Termin menopauza (z grec. men – miesiąc, pausis – pauza), zgodnie z definicją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 1996 r., określa ostatni epizod krwawienia menstruacyjnego w życiu kobiety, po którym wystąpiła co najmniej roczna przerwa w krwawieniach [1]. Wiek rozpoczęcia menopauzy szacuje się w różnych populacjach na 45.–55. rok życia kobiety; w krajach rozwiniętych wynosi on średnio 51,5 roku; w Polsce, w badaniach Nadel i wsp. w populacji kobiet w województwie łódzkim wynosił 49,2 roku [1, 2]. Oznacza to, że problemy zdrowotnie związane z menopauzą dotyczą w Polsce ok. 5 mln kobiet po 50. roku życia [3]. Menopauza jest wynikiem fizjologicznego procesu wygasania czynności hormonalnej jajników, związanego z całkowitym wyczerpaniem zapasu pęcherzyków jajnikowych, których utrata rozpoczyna się już w okresie płodowym i przyspiesza nawet 6-krotnie u kobiet po 39. roku życia [1, 4]. W wyniku tego dochodzi do utraty oddziaływania ujemnego sprzężenia zwrotnego osi podwzgórze-przysadka-jajniki, co doprowadza do wzrostu stężenia hormonów gonadotropowych – folikulotropowego (ang. follicle-stimulating hormone – FSH) i luteinizującego (ang. luteinizing hormone – LH). Dowiedziono, że stężenia FSH wykazują wcześniejszy wzrost do wartości 10–20-krotnie wyższych w porównaniu z obserwowanymi u kobiet w okresie reprodukcyjnym niż poziomy LH, którego stężenia wzrastają 3-krotnie [4, 5]. Różnice te mogą być wynikiem zarówno zmniejszonego wydzielania inhibiny przez jajnik, jak i dłuższego okresu półtrwania FSH, wynikającego z budowy cząsteczki tego hormonu [5, 6]. Za najwcześniej pojawiające się markery menopauzy uważa się obniżenie poziomów inhibiny β oraz wzrost stężenia FSH. Zmiany te są bowiem obserwowane u kobiet w okresie menopauzy, nawet przy nieznacznie wydłużonych cyklach miesięcznych [7]. W okresie okołomenopauzalnym stwierdza się również istotne, niemal 50-procentowe zmniejszenie produkcji androstendionu w porównaniu z kobietami w okresie rozrodczym, związane z upośledzeniem wytwarzania jajnikowego, przy kontynuacji nadnerczowej produkcji tego hormonu. Ponadto dochodzi do zmian stężenia oraz proporcji estrogenów – istotnego obniżenia poziomów estradiolu, będącego głównym estrogenem u kobiet z cyklami owulacyjnymi, na korzyść estronu powstającego w wyniku obwodowej aromatyzacji w tkankach pozagruczołowych z androstendionu wytwarzanego przez nadnercza [4]. W okresie menopauzy wytwarzanie testosteronu przez komórki zrębu jajnika nie zmienia się i jego stężenie maleje dopiero kilka lat po klimakterium, obserwuje się zaś zmniejszenie wytwarzania dehydroepiandrosteronu (ang. dehydroepiandrosterone – DHEA) i siarczanu dehydroepiandrosteronu (ang. dehydroepiandrosterone sulfate – DHEA-S) [8]. Obniżeniu wydolności hormonalnej jajników w okresie okołomenopauzalnym towarzyszy, oprócz zaburzeń miesiączkowania, wzrostu częstości występowania mięśniaków macicy i zmian dysplastycznych piersi, także wiele innych objawów klinicznych wynikających z pozareprodukcyjnego działania hormonów płciowych [4].
Hormony płciowe i ich działanie pozareprodukcyjne
Hormony płciowe – estrogeny, androgeny i progestageny – wywierają działanie poprzez wiązanie ze specyficznym receptorem. Obecnie znane są dwa typy receptora estrogenowego, kodowanego przed dwa odmienne geny – typ a (ERa), którego gen kodujący znajduje się na chromosomie 6, i typ β (ERb), odkryty w 1996 r., którego gen kodujący jest zlokalizowany na chromosomie 14 [9]. Chociaż receptory estrogenowe a i β mają podobną budowę, różnią się liczbą oraz sekwencją aminokwasów, a także rozmieszczeniem i gęstością poszczególnych typów receptora w tkankach. Receptor estrogenowy a przeważa w macicy, przysadce mózgowej, wątrobie, jądrach, nadnerczach i nerkach, receptor estrogenowy β w gruczole krokowym, tkance płuc, śledzionie, pęcherzu moczowym oraz przewodzie pokarmowym. Kości, gruczoł tarczowy oraz mózg wykazują ekspresję obu typów receptora [10, 11]. Rozmieszczenie ich w istotny sposób decyduje o efekcie działania estrogenów na poszczególne tkanki. W procesie biosyntezy estrogenów istotną rolę odgrywa – zwłaszcza w okresie menopauzy – aromataza będąca kompleksem enzymów cytochromu P-450 odpowiedzialnych za konwersję androgenów – testosteronu i androstendionu do estradiolu i estronu. Aromataza jest obecna nie tylko w komórkach jajnika, łożyska i macicy, lecz również w neuronach i astrocytach w mózgu, w osteoblastach, fibroblastach i chondrocytach kości, a także, co ma zasadnicze znaczenie u kobiet po menopauzie, w fibroblastach skóry i tkanki podskórnej oraz w adipocytach – dlatego tkanki te mogą przekształcać androgeny w estrogeny [12]. Produktem aromatazy jest estrogen o małej sile działania – estron – ulegający dalszemu przekształceniu w estradiol pod wpływem dehydrogenazy 17b-hydroksysteroidowej, której aktywność jest regulowana m.in. przez stężenie leptyny [13]. U kobiet w okresie menopauzy obserwuje się wzrost aktywności aromatazy, co znacznie modyfikuje niedobór estrogenów [14]. W tkankach obwodowych, np. w skórze, oprócz receptorów estrogenowych znajdują się również receptory androgenowe i progesteronowe. Rozmieszczenie tych receptorów w tkankach jest różne, a ich ekspresja zmienia się w trakcie życia osobniczego. Receptory androgenowe są zlokalizowane w jądrach keratynocytów, w gruczołach łojowych, mieszkach włosowych, w niektórych komórkach wydzielniczych gruczołów potowych i fibroblastów. Receptor progesteronowy występuje w keratynocytach, melanocytach, gruczołach łojowych, mieszkach włosowych oraz gruczołach potowych [15, 16]. Do fizjologicznych funkcji estrogenów u kobiet należy rozwój drugorzędowych cech płciowych oraz udział w czynnościach reprodukcyjnych – wydzielaniu gonadotropin, owulacji i przygotowaniu tkanek do reakcji na progesteron. Niemniej istotną rolę odgrywa działanie obwodowe tych hormonów na tkanki estrogenozależne, wynikiem czego jest np. utrzymanie masy kostnej, modyfikacja zaburzeń lipidowych oraz odpowiedzi tkanek na insulinę, korzystny wpływ na skórę, mózg (w tym jego zdolności poznawcze) czy udział w procesach krzepnięcia i fibrynolizy. Podsumowanie pozareprodukcyjnego działania estrogenów przedstawiono w tab. I [4, 17–19]. Dane dotyczące pozareprodukcyjnego działania progestagenów są mniej liczne. Wykazano, że progestageny, oprócz antyproliferacyjnego wpływu na błonę śluzową macicy, wywierają działanie antyosteoporotyczne na tkankę kostną, poprzez potencjalizację korzystnego wpływu estrogenów [20]. Ponadto progesteron działa synergistycznie z estrogenami, nasilając wydzielanie insuliny pod wpływem glukozy przez komórki β wysp trzustkowych, jednak w przeciwieństwie do estrogenów wzmaga również insulinooporność [21].
Pozareprodukcyjne konsekwencje zaburzeń hormonalnych w okresie menopauzy
Obserwowane w okresie menopauzy zmiany hormonalne, z których najbardziej istotną jest obniżenie stężenia estradiolu, są przyczyną nasilonych objawów neurowegetatywnych, zmian zanikowych w tkankach estrogenozależnych oraz wielu zaburzeń metabolicznych wynikających z upośledzenia pozareprodukcyjnego działania tych hormonów.
Objawy neurowegetatywne – zespół klimakteryczny
Mianem zespołu klimakterycznego określa się występujący w okresie okołomenopauzalnym zespół objawów wazomotorycznych w postaci uderzeń gorąca, zlewnych potów, kołatań serca, trudności w koncentracji i zapamiętywaniu, bezsenności oraz zmian zachowania: obniżenia oraz zmienności nastrojów, do depresji włącznie [22, 23]. Nasilają się również bóle głowy zarówno klasterowe, jak i migrenowe [24, 25]. Zespół menopauzalny zalicza się do tzw. wczesnych następstw menopauzy i występuje u ok. 40% kobiet przed menopauzą i aż u 85% kobiet po menopauzie [26]. Etiologia objawów wypadowych nie jest dokładnie poznana. Ponieważ nie wykazano istotnej korelacji tych zaburzeń z poziomem hormonów płciowych [23], postuluje się inne przyczyny, jak np. upośledzoną perfuzję tkanek mózgu, zaburzony metabolizm i przewodnictwo w ośrodkowym układzie nerwowym czy zmniejszenie wytwarzania neurotransmitterów w mózgu [27]. W badaniach populacyjnych wykazano, że długotrwały niedobór estrogenów u kobiet po okresie menopauzy sprzyja licznym zmianom, określanym mianem tzw. późnych powikłań menopauzy. Zalicza się do nich zespoły depresyjne, występujące z większą częstością niż w populacji ogólnej, oraz zaburzenia pamięci [22, 23]. Zmniejszenie stężenia estrogenów jest również przyczyną istotnie częściej występujących u tej grupy kobiet zespołów otępiennych – demencji starczej i choroby Alzheimera [28]. Wykazano, że u podłoża choroby Alzheimera leży proces zwyrodnieniowy mózgu, doprowadzający do uszkodzenia neuronów cholinergicznych i ich docelowych komórek nerwowych. U kobiet po okresie menopauzy przyczyną częstszego współwystępowania otępień może być zarówno zmniejszenie aktywności transferazy acetylocholinowej w komórkach przodomózgowia i hipokampa [29], jak i nasilenie procesu obumierania komórek nerwowych w trakcie występowania uderzeń gorąca [30].
Zmiany zanikowe w tkankach estrogenozależnych
Obniżenie stężenia estrogenów w okresie menopauzy jest przyczyną licznych zmian w tkankach mających ich receptory. Poprzez receptory zlokalizowane w dolnych drogach moczowych, strukturach mięśniowo-powięziowych dna miednicy mniejszej oraz w ośrodkach korowych odpowiedzialnych za mikcję prowadzi ono do zmian zanikowych błon śluzowych układu moczowo-płciowego, objawiających się dyspareunią, częstszymi infekcjami dróg moczowych oraz wysiłkowym nietrzymaniem moczu [31]. W skórze, w której znajdują się zarówno receptory dla estrogenów, jak i enzymy biorące udział w przemianie estrogenów i androgenów – aromataza, reduktaza i dehydrogenaza 17b-hydroksysteroidowa [4], zmniejszenie stężenia estrogenów po okresie menopauzy doprowadza do zmniejszenia liczby włókien kolagenowych i zawartości kwasu hialuronowego mającego zdolność wiązania wody, obniża się także aktywność gruczołów łojowych i potowych [32]. W wyniku tych przemian dochodzi do nasilania się zmian zanikowych skóry, ścieńczenia, wysuszenia i utraty jej elastyczności. Dodatkowo obserwuje się zmiany w zakresie przydatków skóry – utratę włosów, zwłaszcza na głowie, oraz zwiększenie ich ilości w okolicy twarzy [33]. Występują również zmiany zabarwienia skóry zarówno w postaci przebarwień, jak i bielactwa, co może być wynikiem zmienionej funkcji komórek melanotropowych i zmniejszania poziomu estrogenów [34]. W okresie okołomenopauzalnym obserwuje się ponadto przyspieszoną utratę masy kostnej, będącą wynikiem związanego z niedoborem estrogenów hamowania aktywności osteoblastów, wtórnie zmniejszonej syntezy 1,25-dihydroksycholekalcyferolu oraz upośledzenia wchłaniania wapnia z przewodu pokarmowego [35]. Istotną rolę odgrywa tu również zmniejszenie syntezy i wydzielania zależnego od estrogenów i mającego działanie kościotwórcze insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-1), który jest odpowiedzialny m.in. za wzrost syntezy kolagenu oraz macierzy w kościach, a także zwiększenie aktywności i liczby osteoblastów [36]. Należy podkreślić, że równie istotną rolę w rozwoju osteoporozy wieku pomenopauzalnego odgrywa nieprawidłowa dieta, o niskiej zawartości wapnia i fosforu, będąca wynikiem złych nawyków żywieniowych, stosowanie używek – palenie tytoniu czy spożywanie alkoholu oraz brak ruchu i wysiłku fizycznego [37, 38]. Na rozwój osteoporozy może mieć również wpływ współwystępowanie innych schorzeń, takich jak nadczynność przytarczyc, tarczycy, kory nadnerczy, cukrzycy oraz stanów, w przebiegu których dochodzi do zaburzeń wchłaniana wapnia, jak np. przewlekłych chorób wątroby czy niewydolności nerek [39].
Zaburzenia metaboliczne okresu menopauzy
Długotrwała hipoestrogenemia jest również jednym z istotnych czynników odpowiedzialnych za rozwój miażdżycy i powikłań sercowo-naczyniowych oraz nasilenie insulinooporności, wzrost częstości nadciśnienia tętniczego i zaburzeń metabolizmu glukozy [1–5]. W badaniach populacyjnych dowiedziono, że ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca u kobiet w okresie rozrodczym jest istotnie niższe niż u mężczyzn w analogicznym wieku [40], objawowa choroba niedokrwienna serca u kobiet występuje ok. 10 lat później, a zawał serca nawet 20 lat później niż u mężczyzn [41]. Zależność ta jest tłumaczona ochronnym wpływem estrogenów u kobiet przed menopauzą, wywierających działanie antyaterogenne, m.in. poprzez korzystną modyfikację profilu lipidowego, w tym podwyższenie poziomu frakcji ochronnej cholesterolu – lipoprotein o dużej gęstości (ang. high density lipoprotein – HDL) [4, 42]. U kobiet po okresie menopauzy obserwuje się przyrost masy ciała, charakteryzujący się niekorzystną redystrybucją tkanki tłuszczowej, ze zwiększeniem ilości tłuszczu wisceralnego oraz zmniejszeniem tzw. beztłuszczowej masy ciała [43]. Etiologia otyłości kobiet w okresie menopauzy jest złożona i może wynikać zarówno ze spowolnienia tempa podstawowej przemiany materii, kontynuacji utrwalonych nawyków żywieniowych, stosowania wysokokalorycznej diety, jak i braku aktywności fizycznej [44]. W etiologii otyłości wieku okołomenopauzalnego sugeruje się również rolę obniżonego w tym wieku stężenia hormonu wzrostu, leptyny, galaniny, greliny oraz neuropeptydu Y [45, 46]. Otyłość trzewna sprzyja uwalnianiu dużej ilości wolnych kwasów tłuszczowych (ang. free fatty acids – FFA), które nasilają syntezę lipoprotein o bardzo małej gęstości (ang. very low-density lipoprotein – VLDL) w wątrobie. Wzrost stężenia wolnych kwasów tłuszczowych odpowiada za hamowanie wychwytu glukozy przez komórki docelowe, hiperinsulinemię i w konsekwencji wystąpienie insulinooporności. Wykazano, że za wystąpienie insulinooporności u kobiet w okresie pomenopauzalnym odpowiada zarówno zmniejszenie stężenia estrogenów, jak i wzrost stężenia hormonów androgennych, sprzyja jej również obserwowane zmniejszanie, wraz z wiekiem, liczby receptorów dla insuliny [47]. Insulinooporność i hiperinsulinemia poprzez wzmożenie syntezy VLDL w wątrobie doprowadzają do wystąpienia hiperlipidemii charakteryzującej się proaterogennym profilem lipidowym, ze wzrostem stężenia cholesterolu frakcji LDL i zmniejszeniem stężenia ochronnej frakcji cholesterolu HDL. Sugeruje się, że dyslipidemia u kobiet po okresie menopauzy może być wynikiem upośledzenia aktywności lipazy lipoproteinowej [48]. Obniżenie stężenia estrogenów u kobiet w okresie menopauzy jest związane ze zwiększeniem ilości tkanki łącznej w naczyniach, nasileniem sztywności ścian naczyń oraz wzrostem tendencji skurczowej naczyń wynikającym z upośledzenia uwalniania tlenku azotu oraz braku naczyniorozszerzającego wpływu estrogenów, związanego z blokowaniem kanałów wapniowych endothelium [49, 50]. Pośrednim wykładnikiem tych zjawisk jest częstsze występowanie u kobiet w okresie menopauzy schorzeń, u podłoża których leży skurcz naczyń, jak np. migren oraz choroby niedokrwiennej serca [23, 24]. Dodatkowym czynnikiem sprzyjającym powstaniu tych schorzeń jest obserwowana w okresie menopauzy tendencja prozakrzepowa, wynikająca z upośledzenia hamującego wpływu estrogenów na agregację krwinek płytkowych w mechanizmie hamowania powstawania tromboksanu i stymulacji biosyntezy prostacyklin [51]. Do niekorzystnych zmian w układzie krzepnięcia występujących u kobiet w wieku okołomenopauzalnym zalicza się ponadto wzrost stężenia: • czynnika VII, • fibrynogenu, • inhibitorów krzepnięcia (białko C i S), • antytrombiny III, • plazminogenu, • PAI-1, • Lp(a) mającej udowodniony wpływ w procesie aterogenezy [18, 52]. Ponadto wśród możliwych przyczyn aterogenezy u kobiet w okresie menopauzy wymienia się również niedobór siarczanu dehydroepiandrosteronu [53, 54]. Etiologia nadciśnienia tętniczego u kobiet w okresie menopauzy jest złożona, lecz istotną rolę odgrywa hiperinsulinemia, która poprzez nasilanie reabsorpcji zwrotnej sodu w nerkach doprowadza do stymulacji współczulnego układu nerwowego, a następnie przerostu mięśniówki gładkiej naczyń i wzrostu reninowej aktywności osocza [55]. Nadciśnienie tętnicze, obok palenia papierosów i zaburzeń gospodarki lipidowej, stanowi najważniejszy czynnik ryzyka rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego. Sprzyja ono bowiem, wraz z hiperlipidemią i obserwowaną w okresie menopauzy tendencją prozakrzepową, uszkodzeniu błony wewnętrznej tętnic, co doprowadza do przenikania LDL przez ścianę naczyń i powstawania blaszek miażdżycowych. Nasilenie tych procesów u kobiet w okresie menopauzy doprowadza do szybkiej progresji miażdżycy i w konsekwencji istotnego wzrostu zachorowalności i śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego, które osiągają lub nawet przewyższają wartości charakterystyczne dla mężczyzn w tym samym wieku – Staessen i wsp. zaobserwowali 4-krotny wzrost częstości nadciśnienia u kobiet w okresie pomenopauzalnym [55]. Ostatnio dowiedziono, że grupą szczególnego ryzyka sercowo-naczyniowego wśród kobiet w okresie menopauzy są pacjentki wykazujące cechy zespołu policystycznych jajników (ang. polycystic ovary syndrome – PCOS). Shaw i wsp. wykazali, że kobiety te charakteryzuje, oprócz otyłości i zaburzeń metabolizmu glukozy, istotnie częstsze występowanie wielonaczyniowej choroby wieńcowej oraz istotnie krótszy okres przeżycia bez incydentów sercowo-naczyniowych w porównaniu z kobietami bez PCOS [56]. Konsekwencją zaburzeń hormonalnych doprowadzających do wystąpienia otyłości i insulinooporności u kobiet w okresie menopauzy jest istotnie większa częstość zaburzeń metabolizmu glukozy. W badaniach Nadel i wsp. w populacji 2081 kobiet w wieku 45–65 lat oceniano poszczególne składowe zespołu metabolicznego. Otyłość występowała u 39% kobiet ze wsi oraz 21% kobiet z miasta; u 7% kobiet stwierdzono nieprawidłową tolerancję glukozy, a cukrzycę u 4,6% kobiet [2]. Cukrzyca jest najczęstszym przewlekłym schorzeniem w krajach rozwiniętych. Jej występowanie u kobiet w Ameryce Północnej oraz w Europie szacuje się na 7–8%, a na całym świecie schorzenie to dotyczy ok. 100 mln kobiet. Światowa Organizacja Zdrowia szacuje, że liczba pacjentów z cukrzycą wzrośnie nawet do 300 mln w ciągu następnych 25 lat [57]. Większość przypadków (ok. 90%) stanowi cukrzyca typu 2, która w równym stopniu występuje u obu płci i pojawia się najczęściej u otyłych osób powyżej 40. roku życia. Szczególnie duże ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 u kobiet występuje w okresie menopauzy ze względu na niekorzystne zmiany metaboliczne – hiperinsulinemię i insulinooporność, związane z obniżeniem stężenia estrogenów. W badaniach amerykańskich dowiedziono, że u kobiet w wieku 55–64 lat zapadalność na cukrzycę typu 2 była 2-krotnie większa niż u mężczyzn w tym samym wieku [58]. Dodatkowo cukrzyca stanowi istotny i niezależny czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca; wg Harrisa i wsp. na cukrzycę typu 2 choruje ok. 5% kobiet w okresie okołomenopauzalnym, a jej obecność zwiększa ryzyko choroby niedokrwiennej serca 4-krotnie [57, 58]. U kobiet w okresie menopauzy obserwuje się częste współwystępowanie schorzeń wchodzących w skład zespołu metabolicznego – cukrzycy lub zaburzeń metabolizmu glukozy, nadciśnienia tętniczego, niekorzystnego profilu lipidowego, a także innych czynników mających udowodniony wpływ proaterogenny: wzrostu stężenia Lp(a), nasilenia oksydacji cholesterolu frakcji LDL i powstania tzw. małych gęstych LDL [59]. Należy podkreślić, że w najnowszych badaniach wykazano, iż menopauza jest, obok wskaźnika masy ciała (BMI), poziomu trójglicerydów, poziomu cholesterolu frakcji LDL, niezależnym czynnikiem ryzyka wzrostu glikemii na czczo, nawet u kobiet bez cukrzycy [60, 61]. W większości przypadków u pacjentek z zespołem metabolicznym w przebiegu menopauzy wartości glikemii są jednak prawidłowe, co tłumaczy się kompensacją istniejącej insulinooporności przez hiperinsulinemię [21]. Nieco odmiennym zagadnieniem jest menopauza u kobiet z cukrzycą typu 1, ze względu na odmienny czas wystąpienia. Na podstawie badań populacyjnych stwierdzono bowiem, że menopauza u kobiet z cukrzycą typu 1 pojawia się istotnie wcześniej – o ok. 7–9 lat – w porównaniu z pacjentkami z cukrzycą typu 2 czy kobietami zdrowymi, lecz mechanizmy tego zjawiska nie są dokładnie poznane [62].
Ocena ryzyka sercowo-naczyniowego u kobiet w okresie menopauzalnym
W licznych badaniach populacyjnych wykazano wzrost częstości występowania chorób układu sercowo-naczyniowego u kobiet po menopauzie. Stwierdzono, że nadciśnienie tętnicze dotyczy ponad 80% kobiet powyżej 60. roku życia [63], a wzrost ciśnienia skurczowego o 20 mm Hg w grupie wiekowej 40–69 lat wiąże się z 2-krotnym zwiększeniem ryzyka zgonu z powodu udaru mózgu, choroby niedokrwiennej serca i przyczyn sercowo-naczyniowych [64]. Choroba niedokrwienna serca jest przyczyną 23% zgonów u kobiet i 21% zgonów u mężczyzn; w grupie kobiet podobnie częstszą przyczyną zgonów jest udar mózgu (18 vs 11% u mężczyzn) oraz pozostałe schorzenia sercowo-naczyniowe (15 vs 11% u mężczyzn) [64, 65]. Powyższe doniesienia stały się podstawą do opracowania przez Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne (European Society of Cardiology) wspólnie z Międzynarodowym Towarzystwem Menopauzy (International Menopause Society) zaleceń dotyczących zwalczania czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych u kobiet w okresie menopauzy [66]. W wytycznych wykorzystano stosowane od 2003 r. zalecenia Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego, dotyczące profilaktyki i leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego [67]. Zgodnie z tymi zaleceniami, podstawą leczenia jest korzystny wpływ na tzw. modyfikowalne czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, do których zalicza się, oprócz palenia papierosów i nieaktywnego trybu życia, elementy składowe zespołu metabolicznego – nadciśnienie tętnicze, otyłość, zaburzenia lipidowe i nietolerancję glukozy lub cukrzycę (tab. II). Dlatego też pacjentkom w okresie menopauzy zaleca się regularną kontrolę ciśnienia tętniczego, ocenę występowania otyłości brzusznej, zaburzeń lipidowych i glikemii oraz palenia tytoniu i spożycia alkoholu. Istotne znaczenie ma również wywiad dotyczący rodzinnego obciążenia chorobami układu sercowo-naczyniowego oraz występowanie nadciśnienia tętniczego i cukrzycy w czasie ciąży [66]. W celu ilościowej oceny ryzyka sercowo-naczyniowego zaleca się korzystanie z karty ryzyka SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) [68]. Po uwzględnieniu płci, wieku, ciśnienia tętniczego skurczowego, stężenia cholesterolu całkowitego oraz palenia tytoniu pozwala ona ocenić 10-letnie ryzyko wystąpienia incydentu sercowo-naczyniowego zakończonego zgonem. Należy pokreślić, że ze względu na opóźnienie występowania incydentów sercowo-naczyniowych u kobiet po menopauzie w stosunku do mężczyzn, ocena ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych u kobiet w okresie okołomenopauzalnym może być zaniżona [66]. Chociaż skala ta nie uwzględnia cukrzycy, wg zaleceń obecność tego schorzenia kwalifikuje pacjenta do grupy dużego ryzyka sercowo-naczyniowego i przestrzegania zaleceń dotyczących profilaktyki wtórnej choroby niedokrwiennej serca. Docelowe wartości ciśnienia tętniczego oraz stężenia cholesterolu całkowitego (ang. total cholesterol – TC) i frakcji LDL-cholesterolu (ang. low-density lipoprotein – LDL) są uzależnione od oszacowanego ryzyka incydentu sercowo-naczyniowego. W grupie pacjentów obciążonych dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, z chorobą niedokrwienną serca, miażdżycą tętnic kończyn dolnych i chorobą naczyń mózgowych oraz u chorych z cukrzycą należy dążyć do uzyskania zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego <4,5 mmol/l (<175 mg/dl) oraz cholesterolu frakcji LDL <2,6 mmol/l (<100 mg/dl), a także uzyskać obniżenie ciśnienia tętniczego do wartości <140/90 mm Hg (u chorych na cukrzycę nawet <130/80 mm Hg). U pozostałych pacjentów z grupy dużego ryzyka, ale bez objawów choroby niedokrwiennej serca, celem jest uzyskanie zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego <5,0 mmol/l (<190 mg/dl) oraz cholesterolu frakcji LDL <3,0 mmol/l (<115 mg/dl), przy czym jeśli ryzyko utrzymuje się przez rok, należy przyjąć mniejsze docelowe stężenia cholesterolu frakcji LDL – <2,6 mmol/l (<100 mg/dl) – oraz uzyskać obniżenie ciśnienia tętniczego do <140/90 mm Hg. U wszystkich pacjentów z nadwagą lub otyłością należy dążyć do redukcji masy ciała o przynajmniej 10% [66–68]. W celu osiągnięcia tych zaleceń u większości pacjentów niezbędna jest zwykle nie tylko zmiana stylu życia, diety, aktywności fizycznej, ale również zastosowanie leczenia farmakologicznego.
Podsumowanie
Upośledzenie pozareprodukcyjnego wpływu hormonów płciowych obserwowane u kobiet w okresie okołomenopauzalnym jest przyczyną wystąpienia nie tylko zespołu klimakterycznego, objawów ze strony układu moczowo-płciowego czy osteoporozy, ale doprowadza również do istotnych, niekorzystnych przemian metabolicznych dotyczących m.in. gospodarki węglowodanowej, lipidowej oraz układu krzepnięcia i fibrynolizy. Wynikiem tych procesów jest obserwowany u kobiet w okresie menopauzy wzrost częstości występowania otyłości trzewnej i insulinooporności, która sprzyja pogłębianiu hiperinsulinemii, rozwojowi nadciśnienia tętniczego, choroby niedokrwiennej serca i zaburzeń metabolizmu glukozy. U pacjentek w okresie menopauzy należy zatem nie tylko oceniać dolegliwości zespołu klimakterycznego, lecz również aktywnie poszukiwać czynników ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Szczególną rolę w ich redukcji odgrywa edukacja dotycząca prozdrowotnego trybu życia oraz stosowanie prewencji pierwotnej choroby niedokrwiennej serca poprzez modyfikację czynników jej ryzyka – dążenie do normalizacji wskaźnika masy ciała, parametrów lipidowych, kontroli ciśnienia tętniczego i glikemii. Docelowe wartości ciśnienia tętniczego oraz stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu frakcji LDL są uzależnione od oszacowanego ryzyka i niższe u pacjentek obciążonych dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym i chorych z cukrzycą. W celu ich uzyskania w większości przypadków niezbędne jest leczenie farmakologiczne. Rozpoznawanie i leczenie zaburzeń metabolicznych będących wynikiem obniżenia stężenia estrogenów w kobiet w okresie menopauzy może mieć istotne znaczenie w zmniejszeniu śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych w tej grupie pacjentek.
Piśmiennictwo
1. World Health Organization Research on the menopause in the 1990s. Report of a WHO Scientific Group. World Health Organ. Technical Report Series, Geneva 1996; 866: 1-107. 2. Nadel I, Cypryk K, Pertyński T i wsp. Występowanie schorzeń zespołu metabolicznego u kobiet w wieku pomenopauzalnym w regionie łódzkim. Pol Arch Med Wewn 2002; 106: 823-8. 3. Rachoń D, Zdrojewski T, Suchecka-Rachoń K, et al. Knowledge and use of hormone replacement therapy among Polish women: estimates from a representative study – HORTPOL 2002. Maturitas 2004; 47: 31-7. 4. Baranowski W. Przemiany hormonalne wieku menopauzalnego. W: Diagnostyka i terapia wieku menopauzalnego. Pertyński T (red.). Urban & Partner, Wrocław 2004; 1-10. 5. Hale GE, Zhao X, Hughes CL, et al. Endocrine features of menstrual cycles in middle and late reproductive age and the menopausal transition classified according to the Staging of Reproductive Aging Workshop (STRAW) staging system. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 3060-7. 6. Creus S, Pellizzari E, Cigorraga SB, Campo S. FSH isoforms: bio and immuno-activities in post-menopausal and normal menstruating women. Clin Endocrinol (Oxf) 1996; 44: 181-9. 7. Gracia CR, Sammel MD, Freeman EW, et al. Defining menopause status: creation of a new definition to identify the early changes of the menopausal transition. Menopause 2005; 12: 128-35. 8. Gambera A, Scagliola P, Falsetti L, et al. Androgens, insulin-like growth factor-I (IGF-I), and carrier proteins (SHBG, IGFBP-3) in postmenopause. Menopause 2004; 11: 159-66. 9. Witek A. [Variants of alternatively spliced estrogen receptors] Ginekol Pol 2003; 74: 246-51. 10. Chen FP, Hsu T, Hu CH, et al. Expression of estrogen receptors alfa and beta mRNA and alkaline phosphatase in the differentiation of osteoblasts from elderly postmenopausal women: comparison with osteoblasts from osteosarcoma cell lines Taiwan J Obstet Gynecol 2006; 45: 307-12. 11. Helguero LA, Faulds MH, Gustafsson JA, et al. Estrogen receptors alfa (ERalpha) and beta (ERbeta) differentially regulate proliferation and apoptosis of the normal murine mammary epithelial cell line HC11. Oncogene 2005; 24: 6605-16. 12. Dieudonné MN, Sammari A, Dos Santos E, et al. Sex steroids and leptin regulate 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase I and P450 aromatase expressions in human preadipocytes: Sex specificities. J Steroid Biochem Mol Biol 2006; 99: 189-96. 13. Geisler J, Haynes B, Ekse D, et al. Total body aromatization in postmenopausal breast cancer patients is strongly correlated to plasma leptin levels. J Steroid Biochem Mol Biol 2007; 104: 27-34. 14. Tsavachidou D, Liebman MN. Modeling and simulation of pathways in menopause. J Am Med Inform Assoc 2002; 9: 461-71. 15. Pelletier G, Ren L. Localization of sex steroid receptors in human skin. Histol Histopathol 2004; 19: 629-36. 16. Im S, Lee ES, Kim W, Song J, et al. Expression of progesterone receptor in human keratinocytes. J Korean Med Sci 2000; 15: 647-54. 17. Sowers M, Derby C, Jannausch ML, et al. Insulin resistance, hemostatic factors, and hormone interactions in pre- and perimenopausal women: SWAN. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 4904-10. 18. Sztejnsznajd C, Silva ME, Nussbacher A, et al. Estrogen treatment improves arterial distensibility, fibrinolysis, and metabolic profile in postmenopausal women with type 2 diabetes mellitus. Metabolism 2006; 55: 953-9. 19. Saucedo R, Basurto L, Zarate A, et al. Effect of estrogen therapy on insulin resistance and plasminogen activator inhibitor type 1 concentrations in postmenopausal women. Gynecol Obstet Invest 2007; 64: 61-4. 20. Liu JH, Muse KN. The effects of progestins on bone density and bone metabolism in postmenopausal women: a randomized controlled trial. Am J Obstet Gynecol 2005; 192: 1316-23. 21. Goodrow GJ, L’Hommedieu GD, Gannon B, et al. Predictors of worsening insulin sensitivity in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol 2006; 194: 355-61. 22. Bankowski BJ, Gallicchio LM, Whiteman MK, et al. The association between menopausal symptoms and quality of life in midlife women. Fertil Steril 2006; 86: 1006-8. 23. Woods NF, Smith-Dijulio K, Percival DB, et al. Symptoms during the menopausal transition and early postmenopause and their relation to endocrine levels over time: observations from the Seattle Midlife Women’s Health Study. J Womens Health (Larchmt) 2007; 16: 667-77. 24. Misakian AL, Langer RD, Bensenor IM, et al. Postmenopausal hormone therapy and migraine headache. J Womens Health (Larchmt) 2003; 12: 1027-36. 25. van Vliet JA, Favier I, Helmerhorst FM, et al. Cluster headache in women: relation with menstruation, use of oral contraceptives, pregnancy, and menopause. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77: 690-2. 26. Warenik-Szymankiewicz A. Estrogens and aging in women. Pol Arch Med Wewn 2001; 105 (supl.): 105-110. 27. Genazzani AR, Bernardi F, Pluchino N, et al. Endocrinology of menopausal transition and its brain implications. CNS Spectr 2005; 10: 449-57. 28. Ishunina TA, Fischer DF, Swaab DF. Estrogen receptor alpha and its splice variants in the hippocampus in aging and Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging 2007; 28: 1670-81. 29. Gibbs RB. Oestrogen and the cholinergic hypothesis: implications for oestrogen replacement therapy in postmenopausal women. Novartis Found Symp 2000; 230: 94-107. 30. Solerte SB, Fioravanti M, Racchi M, et al. Menopause and estrogen deficiency as a risk factor in dementing illness: hypothesis on the biological basis. Maturitas 1999; 31: 95-101. 31. Palacios S, Castelo-Branco C, Cancelo MJ, et al. Low-dose, vaginally administered estrogens may enhance local benefits of systemic therapy in the treatment of urogenital atrophy in postmenopausal women on hormone therapy. Maturitas 2005; 50: 98-104. 32. Stevenson S, Thornton J. Effect of estrogens on skin aging and the potential role of SERMs. Clin Interv Aging 2007; 2: 283-97. 33. Kanda N, Watanabe S. Regulatory roles of sex hormones in cutaneous biology and immunology. J Dermatol Sci 2005; 38: 1-7. 34. Hall G, Phillips TJ. Estrogen and skin: the effects of estrogen, menopause, and hormone replacement therapy on the skin. J Am Acad Dermatol 2005; 53: 555-68 35. Seeman E. Reduced bone formation and increased bone resorption: rational targets for the treatment of osteoporosis. Osteoporos Int 2003; 14 Suppl 3: S2-8. 36. Jassal SK, von Muhlen D, Barrett-Connor E, et al. Serum insulin-like growth factor binding protein-1 levels and bone mineral density in older adults: the Rancho Bernardo Study. Osteopoporos Int 2005; 16: 1948-54. 37. Napoli N, Thompson J, Civitelli R, et al. Effects of dietary calcium compared with calcium supplements on estrogen metabolism and bone mineral density. Am J Clin Nutr 2007; 85: 1428-33. 38. Jenkins MR, Denison AV. Smoking status as a predictor of hip fracture risk in postmenopausal women of northwest Texas. Prev Chronic Dis 2008; 5: A09. 39. Weisinger JR, Bellorin-Font E. Postmenopausal osteoporosis in the dialysis patient. Curr Opin Nephrol Hypertens 2003; 12: 381-6. 40. Wenger NK., Speroff L, Packard B. Cardiovascular health and disease in women. N Engl J Med 1993; 329: 247-56. 41. Eaker ED, Chesebro JH, Sacks FM, et al. Cardiovascular disease in women. Circulation 1993; 88: 1999-2009. 42. Mosca L, Manson JE, Sutherland SE, et al. Cardiovascular disease in women: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association. Writing Group. Circulation 1997; 96: 2468-82. 43. Wajchenberg BL. Subcutaneous and visceral adipose tissue: their relation to the metabolic syndrome. Endocr Rev 2000; 21: 697-738. 44. Church TS, Earnest CP, Skinner JS, et al. Effects of different doses of physical activity on cardiorespiratory fitness among sedentary, overweight or obese postmenopausal women with elevated blood pressure: a randomized controlled trial. JAMA 2007; 297: 2081-91. 45. Milewicz A, Bidzińska B, Mikulski E, et al. Influence of obesity and menopausal status on serum leptin, cholecystokinin, galanin and neuropeptide Y levels. Gynecol Endocrinol 2000; 14: 196-203. 46. Chu MC, Cosper P, Orio F, et al. Insulin resistance in postmenopausal women with metabolic syndrome and the measurements of adiponectin, leptin, resistin, and ghrelin. Am J Obstet Gynecol 2006; 194: 100-4. 47. Debing E, Peeters E, Duquet W, et al. Endogenous sex hormone levels in postmenopausal women undergoing carotid artery endarterectomy. Eur J Endocrinol 2007; 156: 687-93. 48. Murdoch SJ, Carr MC, Hokanson JE, et al. PLTP activity in premenopausal women. Relationship with lipoprotein lipase, HDL, LDL, body fat, and insulin resistance. J Lipid Res 2000; 41: 237-44. 49. Kublickiene K, Svedas E, Landgren BM, et al. Small artery endothelial dysfunction in postmenopausal women: in vitro function, morphology, and modification by estrogen and selective estrogen receptor modulators. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 6113-22. 50. Collins P, Rosano GM, Jiang C, et al. Cardiovascular protection by oestrogen – a calcium antagonist effect? Lancet 1993; 341: 1264-5. 51. Sánchez-Muniz FJ, Oubin~a P, Ródenas S, et al. Platelet aggregation, thromboxane production and thrombogenic ratio in postmenopausal women consuming high oleic acid-sunflower oil or palmolein. Eur J Nutr 2003; 42: 299-306. 52. Pripp U, Eriksson-Berg M, Orth-Gomér K, et al. Does body mass index, smoking, lipoprotein levels, surgically induced menopause, hormone replacement therapy, years since menopause, or age affect hemostasis in postmenopausal women? Gend Med 2005; 2: 88-95. 53. Milewicz T, Krzysiek J, Janczak-Saif A, et al. Leptin correlates with distribution of fatty tissue and plasma levels of insulin, testosterone and tumor necrosis factor alpha in perimenopausal women with increased testosterone level and central location of body fat. Przegl Lek 2006; 63: 640-4. 54. Golden SH, Dobs AS, Vaidya D, et al. Endogenous sex hormones and glucose tolerance status in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1289-95. 55. Staessen J, Bulpitt CJ, Fagard R, et al. The influence of menopause on blood pressure. J Hum Hypertens 1989; 3: 427-33. 56. Shaw LJ, Merz CN, Azziz R, et al. Post-Menopausal Women with a History of Irregular Menses and Elevated Androgen Measurements at High Risk for Worsening Cardiovascular Event-Free Survival: Results from the National Institutes of Health National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Sponsored Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE). J Clin Endocrinol Metab 2008 Jan 8 [Epub ahead of print]. 57. King H, Aubert RE, Herman WH. Global burden of diabetes, 1995-2025: prevalence, numerical estimates, and projections. Diabetes Care 1998; 21: 1414-31. 58. Harris MI, Hadden WC, Knowler WC, et al. Prevalence of diabetes and impaired glucose tolerance and plasma glucose levels in U.S. population aged 20-74 yr. Diabetes 1987; 36: 523-34. 59. Buckler H. The menopause transition: endocrine changes and clinical symptoms. J Br Menopause Soc 2005; 11: 61-5. 60. Lin KC, Tsai ST, Kuo SC, et al. Interrelationship between insulin resistance and menopause on the metabolic syndrome and its individual component among nondiabetic women in the kinmen study. Am J Med Sci 2007; 333: 208-14. 61. Goodrow GJ, L’Hommedieu GD, Gannon B, et al. Predictors of worsening insulin sensitivity in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol 2006; 194: 355-61. 62. Dorman JS, Steenkiste AR, Foley TP, et al. Familial Autoimmune and Diabetes (FAD) Study: Menopause in type 1 diabetic women: is it premature? Diabetes 2001; 50: 1857-62. 63. Hajjar I, Kotchen TA. Trends in prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the United States, 1988-2000. JAMA 2003; 290: 199-206. 64. Peterson S, Peto V, Rayner M, et al. European Cardiovascular Disease Statistics. 2nd ed. British Heart Foundation, London 2005. 65. de Lecin~ana MA, Egido JA, Fernández C, et al. PIVE Study Investigators of the Stroke Project of the Spanish Cerebrovascular Diseases Study Group: Risk of ischemic stroke and lifetime estrogen exposure. Neurology 2007; 68: 33-8. 66. Collins P, Rosano G, Casey C, et al. Management of cardiovascular risk in the peri-menopausal woman: a consensus statement of European cardiologists and gynaecologists. Eur Heart J 2007; 28: 2028-40. 67. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: third joint task force of European and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of eight societies and by invited experts). Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2003; 10: S1-S10. 68. Karta Ryzyka SCORE. Dostępne na: Polskie Forum Profilaktyki Chorób Układu Krążenia: http://www.pfp.edu.pl/index.php?id=score2, dn. 22.01.2008 godz. 8.00.
