Diagnosis of chemotherapy-induced cognitive impairment in children

Wstęp

Szacuje się, że każdego roku na świecie ok. 400 tys. dzieci zapada na nowotwór złośliwy [1]. Rozwój strategii terapeutycznych spowodował znaczące wydłużenie ich całkowitego czasu przeżycia. W związku z tym ważnym problemem stają się długofalowe skutki stosowanego leczenia oraz ich wpływ na jakość życia pacjentów [2, 3].
Coraz większą uwagę poświęca się zjawisku chemobrain, czyli zaburzeniom poznawczym wywołanym chemioterapią (chemotherapy induced cognitive impairment – CICI). Określenie to opisuje zespół zaburzeń poznawczych występujący u pacjentów poddanych chemioterapii, na który składają się m.in. trudności w skupieniu i utrzymaniu uwagi, zmniejszenie szybkości przetwarzania danych, problemy z zapamiętywaniem nowych informacji oraz trudności językowe [4]. Zaburzenia te mogą dotyczyć nawet 40–60% dzieci leczonych chemioterapią [5]. Do czynników ryzyka rozwoju zaburzeń poznawczych u pacjentów onkologicznych należą: młodszy wiek w momencie rozpoznania, płeć żeńska, rodzaj stosowanego leczenia (m.in. radioterapia uzupełniająca, dokanałowa podaż metotreksatu), czynniki genetyczne, a także niski status socjoekonomiczny [6–9].
Celem niniejszej pracy jest omówienie potencjalnych możliwości diagnostycznych chemobrain, obejmujących badania obrazowe, laboratoryjne oraz testy psychologiczne. Wydaje się, że kwestionariusze i skale oceny nasilenia zaburzeń poznawczych są narzędziem najlepiej odzwierciedlającym stan psychologiczny pacjentów, jednak ich wykorzystanie wiąże się z szeregiem trudności: koniecznością dostosowania testów do bardzo młodego wieku pacjentów, brakiem możliwości obiektywnego porównania wyników pomiędzy pacjentami należącymi do różnych grup wiekowych oraz koniecznością przeprowadzenia testów przed rozpoczęciem terapii. Dodatkowe badania obrazowe i laboratoryjne mogą stanowić wartościowe uzupełnienie testów psychologicznych, dając całościowy obraz statusu kognitywnego pacjenta. Udowodniono m.in. związek między zmniejszeniem objętości istoty białej ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (magnetic resonance imaging – MRI) a niższym ilorazem inteligencji wśród pacjentów poddanych chemioterapii [10]. Zaobserwowano też pojawienie się w płynie mózgowo-rdzeniowym białkowych markerów uszkodzenia neuronów i komórek glejowych u pacjentów leczonych z powodu ostrej białaczki limfoblastycznej (acute lymphoblastic leukemia – ALL) [11]. Opracowanie skutecznych metod diagnostyki zaburzeń poznawczych wśród pediatrycznych pacjentów onkologicznych może pozwolić na wczesne wdrożenie profilaktyki i odpowiedniego leczenia w celu zapobiegania negatywnym skutkom chemobrain w ich późniejszym życiu [6].

Testy psychologiczne

Children’s Oncology Group (COG) zaleca, aby każde dziecko leczone onkologicznie zostało poddane testom neuropsychologicznym, nawet jeśli nie ma widocznych objawów uszkodzenia OUN [12]. Testy pozwalają na wykrycie dyskretnych zaburzeń poznawczych i zidentyfikowanie pacjentów z grupy ryzyka, u których badania powinny być okresowo powtarzane, ponieważ objawy chemobrain mają tendencję do nasilania się z czasem [13]. Do oceny funkcji kognitywnych mogą być wykorzystywane obiektywne testy psychologiczne oraz subiektywne skale oceny zaburzeń poznawczych. Wyniki badań są jednak trudne do porównania i interpretacji, ponieważ brakuje standaryzacji wykorzystywanych testów – prace badawcze różnią się rodzajem i liczbą badań, którym poddawani są pacjenci [14]. Dodatkową trudność stanowi duża rozpiętość wiekowa uczestników i konieczność dostosowania testów do najmłodszych pacjentów – treść zadań musi być dla nich zrozumiała, a na wynik testu nie mogą mieć wpływu zdolności motoryczne [15].
Poniżej omówiono najczęściej stosowane testy o udowodnionej skuteczności w ocenie zaburzeń poznawczych u dzieci po chemioterapii.

Skale inteligencji Wechslera

Skale inteligencji Wechslera są najczęściej stosowanymi obiektywnymi narzędziami oceny zdolności poznawczych pacjentów onkologicznych [16]. W przypadku pacjentów od 6. do 16. roku życia wykorzystywana jest skala Wechsler Intelligence Scale for Children (WISC), u młodszych dzieci skala Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence (WPPSI), natomiast u starszych Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS). Skale Wechslera są zestawami testów obejmujących ocenę umiejętności werbalnych i funkcji wykonawczych pacjentów, które pozwalają na obliczenie ilorazu inteligencji w skali pełnej (full scale intelligence quotient – FSIQ). Ocenie podlegają m.in. rozumienie mowy, pamięć robocza, szybkość przetwarzania informacji oraz rozumowanie percepcyjne, co daje obraz globalnego funkcjonowania poznawczego dziecka [16].
W przeszłości uważano, że wystarczającą miarą zdolności kognitywnych dzieci są wskaźnik inteligencji (intelligence quotient – IQ) oraz osiągnięcia szkolne. Ashford i wsp. (2010) [17] udowodnili, że zastosowanie szczegółowej oceny funkcji wykonawczych pozwala na zidentyfikowanie zaburzeń, które mogą pozostać niezauważone w ocenie globalnej. Pacjenci leczeni metotreksatem z powodu ALL zostali poddani badaniu funkcji wykonawczych za pomocą testu powtarzania cyfr (Digit Span), jednej ze składowych skal WISC-III oraz WAIS-III. Ich zadaniem było powtórzenie sekwencji cyfr w kolejności rosnącej (digit span forward – DSF) – jako miara zdolności skupiania uwagi oraz w odwrotnej kolejności (digit span backward – DSB) – jako miara werbalnej pamięci roboczej. Ponadto u każdego z pacjentów przeprowadzono ocenę szacowanego IQ. Grupa badawcza osiągnęła znacząco gorsze wyniki w teście powtarzania cyfr w stosunku do norm populacyjnych, zwłaszcza w przypadku DSB, co świadczy o szczególnej wrażliwości pamięci roboczej na stosowaną chemioterapię. Mimo stwierdzonych zaburzeń, IQ wszystkich uczestników badania mieściło się w granicach normy.
Na uzupełniającą się rolę testów psychologicznych i obrazowania w diagnostyce chemobrain mogą wskazywać badania, w których okazało się, że wyniki testów Wechslera mają odzwierciedlenie w badaniach obrazowych. Nassar i wsp. (2017) [18] zaobserwowali związek między wystąpieniem leukoencefalopatii u pacjentów z ALL a gorszymi wynikami testów psychologicznych (WPPSI, WISC-III, WAIS-III), szczególnie w zakresie pamięci roboczej, szybkości przetwarzania informacji i zdolności utrzymania uwagi. Z kolei Kesler i wsp. (2010) [19] udokumentowali korelację między zmniejszoną objętością istoty białej u pacjentów z ALL a gorszymi wynikami w testach Wechslera w porównaniu z grupą kontrolną.

Subiektywna ocena funkcjonowania poznawczego

Najczęściej stosowanym kwestionariuszem do oceny nasilenia zaburzeń poznawczych u dzieci po chemioterapii jest Behavior Rating Inventory of Executive Function (BRIEF). Może być on wypełniany zarówno przez samego pacjenta, jak i przez jego rodzica lub nauczyciela. Ocena opiekuna znajduje szczególne zastosowanie w przypadku najmłodszych dzieci, które nie są zdolne do samodzielnego uczestniczenia w badaniach psychologicznych. Harman i wsp. (2019) [20] potwierdzili silną korelację pomiędzy oceną funkcjonowania pacjentów przez rodziców a globalnym wskaźnikiem inteligencji u dzieci w wieku 3–6 lat. Ponadto zaletą testów subiektywnych jest możliwość identyfikacji zaburzeń, które w chwili przeprowadzania badania już nie występują, ponieważ testy te poddają ocenie nasilenie objawów w dłuższej perspektywie czasowej [14]. Kwestionariusz BRIEF składa się z 8 skal oceny funkcji wykonawczych, dających obraz behawioralnego i metakognitywnego funkcjonowania pacjenta [21]. Osoby badane odpowiadają na serię pytań dotyczących obserwowanych problemów z zachowaniem i funkcjonowaniem poznawczym oraz oceniają częstość ich występowania. Wyższy wynik w teście BRIEF świadczy o większym nasileniu raportowanych zaburzeń [22]. Podobnie jak w przypadku skal Wechslera, wyniki kwestionariusza BRIEF korelują z wynikami badań obrazowych OUN. Tamnes i wsp. (2015) [22] udokumentowali istnienie negatywnej korelacji pomiędzy powierzchnią kory przedczołowej a nasileniem zgłaszanych zaburzeń emocjonalnych i behawioralnych.
Pomimo niepodważalnych zalet subiektywne kwestionariusze oceny funkcjonowania poznawczego nie są pozbawione wad. Leclerc i wsp. (2020) [23] porównali częstość występowania wśród pacjentów zaburzeń pamięci i uwagi w zależności od użytych do oceny testów – BRIEF lub WAIS. Badanie wykazało znacząco rzadsze występowanie zaburzeń poznawczych w teście samooceny (10–11%) niż przy użyciu obiektywnej skali Wechslera (15–21%), co wskazuje na stosunkowo niską czułość kwestionariusza BRIEF i ogranicza możliwość jego zastosowania – jedynie jako badania przesiewowego. Możliwymi przyczynami rozbieżności pomiędzy testami mogły być wpływ emocji, stresu i zmęczenia na samoocenę, a także tendencje pacjentów do normalizowania i usprawiedliwiania swoich objawów.

Alternatywne testy psychologiczne

Obecnie skale inteligencji Wechslera uważane są za najdokładniejsze narzędzia do oceny zdolności kognitywnych, jednak ich wykorzystanie jest czasochłonne i wymaga obecności wykwalifikowanego psychologa, co przesądza o słabej dostępności testów w ośrodkach terapeutycznych. Z tego powodu podejmowane są próby stworzenia narzędzi diagnostycznych do badań przesiewowych, które będą szybkie, skuteczne, a zarazem osiągalne dla wszystkich pacjentów [12].
Coraz więcej uwagi poświęca się testom komputerowym, których zaletą jest oszczędność czasu, możliwość częstej oceny pacjentów oraz lepsza standaryzacja. Jednym z zaproponowanych narzędzi jest CogState – komputerowy test funkcjonowania poznawczego opierający się na ocenie czytania i zdolności matematycznych, którego przydatność została potwierdzona wśród pacjentów ze schizofrenią, stwardnieniem rozsianym i zakażonych HIV. Balsamo i wsp. (2019) [12] ocenili możliwość wykorzystania CogState do oceny pediatrycznych pacjentów onkologicznych, jednak w badanej grupie chorych test wykazał zbyt niską czułość, by w obecnej formie mógł być stosowany jako narzędzie przesiewowe w zaburzeniach poznawczych.
Krull i wsp. (2008) [24] zaproponowali zespół testów do oceny przesiewowej o akronimie DIVERGT, w którym oceniane są pamięć robocza, płynność słowna, zdolności wzrokowo-motoryczne oraz uwaga wzrokowa. Narzędzie to okazało się skuteczne w przewidywaniu wystąpienia późniejszych zaburzeń poznawczych, co wskazuje na możliwość jego wykorzystania do identyfikacji pacjentów, których należy poddać szczegółowej ocenie psychologicznej. Boulet-Craig i wsp. (2018) [25] potwierdzili przydatność DIVERGT w długoterminowej kontroli pacjentów po leczeniu onkologicznym, wskazując na jego zalety, takie jak szybkość i wiarygodność oceny oraz dobre właściwości predykcyjne w zakresie globalnego IQ, zdolności matematycznych i czytania.

Badania obrazowe

Obecność zaburzeń poznawczych u pacjentów po chemioterapii znajduje odzwierciedlenie w badaniach obrazowych OUN. Udowodniono m.in. związek zmian objętości istoty białej i szarej z pogorszeniem uwagi i pamięci, funkcji wykonawczych oraz obniżeniem IQ dzieci leczonych onkologicznie względem zdrowych rówieśników [26]. Do wykorzystywanych obecnie technik radiologicznych oceniających funkcjonowanie OUN należą obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego z oceną funkcjonalną (functional magnetic resonance imaging – fMRI) oraz pozytonowa tomografia emisyjna (positron emission tomography­/computed tomography – PET/CT). Obrazowanie tensora dyfuzji (diffusion tensor tractography imaging – DTI) oparte jest na MRI i pozwala na lokalizację przestrzenną włókien nerwowych (traktografię). Do ocenianych w nim parametrów należą: średnia dyfuzyjność (average diffusivity – MD), która może uwidocznić demielinizację, obrzęk i utratę aksonów, oraz anizotropia frakcyjna (fractional anisotropy – FA), będąca odzwierciedleniem integralności istoty białej [27]. Funkcjonowanie struktur istoty szarej może być analizowane za pomocą fMRI, który szacuje aktywność poszczególnych obszarów mózgu na podstawie zmiany zapotrzebowania komórek na utlenowaną krew, oraz PET/CT, uwidaczniającego nasilenie wychwytu glukozy przez neurony, a zatem ich aktywność metaboliczną [28]. Zdolność do identyfikacji i scharakteryzowania zaburzeń struktury i funkcjonowania poszczególnych obszarów OUN może nieść ze sobą korzyści w postaci identyfikacji pacjentów z grupy ryzyka rozwoju chemobrain oraz wczesnego wdrożenia u nich interwencji zapobiegawczych i terapeutycznych [26].

Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego

Cechy leukoencefalopatii i zmiany w obrębie istoty szarej są typowym znaleziskiem w badaniach obrazowych pacjentów w trakcie chemioterapii i w większości przypadków są przejściowe. Istnieją jednak badania dowodzące, że zmiany te mogą się utrzymywać długo po zakończeniu leczenia, mając wpływ na późniejsze funkcjonowanie poznawcze pacjentów [29].
Edelman i wsp. (2014) [30] udowodnili istnienie przetrwałego zmniejszenia objętości istoty białej i szarej, zwłaszcza w płatach czołowych i skroniowych, a także zwiększoną FA włókien nerwowych lewej półkuli mózgu u pacjentów leczonych chemioterapią z powodu ALL. Zmiany te były powiązane z gorszymi wynikami testów poznawczych w porównaniu z normami populacyjnymi, szczególnie w zakresie szybkości przetwarzania informacji.
Kesler i wsp. (2016) [31] opisali nietypową organizację sieci połączeń neuronalnych u pacjentów po chemioterapeutycznym leczeniu ALL, mogącą wskazywać na zaburzenie łączności między ośrodkami OUN i zakłócenie lokalnego przetwarzania informacji. Zmiany te dotyczyły głównie płatów ciemieniowych i czołowych, a także hipokampa, ciała migdałowatego i wzgórza. Wykazano ich korelację z większym nasileniem objawów chemobrain u pacjentów.
Badanie fMRI odgrywa ważną rolę w zrozumieniu podłoża zjawiska chemobrain, ponieważ pozwala na jednoczesną ocenę psychologiczną i obrazową, a więc na zaobserwowanie mechanizmów stojących za wystąpieniem konkretnych zaburzeń kognitywnych. Robinson i wsp. (2010) [32] zbadali wzorce aktywacji poszczególnych obszarów OUN w trakcie wykonywania zadań pamięciowych przez pacjentów leczonych w przeszłości z powodu ALL i porównali ich wyniki ze zdrowymi rówieśnikami. Próba badawcza uzyskała gorsze wyniki w testach wymagających wykorzystania pamięci roboczej. Ponadto wśród pacjentów uwidoczniono znacząco większą aktywację obszarów odpowiedzialnych za wykonywanie tego typu zadań niż u zdrowych rówieśników, co świadczy o zwiększonym zapotrzebowaniu metabolicznym tych ośrodków. Potwierdza to tezę o niewydolności struktur nerwowych u pacjentów z chemobrain i ich kompensacyjnej aktywacji, zwłaszcza w przypadku wykonywania zadań o zwiększonej trudności.
Istnieje wiele doniesień potwierdzających związek między zaburzeniami poznawczymi i chemioterapią u pacjentów z ALL, jednak nieliczne badania dotyczą pacjentów leczonych z powodu pozaczaszkowych guzów litych. Sleurs i wsp. (2018) [33] jako pierwsi udowodnili istnienie zmian w strukturze istoty białej u pacjentów z nowotworami kości i tkanek miękkich. Za pomocą obrazowania dyfuzyjnego rezonansu magnetycznego (diffusion-weighted magnetic resonance imaging – DW-MRI) uwidoczniono rozlane zmiany makroskopowe i mikroskopowe, zwłaszcza w obrębie centralnie zlokalizowanej istoty białej, co może wskazywać na jej szczególną wrażliwość na uszkodzenia naczyniopochodne i czynniki zapalne podczas chemioterapii.

Pozytonowa tomografia emisyjna

Rezonans magnetyczny jest wartościowym badaniem, ale jego wykonanie u dzieci może przysporzyć trudności, ponieważ wymaga współpracy ze strony pacjenta i długiego trwania w bezruchu. Pomocną techniką obrazowania jest PET/CT z wykorzystaniem fluorodeoksyglukozy (18F-FDG), która w krótkim czasie pozwala ocenić aktywność metaboliczną poszczególnych obszarów mózgu [34]. Tauty i wsp. (2019) [34] wykorzystali tę metodę do zbadania wpływu chemioterapii na metabolizm glukozy u pacjentów pediatrycznych z chłoniakiem Hodgkina leczonych według schematu OEPA (winkrystyna, etopozyd, prednizon, doksorubicyna). Zaobserwowano znaczące zmiany hipometaboliczne w płatach skroniowych, czołowych i ciemieniowych oraz w obszarze wyspy i zakrętu obręczy.
Shrot i wsp. (2019) [35] natomiast udokumentowali zmiany wychwytu glukozy zależne od czasu, który upłynął od zakończenia chemioterapii w grupie pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym. Kora ciemieniowa i zakrętu obręczy charakteryzowały się zwiększonym wychwytem 18F-FDG, a jądra podstawne oraz pień mózgu wykazywały zmniejszony wychwyt. Zaobserwowano także różnice zależne od płci – zmiany metaboliczne były bardziej wyrażone u kobiet, co sugeruje większą wrażliwość kobiecego mózgu na toksyczność chemioterapii.

Płyn mózgowo-rdzeniowy

Chemioterapia dokanałowa w leczeniu białaczek skutecznie zapobiega inwazji komórek nowotworowych do OUN, wydłużając całkowite przeżycie, jednak nawet u 60% dzieci poddanych tej procedurze rozwijają się zaburzenia poznawcze [36]. Wyjaśnienie mechanizmu tego zjawiska jest przedmiotem licznych badań. Najczęściej stosowanym lekiem w terapii dokanałowej jest metotreksat należący do grupy antagonistów kwasu foliowego o udowodnionym działaniu neurotoksycznym [37].

Biomarkery neurodegeneracji

W sytuacji uszkodzenia komórek nerwowych do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) uwalniane są białka mogące posłużyć jako wskaźniki neuroto­ksyczności stosowanego leczenia. Markerem o najlepiej udokumentowanym znaczeniu jest białko tau (microtubule associated protein tau – MAPT), którego rolą jest stabilizacja mikrotubul w obrębie aksonu. Zwiększenie jego stężenia w PMR obserwowano w przebiegu chorób neurodegeneracyjnych, m.in. w chorobie Alzheimera [38]. Neuroswoista enolaza (neuron-specific enolase – NSE) również jest wiarygodnym wskaźnikiem uszkodzenia neuronów. Zwiększenie jej ekspresji zostało udokumentowane we wczesnych stadiach niedokrwiennego i urazowego uszkodzenia mózgu [37]. W PMR oznaczane są również białka neuroprotekcyjne, m.in. czynnik wzrostu nerwów (nerve growth factor – NGF) oraz neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego (brain-derrived neurothropic factor – BDNF), których zwiększone stężenie może świadczyć pośrednio o zaistniałym uszkodzeniu komórek nerwowych [37].
Krawczuk-Rybak i wsp. (2012) [39] zbadali stężenie białka tau w PMR dzieci leczonych w przeszłości metotreksatem z powodu ALL i zestawili je z wynikami testów psychologicznych. Zaobserwowano istotny związek między zwiększeniem stężenia białka tau w PMR a niższym IQ pacjentów. Wysunięto podejrzenie uszkodzenia istoty białej w trakcie chemioterapii oraz zauważono możliwość wykorzystania oznaczeń białka tau po zakończeniu leczenia jako czynnika predykcyjnego wystąpienia zaburzeń poznawczych w przyszłości.
Do podobnych wniosków doszli Elens i wsp. (2017) [40], badając funkcje poznawcze u dorosłych pacjentów, którzy w dzieciństwie otrzymywali chemioterapię z powodu ALL lub chłoniaka nieziarniczego. Zaobserwowali oni pozytywny związek między stężeniem fosforylowanego białka tau (phosphorylated tau – p-Tau) w PMR oraz otrzymaną dawką metotreksatu a stopniem nasilenia zaburzeń kognitywnych. Najbardziej upośledzone były elastyczność poznawcza (zdolność do przystosowywania się do zmiennych warunków środowiska) oraz szybkość przetwarzania informacji. Obie te funkcje kształtują się w okresie dojrzewania, a więc po otrzymaniu leczenia przez pacjentów. Badacze zasugerowali też, że p-Tau może być bardziej odpowiednim czynnikiem predykcyjnym wystąpienia chemobrain, ponieważ wskazuje na neurotoksyczną agregację białek tau w PMR.

Stres oksydacyjny

Zachwianie równowagi pomiędzy powstającymi wolnymi rodnikami a aktywnością procesów antyoksydacyjnych jest przyczyną nasilenia stresu oksydacyjnego, który prowadzi m.in. do utleniania fosfolipidów, składników kluczowych dla utrzymania integralności błon komórkowych [41]. Skutkuje to zaburzeniami neurotransmisji, a także może indukować proces apoptozy komórek nerwowych. Utlenione lipidy są wykorzystywane jako markery nasilenia procesów patologicznych w chorobach neurodegeneracyjnych i neurozapalnych, takich jak choroba Alzheimera i stwardnienie rozsiane [41, 42]. Istnieją doniesienia, że metotreksat stosowany w leczeniu ALL odpowiada za zaburzenie mechanizmów anty­oksydacyjnych, przyczyniając się do uszkodzenia komórek nerwowych i wystąpienia zaburzeń poznawczych u dzieci poddanych chemioterapii [43].
Caron i wsp. (2009) [44] wykorzystali stężenie utlenionych fosfolipidów w PMR dzieci leczonych metotreksatem z powodu ALL jako marker stresu oksydacyjnego. Pacjenci zostali poddani regularnej ocenie funkcjonowania poznawczego w ciągu 3 lat po zakończeniu terapii. Zaobserwowano pozytywną korelację między stężeniem utlenionych fosfoli­pidów a stopniem nasilenia zaburzeń kognitywnych. Zależność ta była szczególnie istotna wśród dzieci, które rozpoczęły leczenie w młodszym wieku.
Krull i wsp. (2013) [42] zaobserwowali związek między zwiększonym stężeniem sfingomieliny i fosfatydylocholiny w PMR pacjentów leczonych z powodu ALL a późniejszym pogorszeniem wyników w zakresie szybkości motorycznej oraz wzrokowej i werbalnej pamięci roboczej. Wysunięto podejrzenie, że u podłoża stwierdzonych deficytów leży zaburzenie integralności istoty białej przez stres oksydacyjny oraz uszkodzenie osłonek mielinowych, odpowiadających za szybkość przepływu impulsów nerwowych.
Glutation jest najważniejszym antyoksydantem OUN i występuje w dwóch formach: zredukowanej (GSH) i utlenionej (GSSG). Fizjologicznie stosunek GSH : GSSG przekracza wartość 100 : 1. W warunkach stresu oksydacyjnego współczynnik ten zmniejsza się i indukowany zostaje proces apoptozy komórek nerwowych [36]. Moore i wsp. (2018) [36] przeprowadzili badanie z udziałem pacjentów w trakcie leczenia ALL i udokumentowali znaczące zwiększenie stężenia zarówno GSH, jak i GSSG oraz niski stosunek GSH : GSSG, co wskazywało na nasilenie stresu oksydacyjnego w PMR pacjentów. Ponadto zaobserwowano zwiększenie aktywności kaspaz – enzymów biorących udział w procesie apoptozy. Oba znaleziska były skorelowane z gorszymi wynikami testów poznawczych wykonanych 3 lata po zakończeniu leczenia.

Podsumowanie

Podstawą zapobiegania długofalowym skutkom chemobrain jest skuteczna diagnostyka występujących zaburzeń, pozwalająca na wczesne wdrożenie odpowiednich działań profilaktycznych i terapeutycznych, takich jak: interwencje behawioralne, trening kognitywny, farmakoterapia. Obecnie największe znaczenie w tym zakresie mają testy psychologiczne, które dają bezpośredni obraz funkcjonowania poznawczego pacjenta. Wykorzystywane są zarówno obiektywne skale inteligencji i zdolności wykonawczych, jak i kwestionariusze do subiektywnej oceny nasilenia obserwowanych zaburzeń. Brak standaryzacji testów, konieczność współpracy ze strony dziecka i czasochłonność przeprowadzanych badań stanowią jednak znaczące trudności dla lekarzy sprawujących opiekę nad pacjentami pediatrycznymi. Kolejny problem wynika ze specyfiki badanej grupy pacjentów, którą charakteryzuje ciągły rozwój poznawczy związany z dojrzewaniem OUN. Powoduje to trudność w porównywaniu wyników kolejnych testów danego pacjenta oraz prawidłowej ich interpretacji. Ponadto w związku z wpływem czynników emocjonalnych na ocenę funkcjonowania dziecka w subiektywnych testach psychologicznych – nie mogą być one stosowane jako czuły wskaźnik wystąpienia zaburzeń o typie chemobrain. Konieczne jest prowadzenie dalszych badań nad opracowaniem testów psychologicznych, które byłyby zadowalająco skuteczne w wykrywaniu zabu­rzeń, a jednocześnie szybkie do przeprowadzenia i łatwo dostępne. Wartościowe uzupełnienie procesu diagnostycznego zaburzeń poznawczych stanowią badania obrazowe i laboratoryjne. Liczne badania z udziałem pacjentów leczonych z powodu ALL udowodniły istnienie istotnej korelacji pomiędzy objętością istoty szarej i białej a wystąpieniem zaburzeń funkcji wykonawczych. Do udokumentowanych zjawisk o potwierdzonym znaczeniu należą także zmiany w aktywności metabolicznej poszczególnych obszarów OUN oraz zaburzenia struktury połączeń neuronalnych w obrębie istoty białej. Badania płynu mózgowo-rdzeniowego pacjentów poddanych dokanałowej terapii metotreksatem wykazują obecność biomarkerów neurodegeneracji i stresu oksydacyjnego, co potwierdza neurotoksycz­ny wpływ chemioterapeutyków. Możliwe do zaob­serwowania zmiany w PMR zebrano w tabeli 1. Zarówno badania obrazowe, jak i laboratoryjne dostarczają dowodów na uszkodzenie struktur OUN w przebiegu chemioterapii, co pozwala na identyfikację pacjentów z grupy ryzyka rozwoju chemobrain oraz potencjalne wczesne wdrożenie u nich interwencji terapeutycznych i zapobiegawczych. Pomimo wielu badań ukierunkowanych na ocenę użyteczności stosowanych narzędzi diagnostycznych, nie zostały opublikowane ustandaryzowane wytyczne pozwalające na postawienie wiarygodnej diagnozy zaburzeń poznawczych o charakterze chemobrain. Konieczne jest prowadzenie dalszych badań nad możliwością połączenia omówionych strategii diagnostycznych w celu opracowania skutecznego schematu postępowania z pacjentem onkologicznym podejrzanym o wystąpienie zaburzeń poznawczych po chemioterapii.

Deklaracje

1. Zgoda Komisji Bioetycznej na badania: Nie dotyczy.
2. Podziękowania: Brak.
3. Zewnętrzne źródła finansowania: Brak.
4. Konflikt interesów: Brak

Piśmiennictwo