szerokie wskazania refundacyjne w kardiologii, diabetologii i nefrologii ułatwiają naszą codzienną praktykę kliniczną.

Nowa definicja niewydolności serca

I tak trafiamy na kolejny trudny obszar nowoczesnej medycyny. Niewydolność serca dominuje dziś na oddziałach kardiologicznych i internistycznych oraz w specjalistycznych poradniach. Śmiertelność roczna wynosząca 13% ilustruje społeczną i osobistą skalę problemu [10]. Dotychczas trudno było ustalić jednoznaczne rozpoznanie, nie sięgając do dodatkowych badań obrazowych, których dostępność jest ograniczona z uwagi na skalę potrzeb.

Nowa podstawowa definicja znacznie upraszcza rozpoznanie niewydolności serca w szpitalach, ale przede wszystkim w poradniach [11].

Niewydolność serca to zespół kliniczny:

1) wynikający z nieprawidłowości strukturalnej lub czynnościowej serca,

2) objawiający się typowymi symptomami i/lub cechami przedmiotowymi oraz

3) potwierdzony podwyższonym stężeniem peptydów natriuretycznych lub obiektywnymi cechami zastoju.

Punkt pierwszy bardzo często można zweryfikować nawet po pobieżnym zapoznaniu się z historią choroby – to wieloletnie źle leczone nadciśnienie tętnicze, przewlekły zespół wieńcowy, migotanie przedsionków, uprzednio rozpoznana wada serca czy kardiomiopatia. Punkt drugi to elementarz klinicznego badania podmiotowego i przedmiotowego. Każdy lekarz powinien umieć prawidłowo zinterpretować duszność typu ortopnoe, obrzęki czy zastój nad polami płucnymi. Punkt trzeci to proste badanie laboratoryjne lub ocena kliniczna. „Lub” – zatem może to być tylko ocena kliniczna przewodnienia albo redystrybucji płynów, co także jest elementem badania klinicznego.

Razem powyższe punkty stanowią o niezwykle istotnej zmianie – niewydolność serca można rozpoznać już podczas pierwszej wizyty w poradni. To zawsze stanowiło problem i skłaniało wiele moich koleżanek i wielu kolegów do wystawiania skierowań na badania dodatkowe. Autorzy podkreślają zgodnie, że rozpoznanie powinno wynikać z całościowej oceny klinicznej, a nie z pojedynczego badania.

Dziś wystarczy kilku- lub kilkunastominowe badanie kliniczne, aby wpisać rozpoznanie I50 – niewydolność serca. Warto wykonać oznaczenie peptydów natriuretycznych, ale jednocześnie zwraca się uwagę, że część chorych może mieć prawidłowe stężenia BNP lub NT-proBNP mimo jednoznacznie potwierdzonej hemodynamicznie niewydolności serca. Dlatego nie jest to obligatoryjne, a oczekiwanie na wynik oznaczenia peptydów natriuretycznych nie może opóźniać rozpoznania.

Największa zmiana dotyczy klasyfikacji według frakcji wyrzutowej – to najbardziej widoczny element nowej definicji. Po pierwsze, ocena frakcji wyrzutowej nie jest już potrzebna do rozpoznania niewydolności serca. Po drugie, odchodzimy od ujęcia jej w formie procentowej – mówimy o obniżonej, zachowanej i poprawionej frakcji wyrzutowej. I to także nie stanowi warunku rozpoznania niewydolności serca.

Dlaczego szybkie rozpoznanie niewydolności serca, już podczas pierwszej wizyty pacjenta, tak bardzo zmienia pejzaż nowoczesnej kardiologii? Gdyż jednocześnie z rozpoznaniem należy zainicjować leczenie flozyną, β-adrenolitykiem, inhibitorem konwertazy lub połączeniem antagonisty receptora dla angiotensyny z inhibitorem neprylizyny (angiotensin receptor-neprilysin inhibitor – ARNI) i antagonistą aldosteronu. Istnieją przekonujące dowody, że jeśli szybciej wdrożymy te cztery filary terapii niewydolności serca, to bardzo znacznie (aż o kilkadziesiąt procent) poprawiamy rokowanie. Każde opóźnienie jest śmiertelnie niebezpieczne z uwagi na ryzyko zgonu przekraczające 1% miesięcznie [10]. Pierwsza wizyta w gabinecie lekarza POZ, diabetologa, nefrologa – a nie tylko kardiologa – to jest miejsce na wdrożenie leczenia flozyną i pozostałych elementów farmakoterapii. Każdy dzień zwłoki wiąże się ze śmiertelnym niebezpieczeństwem dla chorego.

Dopiero w trakcie leczenia farmakologicznego (z późniejszą optymalizacją dawkowania) inicjuje się diagnostykę, poszukując przyczyn niewydolności serca oraz określając stopień jej zaawansowania i typ. Nowa definicja znacznie mocniej akcentuje, że niewydolność serca jest chorobą dynamiczną. Oceniając chorego, należy uwzględniać nie tylko aktualny stan, lecz także przebieg choroby, w tym progresję, poprawę lub remisję.

Inicjacja farmakoterapii, m.in. flozyną, nie zmienia podstaw rozpoznania choroby i może, a nawet powinna być zastosowania równolegle – bezzwłocznie po klinicznym rozpoznaniu niewydolności serca, podczas pierwszego kontaktu z pacjentem.

Piśmiennictwo