eISSN: 1897-4309
ISSN: 1428-2526
Contemporary Oncology/Współczesna Onkologia
Current issue Archive Manuscripts accepted About the journal Supplements Addendum Special Issues Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors
SCImago Journal & Country Rank
4/2004
vol. 8
 
Share:
Share:
more
 
 

Dysregulation of erbB family genes and ErbB (HER) receptors in pheochromocytoma

Anna Babińska, Anna Żaczek, Bogdan Falkiewicz, Krzysztof P. Bielawski, Krzysztof Sworczak, Urszula Lisowska

Współcz Onkol (2004) vol. 8: 4 (213-218)
Online publish date: 2004/06/04
Article file
- Zaburzenia.pdf  [0.22 MB]
Get citation
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 
MOLEKULARNE ASPEKTY PHEOCHROMOCYTOMA
Nadnercza są drugim (po tarczycy) gruczołem wewnętrznego wydzielania co do częstości występowania nowotworów łagodnych i złośliwych [1]. Guz rdzenia nadnercza (barwiak, pheochromocytoma) jest przedstawicielem guzów neuroendokrynnych i wywodzi się z komórek chromochłonnych, znajdujących się w rdzeniu nadnerczy oraz z ciałek przyzwojowych współczulnego układu nerwowego.
Guzy chromochłonne rozpoznaje się stosunkowo rzadko i w całej populacji ich częstość występowania ocenia się od 1 przypadku na 100 tys. do 1 na 500 tys./osób/rok [2, 3]. W 90 proc. guz chromochłonny wykrywa się w obrębie nadnercza, częściej prawego. W 10 proc. przypadków występuje obustronnie, z czego 50 proc. to postacie rodzinne [4]. W ok. 10 proc. przypadków może lokalizować się pozanadnerczowo i powstawać w każdym miejscu, gdzie znajdują się skupienia tkanki chromochłonnej (np. w narządzie Zuckerkandla, wzdłuż przebiegu aorty brzusznej, we wnęce wątroby, w ścianie pęcherza moczowego i śródjajnikowo); poza jamą brzuszną bardzo rzadko spotyka się go w obrębie klatki piersiowej, szyi, a nawet jamy czaszki [2, 5]. W ok. 10 proc. przypadków guz może towarzyszyć innym jednostkom chorobowym: zespołom wielogruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej
typu 2 (MEN 2-A i 2-B), chorobie von Hippel-Lindau’a (VHL) chorobie Recklinghausena (nerwiakowłókniakowatość typu 1, NF-1), chorobie Burneville’a (stwardnienie guzowate) czy zespołowi Sturge-Webera [5–9].
Złośliwą postać pheochromocytoma rozpoznaje się w ok. 7–17 proc. wszystkich guzów chromochłonnych u dorosłych i 2–3 proc. u dzieci. Pomimo pewnych odmienności klinicznych oraz różnic patomorfologicznych, jak dotychczas dopiero pojawienie się odległych przerzutów do narządów niezawierających tkanki chromochłonnej, tzn. wątroby, płuc, kości, węzłów chłonnych, sieci i mózgu, pozwala na prawidłowe różnicowanie pomiędzy łagodnym i złośliwym pheochromocytoma [10, 11]. Intensywnie poszukuje się różnych markerów, które pozwoliłyby na rozróżnienie postaci łagodnej od złośliwej. Według niektórych autorów poziom enolazy specyficznej dla neuronów (ang. Neuron-Specific Enolase, NSE), DOPA (L-dihydroksyfenylalaniny), neuropeptydu Y (NPY) oraz chromograniny A (CgA) wyraźnie rośnie w surowicy krwi chorych ze złośliwą postacią pheochromocytoma [2, 12–15]. W tkance guza szukano wykładników jego złośliwości, oznaczając immunohistochemicznie markery proliferacji, tj. PCNA, Ki-67 i topoizomerazę IIa, ponadto E-kadherynę, białko p53, białko bcl-2, produkt genu Rb i wiele innych. Wyniki tych badań były niejednoznaczne [15–17]. Podobnie rozbieżne obserwacje dotyczyły znaczenia obecności aneuploidii komórek pheochromocytoma oraz zwiększonej aktywności telomerazy w guzie [17–20].
Etiologia pheochromocytoma jest nadal słabo poznana. Większość guzów chromochłonnych to guzy sporadyczne, ale nawet rozwój sporadycznego pheochromocytoma wydaje się być związany z aberracjami genomu. W postaciach rodzinnych prawdopodobnie wiele genów bierze udział w powstawaniu nowotworu. Najlepiej poznanymi są: gen ret, związany z zespołem MEN-2 [5, 21] i gen vhl, związany z chorobą von Hippel-Lindau’a, często współistniejącą z pheochromocytoma [22]. Predyspozycja (1–5 proc.) do guza chromochłonnego występuje też w kolejnym rodzinnym zespole nowotworowym, tj. nerwiakowłókniakowatości typu 1 (NF-1) [8, 14]. Chociaż mutacje genów ret i vhl w komórkach płciowych są przyczyną guzów chromochłonnych, ich somatyczne mutacje są rzadkie (6–8 proc.) w sporadycznym pheochromocytoma [9, 23].

RODZINA RECEPTORÓW ERBB
Geny receptorów dla czynników wzrostowych oraz geny enzymów typu kinaz (erbB-1, erbB-2, c-ret, c-met, c-src, c-raf, c-abl) należą do najlepiej zbadanych protoonkogenów. W nieprawidłowych warunkach zmutowane formy protoonkogenów – onkogeny – biorą udział w procesie rozwoju nowotworów. Aktywacja protoonkogenu może być wywołana mutacją, zmieniającą strukturę kodowanego białka, może wiązać się z procesem translokacji protoonkogenu w miejsca, w których znajdują się sekwencje DNA wzmacniające transkrypcję genów; może zachodzić również poprzez amplifikację genu – zwielokrotnienie liczby kopii genu (zjawisko opisano dokładniej w [24]). W dwóch ostatnich sytuacjach produkt genu może być prawidłowy, ale ilość białka dramatycznie zwiększa się. Wydaje się, że sposób aktywacji protoonkogenów jest swoisty dla poszczególnych genów; niektóre geny aktywowane są w wyniku mutacji punktowych, inne za pomocą translokacji lub fuzji, jeszcze inne poprzez amplifikację.

Zasadniczą rolą większości receptorowych kinaz tyrozynowych jest rozpoznawanie i wiązanie czynników wzrostowych. Typowe receptorowe kinazy tyrozynowe są białkami błonowymi; ich domena zewnątrzkomórkowa zawiera miejsce wiążące ligand, którego przyłączenie indukuje homo- i heterodimeryzację receptorów [25–27], albo też tzw. dimeryzację wtórną (sekwencyjną) [28]. Receptorowe kinazy klasy I, zwane też receptorami epidermalnych czynników wzrostowych lub rodziną receptorów ErbB, są ważne w rozwoju prawidłowych tkanek pochodzenia epidermalnego, mezenchymalnego i neuronalnego, a także w rozwoju procesów nowotworowych [26, 27]. Geny rodziny erbB (erbB-1, erbB-2, erbB-3 i erbB-4) i kodowane przez nie receptory ErbB są zaangażowane w procesy wzrostu, proliferacji, apoptozy, sekrecji białek, różnicowania i odróżnicowywania się oraz przemieszczania się komórek, morfogenezę organów, procesy odżywcze i naprawcze tkanek [26].
Jak dotąd opisano 4 rodzaje receptorów, należących do tej grupy: ErbB-1 lub EGFR (receptor naskórkowego czynnika wzrostu, ang. Epidermal Growth Factor Receptor), ErbB-2, ErbB-3 i ErbB-4; ludzkie receptory tego typu często nazywane są HER1, HER2 (lub inaczej HER2/neu), HER3 i HER4 [25–27]. Spośród nich, ErbB-1 i ErbB-2 są uznanymi onkoproteinami, natomiast ErbB-3 i ErbB-4 są białkami o prawdopodobnej funkcji onkogennej.
Kinazy ErbB podlegają ekspresji na powierzchni licznych typów komórek, przede wszystkim linii nabłonkowej i mezynchymalnej [25–27]. Każdy z receptorów ErbB ma własny wzorzec aktywujących go ligandów, co różnicuje ich fizjologiczną rolę [25–27]. Transdukcja sygnałów zewnątrzkomórkowych do cytoplazmy poprzez receptory ErbB zależy nie tylko od wiązania specyficznych ligandów z receptorami i procesów przewodzenia sygnału, następujących potem, determinowana jest także stężeniem receptorów na powierzchni komórki, m.in. dlatego, że muszą one ulegać dimeryzacji w czasie przewodzenia sygnału [25, 26]. Oprócz potranslacyjnych mechanizmów kontroli stężenia receptorów ErbB na powierzchni komórek, istnieją przynajmniej 2 inne drogi regulacji ekspresji tych białek: zmiany liczby kopii kodujących je genów (amplifikacja/delecja) oraz regulacja ekspresji mRNA, powstającego w wyniku transkrypcji. Geny te w przebiegu powstawania wielu nowotworów ulegają amplifikacji (zwłaszcza egfr i erbB-2), znacznie rzadziej występują delecje (jedynie w przypadku erbB-1) czy wzrost stężenia ligandów i autokrynna aktywacja kinaz. Jak się wydaje, najczęstszym spośród mechanizmów jest nadekspresja kinazy, u podłoża której może leżeć zjawisko amplifikacji (zwielokrotnienia) liczby kopii genu kinazy w komórce i/lub zjawisko nadmiernej aktywności procesów ekspresji kinazy przy obecności jednej (bez amplifikacji) lub większej
(z amplifikacją) liczby kopii genu w komórce [24]. Ekspresję lub nadekspresję białek ErbB i/lub amplifikację ich genów stwierdzono w wysokim odsetku różnych nowotworów narządowych (tab. 1.).
Receptory ErbB są ściśle od siebie funkcjonalnie zależne poprzez proces dimeryzacji [25–26]. Może istnieć 10 różnych homo- lub heterodimerów receptorów ErbB, a ich powstawanie i aktywność wykazują wyraźną hierarchię. Wszystkie heterodimery mają wyższą aktywność biologiczną od homodimerów [25]. Gradacja siły sygnałów mitogennych pochodzących od receptorów rodziny ErbB układa się od homodimerów ErbB-3-ErbB-3 pozbawionych aktywności fosfokinazowej i niewysyłających sygnałów w ogóle, po heterodimer ErbB-2-ErbB-3 o największej sile sygnału pobudzającego proliferację. W dotychczasowych publikacjach, gdzie celem było badanie więcej niż jednego receptora rodziny ErbB w tkance nowotworu i opartych głównie na immunohistochemii, stwierdzono szereg korelacji pomiędzy poszczególnymi receptorami oraz ich koekspresją, a niektórymi parametrami klinicznymi [29–32]. Chow [33] w swoich badaniach nad ekspresją receptorów rodziny ErbB w raku pęcherza moczowego udowodnił, że kombinacje profili ekspresji EGFR, ErbB-2 i ErbB-3 są dokładniejszym wskaźnikiem prognostycznym niż ekspresja każdego receptora oddzielnie. Do podobnych wniosków można dojść, obserwując prace grupy Brandta [np. 34], w których badano równocześnie amplifikacje/delecje więcej niż jednego onkogenu erbB.
Budowa i funkcja oraz niektóre zaburzenia receptorów rodziny ErbB i metody ich badania zostały już wcześniej dokładnie omówione na łamach Współczesnej Onkologii [24, 35].

pheochromocytoma
A RODZINA RECEPTORÓW ERBB

Zaburzenia genetyczne onkogenów rodziny erbB, jak to opisano wcześniej, są przedmiotem intensywnych badań w różnych nowotworach, natomiast w guzach chromochłonnych są bardzo słabo poznane. Nieliczne dostępne dane pozwalają jednak przypuszczać, że mogą mieć one duże znaczenie.

W komórkach linii PC12, wywodzącej się z PHEO szczura, naskórkowy czynnik wzrostu (EGF) i czynnik wzrostu nerwów (NGF) wykorzystują ten sam szlak sygnałowy, by powodować odpowiednio proliferację i różnicowanie komórek [37, 38] (jednakże w połączeniu z TGFa, EGF może także aktywować różnicowanie PC12 [39]). Równocześnie EGF i NGF hamują apoptozę tych komórek wywoływaną etopozydem, prawdopodobnie dzięki inaktywacji białek zaangażowanych w apoptozę [40]. W przypadku zastosowania erbstatyny (inhibitora kinaz tyrozynowych) i jej analogów, komórki PC12 ulegają przejściowemu różnicowaniu [41].
Immunohistochemicznie ekspresję błonową i cytoplazmatyczną onkoproteiny ErbB-1 (EGFR) wykryto w 4 na 7 (57 proc.) analizowanych guzów chromochłonnych, jednak mała liczba próbek badanych w tej pracy uniemożliwia wysuwanie dalej idących wniosków na temat związku tego faktu z cechami nowotworu [42]. Nadekspresję mRNA EGF w gastrinoma, innym guzie pochodzenia neuroendokrynnego, stwierdzono w 18 proc. przypadków i znamiennie korelowała ona z obecnością przerzutów w wątrobie oraz ze skróceniem czasu przeżycia chorych [43]. Ekspresja EGFR jest prawdopodobnie czynnikiem promującym wzrost i przerzutowanie raka kory nadnerczy, gdzie występuje ona bardzo często (63/64 przypadki) [42].

Białko ErbB-2 wykryto metodami immunohistochemicznymi w wielu prawidłowych tkankach ludzkich i zwierzęcych pochodzenia neuroendokrynnego, w tym w chromochłonnych komórkach rdzenia nadnerczy [44], a jego nadekspresję także w szczurzej linii komórkowej pheochromocytoma [45]. Roncalli [46] stwierdził ekspresję ErbB-2 w 6 z 27 (22 proc.) analizowanych guzów rdzenia nadnerczy, natomiast wg Seagera i wsp. [47] w 5/5 przypadkach pheochromocytoma badania ekspresji receptora ErbB-2 za pomocą przeciwciał DAKO wykazały wyraźne ziarniste wybarwienia cytoplazmatyczne oraz (w nielicznych komórkach) słabe znakowanie błonowe, nie świadczące o nadekspresji białka na powierzchni błony komórkowej. Według tych autorów, barwienie cytoplazmatyczne, nieobecne w guzach kory nadnerczy, może służyć do odróżniania guzów kory narządu od PHEO [47]. W innej pracy, badając 34 przypadki pheochromocytoma (27 sporadycznych i 7 rodzinnych w zespołach MEN), w tym 9 przypadków postaci złośliwej, wykazano występowanie barwienia charakterystycznego dla ErbB-2 w cytoplazmie wszystkich guzów (w różnym odsetku komórek) oraz bardzo ścisły związek pomiędzy odsetkiem komórek z wykrywalną ekspresją cytoplazmatyczną onkoproteiny ErbB-2 a złośliwością guza (p<0,001) [48]. Stwierdzono także znamiennie wyższą częstość ekspresji ErbB-2 w guzach towarzyszących zespołowi MEN w porównaniu z grupą sporadycznych pheochromocytoma (p<0,007) [48]. Wyników tych nie potwierdzono w innej, podobnej metodycznie pracy, w której w próbce 50 parafinowanych tkanek PHEO pochodzących z łagodnych i złośliwych przypadków guza, nie zaobserwowano nadekspresji ErbB-2 [16]. De Krijger [15] w licznej grupie próbek guza chromochłonnego (90/104 – 86,5 proc.) obserwował immunohistochemicznie w cytoplazmie obecność ErbB-2, stwierdzając równocześnie częstsze występowanie nadekspresji ErbB-2 w rodzinnych niż w sporadycznych przypadkach pheochromocytoma (p<0,001), a nie stwierdzał różnic pomiędzy postacią łagodną i złośliwą [15].
Nadekspresję białka ErbB-3 stwierdzono w szczurzej linii komórkowej pheochromocytoma [45]. Poza tą pracą nie ma w dostępnym piśmiennictwie (Medline, Embase, Science Citation Index) publikacji na temat związku ekspresji receptorów ErbB-3 czy ErbB-4 z guzem chromochłonnym rdzenia nadnerczy.
W zakresie badań zaburzeń liczby kopii protoonkogenów rodziny erbB w guzach neuroendokrynnych, potwierdzono obecność amplifikacji onkogenu erbB-2, ale nie erbB-1, w rakowiakach i gastrinoma trzustki, ponadto w jednym z badań wykazano korelację pomiędzy amplifikacją erbB-2 a obecnością przerzutów tych guzów w wątrobie; onkogen ten jest także amplifikowany w liniach komórkowych (STAN, BON, SIM) pochodzących z takich guzów [49–51].
W badaniach przeprowadzonych w naszym zespole [52], w 36 guzach chromochłonnych uzyskanych od 34 chorych (18 mężczyzn i 16 kobiet, średnia wieku 44 lata) oznaczono średnią liczbę kopii genów (AGCN) erbB-1, -2, -3 i erbB-4, stosując metodę ddPCR [53]. Średnia wielkość badanego guza wynosiła 4,7 cm. Lokalizację pozanadnerczową stwierdzono w 2 przypadkach (5,9 proc.), guzy obustronne w 4 przypadkach (11,8 proc.), wznowy miejscowe u 5 pacjentów (14,7 proc.), a zmiany złośliwe (obecność przerzutów odległych) u 3 chorych (8,8 proc.). Statystykę opisową wartości AGCN genów erbB-1 do erbB-4 zmierzonych w tych tkankach zawiera tab. 2.

Jakiekolwiek zaburzenia AGCN któregoś z czterech onkogenów erbB stwierdzono w 25 przypadkach, co stanowi 69 proc. badanych guzów chromochłonnych. Stwierdzono 11 przypadków amplifikacji genu erbB-1 (AGCN>1,6), 6 delecji erbB-1 (AGCN<0,4), 8 amplifikacji erbB-2 (AGCN>2,0), 5 amplifikacji erbB-3 (AGCN>1,75) i 4 amplifikacje genu erbB-4 (AGCN>1,6). Obserwowano również po 1 delecji genu erbB-3 i erbB-4 (AGCN<0,4). Nie zaobserwowano przypadku delecji erbB-2 (AGCN<0,4). W przypadku 8 chorych z nieprawidłowymi wartościami AGCN dotyczyły one więcej niż jednego z genów erbB. Metodą Spearmana stwierdzono występowanie istotnej korelacji pomiędzy AGCN erbB-2 i erbB-3 (p=0,002, R=0,51) oraz odwrotnej korelacji pomiędzy AGCN erbB-1 i erbB-4 (p=0,031, R=-0,40). Wyniki na granicy istotności przy założonym poziomie błędu 5 proc. otrzymano dla związków AGCN erbB-3 i erbB-4 (p=0,063, R=0,34) oraz erbB-2 i erbB-4 (p=0,095, R=0,31).
Badając, czy z występowaniem określonych cech klinicznych wiąże się różnica AGCN dla poszczególnych genów erbB, stwierdzono istotną statystycznie różnicę w wartościach AGCN erbB-3 pomiędzy guzami pierwotnymi (wyższe wartości) i wznowami (niższe wartości). Zbliżone do założonego poziomu istotności były wyniki porównania AGCN dla erbB-2 i erbB-3 pomiędzy guzami złośliwymi i niewykazującymi cech złośliwości (p=0,084 i p=0,076), co ciekawe, wartości AGCN dla obu tych onkogenów były niższe w guzach złośliwych niż w niezłośliwych. Jednak z powodu niskiej liczebności grupy złośliwego pheochromocytoma (3 przypadki) wynik ten należy traktować z dużą ostrożnością.

Podsumowując, zaburzenia ekspresji oraz mutacje onkogenów erbB w PHEO są częstym zjawiskiem. Wysoka częstość występowania anomalii, stwierdzone korelacje pomiędzy wartościami AGCN poszczególnych erbB oraz znamienne zależności pomiędzy stopniem ekspresji lub anomaliami liczby kopii odpowiednich onkogenów tej rodziny a danymi klinicznymi i patologicznymi pozwalają podejrzewać, że odgrywają one znaczącą rolę w patogenezie tych nowotworów, jednak potwierdzenie tych sugestii wymaga dalszych, najlepiej prospektywnych badań, z udziałem liczniejszych grup chorych.
PIŚMIENNICTWO
1. Sworczak K, Babińska A, Stanek A, et al. Clinical and histopathological evaluation of the adrenal incidentaloma. Neoplasma 2001; 48: 65-70.
2. Sworczak K, Babińska A. pheochromocytoma malignum – postępy w rozpoznawaniu i leczeniu. Pol Arch Med Wewn 1996; 95: 68-74.
3. Klingler HC, Klingler PJ, Martin JKJr, et al. pheochromocytoma. Urology 2001; 57: 1025-32.
4. Wajda Z, Kwiecińska B, Łachiński A, Sworczak K. Współczesne poglądy na rozpoznawanie i leczenie guza chromochłonnego. Endokrynol Pol 1999; 50 supl. 2: 141-56.
5. Januszewicz W, Wocial B, Sznajderman M, Januszewicz A. Guz chromochłonny. Wyd Lek PZWL, Warszawa 2000.
6. Bender BU, Gutsche M, Gläsker S, et al. Differential genetic alterations in von Hippel-Lindau syndrome-associated and sporadic pheochromocytomas. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 4568-74.
7. Hanna NN, Kenady DE. Advances in the management of adrenal tumors. Curr Opin Oncol 2000; 12: 49-53.
8. Koch CA, Vortmeyer AO, Huang SC, et al. Genetic aspects of pheochromocytoma. Endocr Regul 2001; 35: 43-52.
9. Van der Harst E, de Krijger RR, Bruining HA, et al. Prognostic value of RET proto-oncogene point mutations in malignant and benign, sporadic phaeochromocytomas. Int J Cancer 1998; 79: 537-40.
10. Edstrom E, Skog AL, Hoog A, Hamberger B. The management of benign and malignant pheochromocytoma and abdominal paraganglioma. Eur J Surg Oncol 2003; 29: 278-83.
11. Morikawa T, Suzuki M, Unno M, et al. Malignant pheochromocytoma with hepatic metastasis diagnosed 10 years after a resection of the primary incidentaloma adrenal lesion: report of a case. Surg Today 2001; 31: 80-4.
12. Rao F, Keiser HR, O’Connor DT. Malignant pheochromocytoma. Chromaffin granule transmitters and response to treatment. Hypertension 2000;
36: 1045-52.
13. Stridsberg M, Husebye ES. Chromogranin A and chromogranin B are sensitive circulating markers for phaeochromocytoma. Eur J Endocrinol 1997; 136: 67-73.
14. Kopf D, Goretzki PE, Lehnert H. Clinical management of malignant adrenal tumors. J Cancer Res Clin Oncol 2001;
127: 143-55.
15. de Krijger RR, van der Harst E, van der Ham F, et al. Prognostic value of p53, bcl-2, and c-erbB-2 protein expression
in phaeochromocytomas. J Pathol 1999; 188: 51-5.
16. Gupta D, Shidham V, Holden J, Layfield L. Prognostic value of immunohistochemical expression of topoisomerase alpha II,
MIB-1, p53, E-cadherin, retinoblastoma gene protein product, and HER-2/neu
in adrenal and extra-adrenal pheochromocytomas. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2000; 8: 267-74.
17. Brown HM, Komorowski RA, Wilson SD, et al. Predicting metastasis of pheochromocytomas using DNA flow cytometry and immunohistochemical markers of cell proliferation: a positive correlation between MIB-1 staining and malignant tumor behavior. Cancer 1999; 86: 1583-9.
18. Maryniak RK, Szczaluba K, Ignatowska-Switalska M, et al. Immunomorphological studies and cytometric DNA ploidy in diagnostics of pheochromocytoma. Pol J Pathol 2000; 51: 83-6.
19. Kubota Y, Nakada T, Sasagawa I, et al. Elevated levels of telomerase activity
in malignant pheochromocytoma.
Cancer 1998; 82: 176-9.
20. Bamberger CM, Else T, Bamberger AM, et al. Telomerase activity in benign
and malignant adrenal tumors. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999; 107: 272-5.
21. Wiench M, Włoch J, Wygoda Z, et al. Genetic diagnosis of Multiple Endocrine Neoplasia Type 2B. Pol J Endocrinol 2000; 51: 67-76.
22. Neumann HP, Bender BU. Genotype-phenotype correlations in von Hippel-Lindau disease. J Intern Med 1998; 243: 541-5.
23. Van der Harst E, de Krijger RR, Dinjens WN, et al. Germline mutations
in the vhl gene in patients presenting
with phaeochromocytomas.
Int J Cancer 1998; 77: 337-40.
24. Bielawski KP, Vogt U, Brandt B, Falkiewicz B. Zaburzenia funkcji receptorów ErbB (HER): mechanizmy i metody badania. Część I. Amplifikacja genów rodziny ErbB (HER). Współcz Onkol 2000; 4: 102-7.
25. Marmor MD, Skaria BK, Yarden Y.
Signal transduction and oncogenesis by ErbB/HER receptors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 58: 903-13.
26. Holbro T, Hynes NE. ErbB receptors: directing key signaling networks throughout life. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2004; 44: 195-217.
27. Normanno N, Bianco C, De Luca A,
et al. Target-based agents against ErbB receptors and their ligands: a novel approach to cancer treatment. Endocr Relat Cancer 2003; 10: 1-21.
28. Gamett DC, Pearson G, Cerione RA, Friedberg I. Secondary dimerization between members of the Epidermal Growth Factor Receptor family. J Biol Chem 1997; 272: 12052-6.
29. Witton CJ, Reeves JR, Going JJ, et al. Expression of the HER1-4 family of receptor tyrosine kinases in breast cancer. J Pathol 2003; 200: 290-7.
30. Xia W, Lau YK, Zhang HZ, et al. Combination of EGFR, HER-2/neu, and HER-3 is a stronger predictor for the outcome of oral squamous cell carcinoma than any individual family members.
Clin Cancer Res 1999; 5: 4164-74.
31. Suo Z, Risberg B, Kalsson MG, et al. EGFR family expression in breast carcinomas. c-erbB-2 and c-erbB-4 receptors have different effects on survival. J Pathol 2002; 196: 17-25.
32. Hudelist G, Singer CF, Manavi M, et al. Co-expression of ErbB-family members
in human breast cancer: Her-2/neu is the preferred dimerization candidate in nodal-positive tumors. Breast Cancer Res Treat 2003; 80: 353-61.
33. Chow NH, Chan SH, Tzai TS, et al. Expression profiles of ErbB family receptors and prognosis in primary transitional cell carcinoma of the urinary bladder. Clin Cancer Res 2001; 7: 1957-62.
34. Brandt B, Vogt U, Schlotter CM, et al. Prognostic relevance of aberrations in the erbB oncogenes from breast, ovarian, oral and lung cancers: double-differential polymerase chain reaction (ddPCR) for clinical diagnosis. Gene 1995; 159: 35-42.
35. Bielawski KP, Vogt U, Falkiewicz B. Budowa i funkcje receptorów ErbB (HER). Współcz Onkol 1999; 3: 241-3.
36. Sworczak K. Anomalie liczby kopii genów protoonkogenów rodziny erbB w rakach gruczołu tarczowego i w guzach chromochłonnych u ludzi. Rozprawa habilitacyjna. Annales Acad Med Gedan 2003; 33 supl.: 1-165.
37. Vaudry D, Stork PJ, Lazarovici P, Eiden LE. Signaling pathways for PC12 cell differentiation: making the right connections. Science 2002; 296: 1648-9.
38. Boonstra J, Mummery CL, Feyen A, et al. Epidermal growth factor receptor expression during morphological differentiation of pheochromocytoma cells, induced by nerve growth factor or dibutyryl cyclic AMP. J Cell Physiol 1987; 131: 409-17.
39. Nakafuku M, Kaziro Y. Epidermal growth factor and transforming growth factor-alpha can induce neuronal differentiation of rat pheochromocytoma PC12 cells under particular culture conditions. FEBS Lett 1993; 315: 227-32.
40. Nakajima M, Kashiwagi K, Ohta J, et al. Nerve growth factor and epidermal growth factor rescue PC12 cells from programmed cell death induced by etoposide: distinct modes of protection against cell death by growth factors and a protein-synthesis inhibitor. Neurosci Lett 1994; 176: 161-4.
41. Watanabe Y, Kakeya H, Ikoma E, Umezawa K. Induction of morphological and enzymic differentiation in rat pheochromocytoma PC12h cells by stable erbstatin analogues. Drugs Exp Clin Res 1993; 19: 1-6.
42. Kamio T, Shigematsu K, Sou H, et al. Immunohistochemical expression of epidermal growth factor receptors in human adrenocortical carcinoma. Hum Pathol 1990; 21: 277-82.
43. Peghini PL, Iwamoto M, Raffeld M, et al. Overexpression of epidermal growth factor and hepatocyte growth factor receptors in a proportion of gastrinomas correlates with aggressive growth and lower curability. Clin Cancer Res 2002; 8: 2273-85.
44. Martin-Lacave I, Utrilla JC. Expression of a neu/c-erbB-2-like product in neuroendocrine cells of mammals. Histol Histopathol 2000; 15: 1027-33.
45. Gamett DC, Greene T, Wagreich AR, et al. Heregulin-stimulated signaling in rat pheochromocytoma cells. Evidence for ErbB3 interactions with Neu/ErbB2 and p85. J Biol Chem 1995; 270: 19022-7.
46. Roncalli M, Springall DR, Varndell IM, et al. Oncoprotein immunoreactivity in human endocrine tumours. J Pathol 1991; 163: 117-27.
47. Saeger W, Fassnacht M, Reincke M, Allolio B. Expression of HER-2/neu receptor protein in adrenal tumors. Pathol Res Pract 2002; 198: 445-8.
48. Castilla-Guerra L, Moreno AM, Fernandez-Moreno MC, et al. Expression and prognostic value of c-erbB-2 oncogene product in human pheochromocytomas. Histopathology 1997; 31: 144-9.
49. Evers BM, Rady PL, Tyring SK, et al. Amplification of the HER-2/neu protooncogene in human endocrine tumors. Surgery 1992; 112: 211-7.
50. Evers BM, Rady PL, Sandoval K, et al. Gastrinomas demonstrate amplification of the HER-2/neu proto-oncogene. Ann Surg 1994; 219: 596-601.
51. Goebel SU, Iwamoto M, Raffeld M, et al. Her-2/neu expression and gene amplification in gastrinomas: correlation with tumor biology, growth and aggressiveness. Cancer Res 2002; 62: 3702-10.
52. Sworczak K, Żaczek A, Babińska A, et al. Gene copy numbers of erbB oncogenes in human pheochromocytoma. Oncol Rep 2002; 9: 1373-8.
53. Bielawski K, Żaczek A, Lisowska U, et al. The suitability of DNA extracted from formalin-fixed, paraffin-embedded tissues for double differential polymerase chain reaction analysis. Int J Mol Med 2001; 8: 573-8.
ADRES DO KORESPONDENCJI
dr med. Krzysztof Sworczak
Klinika Chorób Wewnętrznych,
Endokrynologii i Zaburzeń Hemostazy
Akademia Medyczna w Gdańsku
ul. Dębinki 7
80-952 Gdańsk
e-mail: ksworczak@poczta.onet.pl








Copyright: © 2004 Termedia Sp. z o. o. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
Quick links
© 2019 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.
PayU - płatności internetowe