Budowa, funkcjonowanie i wygląd skóry są wypadkową wielu czynników endogennych i egzogennych, zmieniających się w poszczególnych okresach życia. Do czynników zewnętrznych zalicza się przede wszystkim promieniowanie ultrafioletowe, a także infekcje, uszkodzenia fizyczne i chemiczne, sposób odżywiania oraz stosowanie używek. Wśród czynników endogennych istotną rolę odgrywają stan hormonalny organizmu wraz z regulacją nerwową i immunologiczną oraz indywidualne predyspozycje genetyczne, determinujące szybkość starzenia [1].
W starzejącej się skórze dochodzi do stopniowego nieregularnego rozmieszczenia komórek barwnikowych – melanocytów, które mogą się grupować, w wyniku czego pojawiają się plamy hiperpigmentacyjne. Może również dochodzić do zmniejszenia ich aktywności i gęstości, co sprawia, że na skórze uwidaczniają się odbarwienia. Zmniejszona liczba melanocytów obniża właściwości ochronne organizmu w stosunku do promieniowania UV, doprowadzając do zewnątrzpochodnych uszkodzeń DNA, a w konsekwencji do zwiększonej zapadalności na nowotwory skóry [1, 2].
Skóra jest narządem wyposażonym w liczne receptory hormonalne. Jej stan zależy od hormonów tarczycy, przysadki, a zwłaszcza hormonów steroidowych, odgrywających także główną rolę w regulacji procesu melanogenezy oraz rozmieszczenia barwnika w skórze. Niezwykle istotna jest zatem prawidłowa czynność osi podwzgórzowo-przysadkowej, kontrolująca produkcję hormonów jajnikowych, nadnerczowych i tarczycowych. U kobiet hormony steroidowe wydzielane są w rytmie dobowym przez 3 warstwy kory nadnerczy syntetyzujące glikokortykoidy, mineralokortykoidy oraz androgeny, a także przez komórki ziarniste pęcherzyków jajników wydzielające w cyklach miesięcznych estrogeny [3].
Obecnie znane są dwa typy receptora estrogenowego, kodowane przez dwa różne geny – typ α (ERα), którego gen kodujący znajduje się na chromosomie 6, i typ β
(ERβ), którego gen kodujący zlokalizowany jest na chromosomie 14. Chociaż receptory estrogenowe α i β mają podobną budowę, różnią się liczbą oraz sekwencją aminokwasów, a także rozmieszczeniem i gęstością poszczególnych receptorów w tkankach. W skórze i jej strukturach obecne są przede wszystkim ERβ. Wykazano ich ekspresję we wszystkich warstwach naskórka oraz w warstwie brodawkowatej skóry właściwej [3, 4].
W skórze, oprócz receptorów estrogenowych, znajdują się również receptory androgenowe i progesteronowe. Ich rozmieszczenie w tkankach jest różne, a ekspresja zmienia się w trakcie życia osobniczego. Receptory androgenowe zlokalizowane są w jądrach keratynocytów, w gruczołach łojowych i mieszkach włosowych. Receptory progesteronowe, odgrywające istotną rolę w patogenezie przebarwień, występuje dodatkowo w melanocytach [5].
Estrogeny mają liczne receptory w jądrach komórkowych melanocytów, co decyduje o ich istotnej roli w etiopatogenezie przebarwień. Skóra twarzy wykazuje znacznie wyższy poziom ekspresji receptorów estrogenowych niż inne okolice. W wyniku uszkodzenia melanocytów (zwiększenia ich liczby, proliferacji, hiperplazji oraz dysplazji) powstają plamy soczewicowate, piegi, gwieździste blizny rzekome oraz plamy odbarwione. Zaburzenia na osi podwzgórzowo-przysadkowej, antykoncepcja hormonalna, nadmierna ekspozycja na promieniowanie UV, stosowanie leków fotouczulających (np. tetracyklin) i skłonność osobnicza wpływają na stopień ich nasilenia [1].
Proces melanogenezy
Melanocyty są komórkami pochodzącymi z cewy nerwowej, które znajdują się przede wszystkim w warstwie podstawnej naskórka. Melanina syntetyzowana jest w obrębie błonowych struktur w wypustkach melanocytów – melanosomach, skąd barwnik transportowany jest do sąsiadujących keratynocytów. W obrazie mikroskopowym te drobne ziarnistości, w których skupia się barwnik, nie przekraczają średnicy 800 nm. Stężenie melaniny w skórze ludzi różnych ras jest powodem jej odmiennego zabarwienia, ale nie jest ono związane z wyraźnie większą liczbą melanocytów, która jest bardzo podobna u wszystkich ras. Ponadto melanina jest polimerem różnych komponentów, dlatego w zależności od monomerów składowych wyróżnia się różne jej typy, z których najważniejsze u człowieka to eumelanina i feomelanina [6].
Eumelanina jest brązowoczarnym, nierozpuszczalnym barwnikiem, zawierającym stosunkowo dużo azotu, składającym się z polimerów prekursorów dihydroksyindolów (DHI). Feomelanina przybiera barwę żółtą, czerwoną bądź brązową, obficie występuje we włosach rudych, sutkach i zewnętrznych narządach płciowych. Od eumelaniny różni się tym, że zawiera L-cysteinę tworzącą 5-S- (lub 2-S-) cysteinylodopę. Większość naturalnych melanin jest mieszaniną kopolimerów, zawierających eumelaninę i feomelaninę w różnych proporcjach. Wykazano, że w obrębie jednego melanocytu mogą funkcjonować melanosomy, w których powstają oba polimery [6].
Najważniejszym enzymem szlaku syntezy melaniny jest tyrozynaza, która katalizuje konwersję L-tyrozyny do L-3,4-dwuhydroksyfenyloalaniny (L-DOPA), a następnie utlenienie do L-dopachinonu. Tyrozynaza w ten sposób wykazuje dwie aktywności metaboliczne: 3-monooksydazy tyrozynowej oraz oksydazy katecholowej. U ludzi skierowanie szlaku melanogenezy w kierunku eumelanogenezy lub feomelanogenezy następuje pod wpływem procesów modyfikujących dopachinon. Jeżeli w melanocytach przeważają aminokwasy zawierające siarkę (np. cysteina) i/lub glutation, wówczas dopachinon łączy się z grupami -SH i powstaje cysteinyloDOPA – prekursor feomelaniny. Natomiast jeśli brakuje cysteiny i glutationu, dopachinon jest utleniany do dopachromu – produktu przejściowego, z którego powstaje eumelanina [6, 7].
Stymulująco na proces melanogenezy wpływa przede wszystkim hormon stymulujący melanocyty – α-MSH (melanocytes stimulating hormone α) oraz czynniki pobudzające syntezę cAMP. α-MSH jest hormonem wydzielanym przez komórki płata pośredniego przysadki, aktywnym u ludzi podczas ciąży i w życiu płodowym. U dorosłych jego funkcję pełnią hormony pochodzące z propiomelanokortyny, zawierające sekwencję aminokwasową MSH. Melanotropina łączy się ze swoistym receptorem w błonie komórkowej melanocytów i działa przez aktywacją cyklazy adenylowej i zwiększenie stężenia cyklicznego adenozynomonofosforanu – cAMP, który z kolei aktywuje MITF (microphtalmia associated transcript factor). Jest to czynnik transkrypcji powodujący zwiększenie transkrypcji tyrozynazy i w ten sposób także stymulację melanogenezy [7, 8].
Rodzaje zmian barwnikowych indukowanych hormonalnie
Wśród plam melanocytowych związanych z zaburzeniami hormonalnymi ustroju należy wymienić najczęściej występujące: piegi, plamy soczewicowate oraz plamy koloru kawy z mlekiem (plamy café au lait), ale także plamy melanocytowe błon śluzowych.
Piegi, szczególnie często obserwowane u pacjentów o jasnym odcieniu skóry, zwłaszcza rudowłosych, z reguły pojawiają się samoistnie już przed 3. rokiem życia, jednak bywają również indukowane zmianami hormonalnymi opisywanymi wcześniej. Piegi są plamami jasnobrązowymi o średnicy ok. 3 mm, występującymi głównie w obrębie twarzy, ale mogą być zlokalizowane również w okolicy dekoltu, ramion oraz przedramion. Nie występują natomiast w obrębie błon śluzowych. Intensywność zabarwienia uzależniona jest głównie od ekspozycji na promieniowanie UV, jednak zawsze są to zmiany jaśniejsze od plam soczewicowatych i nie ulegają transformacji nowotworowej. Piegi nie wymagają leczenia, są jedynie defektem kosmetycznym. Najmniej inwazyjną metodą jest stosowanie kremów wybielających z kwasem kojowym, hydrochinonem lub kwasem witaminy A. Podejmuje się również próby leczenia piegów przy użyciu α-hydroksykwasów, choć nie są one tak skuteczne jak metody inwazyjne – krioterapia lub laseroterapia. Obecnie najlepsze efekty uzyskuje się przy zastosowaniu lasera rubinowego typu Q-switched oraz innych laserów o długim impulsie, imitujących zielone światło [9–11].
Plamy koloru kawy z mlekiem to duże, jasnobrązowe plamy o równomiernym zabarwieniu i delikatnym odgraniczeniu. Występują pojedynczo, natomiast mnogie plamy często są związane z różnymi zespołami chorobowymi. Tego typu zmiany mają charakter łagodny, nigdy nie ulegają zezłośliwieniu. Mogą występować w obrębie skóry całego ciała, ale nie zajmują błon śluzowych. Plamy typu kawy z mlekiem nie wymagają leczenia, a zabiegi dermatologii estetycznej nie zawsze przynoszą oczekiwane efekty. Po zastosowaniu lasera barwnikowego pulsacyjnego czy też aleksandrytowego plamy mogą początkowo zblednąć, ale w następstwie z rezerwuarów mieszkowych napływają melanocyty. Bardzo istotną kwestią w przypadku licznych zmian jest dalsza diagnostyka w kierunku współistniejących zespołów chorobowych [11, 12].
Plamy soczewicowate to zmiany powstałe w wyniku zwiększonego nagromadzenia melanocytów na granicy skórno-naskórkowej, także w wyniku zwiększonego stężenia hormonów płciowych, endogennych lub suplementowanych. Plamy soczewicowate przybierają barwę ciemnobrązową, mogą być zlokalizowane w obrębie skóry całego ciała oraz na granicy skóry i błon śluzowych, a także w obrębie spojówek. W odróżnieniu od piegów nie zmieniają się pod wpływem działania promieni UV, abstrahując od plam soczewicowatych słonecznych, które są wręcz wynikiem przewlekłego oddziaływania promieniowania na skórę. Plamy soczewicowate można z łatwością usuwać za pomocą laseroterapii dowolnym z dermatologicznych laserów typu Q-switched, osiągając długotrwałe efekty. Dobre rezultaty obserwowano również po zastosowaniu krioterapii oraz chirurgicznym usunięciu zmiany na całej grubości skóry [13–15].
Plamy melanocytowe mogą pojawiać się także w obrębie błon śluzowych jamy ustnej i narządów płciowych jako zmiany pojedyncze, o wyraźnej granicy, brązowe lub czarne. Czasami plama może zmieniać swoje zabarwienie oraz zarys brzegu i wówczas bywa mylona z plamą soczewicowatą. Zmiany melanocytowe należy różnicować z piegami oraz plamami w zespole Peutza-Jeghersa. W celach kosmetycznych można je rozjaśnić metodą krioterapii lub za pomocą lasera rubinowego typu Q-switched [9, 13].
Przebarwieniom w zespołach wielonarządowych najczęściej towarzyszą zaburzenia endokrynne, co wskazuje także na ich etiologię hormonalną. W zespołach chorobowych, takich jak: zespół Peutza-Jeghersa, zespół Laugiera-Hunzikera, LEOPARD, LAMB, NAME, zespół Carneya, obserwuje się zmiany o charakterze plam soczewicowatych, o umiejscowieniu charakterystycznym dla danej jednostki chorobowej. W niezwykle rzadkim zespole Bannayana, Rileya i Ruvalcaby plamy soczewicowate zlokalizowane są w obrębie narządów płciowych. Pacjenci diagnozowani w kierunku zespołów wielonarządowych powinni być wnikliwie obserwowani oraz objęci poradnictwem genetycznym [15, 16].
Ciąża
Prawidłowy cykl miesiączkowy przygotowuje organizm kobiety do ciąży. Zapoczątkowane w tym czasie zmiany nasilają się z chwilą zagnieżdżenia zapłodnionej komórki jajowej i dotyczą nie tylko narządów płciowych, lecz także układu krążenia, układu oddechowego, nerek, przewodu pokarmowego, przemiany materii i składu krwi. Najistotniejsze, z dermatologicznego punktu widzenia, zmiany związane są z pobudzeniem funkcjonalnym narządów wydzielania wewnętrznego, zwiększa się bowiem poziom syntezy hormonów przysadki mózgowej, tarczycy i nadnerczy. W drugiej połowie ciąży dołącza się czynność endokrynna łożyska. Estrogeny i prolaktyna wykazują działanie immunostymulujące, natomiast progesteron uważa się za czynnik immunosupresyjny [17].
Z ciążowymi przemianami ogólnoustrojowymi związane są zarówno zmiany skórne fizjologiczne, jak i patologiczne. Zmiany fizjologiczne skorelowane są głównie z zaburzeniami hormonalnymi i należą do nich obserwowane w 90% przypadków: zmiany barwnikowe oraz naczyniowe, rozstępy skórne, zmiany dotyczące włosów i innych przydatków skóry [18].
Wśród zmian barwnikowych wyróżnia się ściemnienie skóry w okolicy sutków, narządów płciowych i kresy białej. Zmiany te jednak zwykle cofają się samoistnie po porodzie. Istotny problem estetyczny i leczniczy stanowią natomiast utrwalone zmiany hiperpigmentacyjne, pojawiające się w trakcie ciąży na skórze twarzy, zwane ostudą ciężarnych (chloasma gravidarum). Badania ankietowe przeprowadzone wśród ciężarnych respondentek wykazały jednak, że problem ostudy dotyczy tylko 20% spośród nich. Częstszymi zmianami skóry obserwowanymi w przebiegu ciąży są: rozstępy, zmiany naczyniowe oraz suchość [17, 19].
Wśród chorób skóry charakterystycznych dla zmian hormonalnych w okresie ciąży wyróżnia się: schorzenia występujące wyłącznie w ciąży (liszajec opryszczkowaty, wewnątrzwątrobowa cholestaza ciężarnych), dermatozy typowe dla ciąży (pemfigoid ciężarnych, wielopostaciowe osutki ciężarnych, świerzbiączka ciężarnych, swędzące ciążowe zapalenie mieszków włosowych) oraz dermatozy ulegające zaostrzeniu w czasie ciąży (atopowe zapalenie skóry, łuszczyca, liszaj płaski, rumień guzowaty, choroby infekcyjne, choroby autoimmunologiczne, tj. toczeń rumieniowaty, twardzina układowa, zapalenie skórno-mięśniowe, pęcherzyca) [18].
Menopauza i hormonalna terapia zastępcza
W populacji kobiet żyjących w Polsce menopauza występuje ok. 50. roku życia. Jest ona następstwem fizjologicznej niewydolności jajników, spowodowanej zanikiem zdolności wyzwalania bodźców dla podwzgórza przez ośrodki ponadwzgórzowe. Zwiększa się wydzielanie gonadotropin (folikulotropiny i luteiny), natomiast zmniejszeniu ulega stężenie 17β-estradiolu przy całkowitym braku progesteronu. U kobiet po menopauzie estrogeny powstają wyłącznie z nadnerczowego androstendionu, który ulega aromatyzacji do estronu, będącego w okresie pomenopauzalnym głównym estrogenem [20].
W procesie biosyntezy estrogenów – zwłaszcza w okresie menopauzy – istotną rolę odgrywa aromataza, będąca kompleksem enzymów cytochromu P-450, odpowiedzialnych za konwersję androgenów – testosteronu i androstendionu – do estradiolu i estronu. Aromataza jest obecna m.in. w fibroblastach skóry oraz w adipocytach, dlatego tkanki te mogą przekształcać androgeny w estrogeny. Produktem aromatazy jest estrogen o małej sile działania – estron – ulegający dalszemu przekształceniu w estradiol pod wpływem dehydrogenazy 17-hydroksysteroidowej, której aktywność moduluje m.in. stężenie leptyny. U kobiet w okresie menopauzy obserwuje się wzrost aktywności aromatazy, co znacznie modyfikuje niedobór estrogenów [1, 3].
Zaburzenia hormonalne okresu przekwitania w sposób szczególnie widoczny odbijają się na wyglądzie i właściwościach biofizycznych skóry i przydatków. Do fizjologicznych zmian skórnych pojawiających się w okresie okołomenopauzalnym oprócz zaburzeń barwnikowych, zarówno hipo-, jak i hiperpigmentacyjnych, należą zmiany regresyjne polegające na atrofii wszystkich warstw naskórka, spowolnieniu podziałów komórkowych i syntezy lipidów, zmniejszeniu syntezy włókien kolagenowych i elastycznych oraz glikozaminoglikanów. W następstwie tych zmian skóra staje się cienka, sucha, mało elastyczna i pobruzdowana [4].
Do chorób typowych dla okresu klimakterium można zaliczyć: zanikowe zapalenie sromu i pochwy, dysaesthetic vulvodynia, liszaj twardzinowy sromu, hirsutyzm twarzy, czołowe łysienie bliznowaciejące i napadowy rumień twarzy. Po menopauzie dochodzi bowiem do nasilenia objawów neurowegetatywnych (takich jak uderzenia gorąca, zlewne poty, zawroty głowy, podwyższona temperatura ciała, poszerzenie naczyń) oraz psychoemocjonalnych i metabolicznych, których konsekwencjami są zmiany zanikowe w tkankach estrogenozależnych. Dlatego też badania nad wpływem estrogenów na organizm kobiety wykazały korzystną rolę hormonów płciowych w profilaktyce starzenia hormonalnego. Suplementacja estrogenów w postaci hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) niweluje skutki ich niedoboru opisane powyżej. Istotnie poprawia jakość i grubość skóry, wywiera korzystne działanie na angiogenezę i procesy gojenia. Pobudza również funkcje melanocytów, co niestety prowadzi do zwiększonej syntezy barwnika i częstokroć nierównomiernego jego rozmieszczenia, co można zaobserwować w postaci starczych plam soczewicowatych. Dzieje się tak z uwagi na zastąpienie naturalnej czynności hormonalnej jajników przez podawanie estrogenów i progestagenów w formie HTZ [20, 21].
W sytuacji przeciwwskazań do stosowania HTZ można zalecić naturalne związki roślinne, wśród których fitoestrogeny są najbardziej obiecującą alternatywą dla HTZ. Do tej pory zidentyfikowano wiele ich klas: lignany, izoflawony, flawony, kalkony, diterpenoidy, triterpenoidy, kumaryny, acykliki. Fitoestrogeny są podobne w budowie do żeńskich estrogenów wydzielanych przez jajniki. Spośród wszystkich fitohormonów najsilniejsze działanie estrogenne wykazują izoflawony. O ile jednak istnieją badania nad wpływem izoflawonów na najczęstszy symptom okresu menopauzy, tj. napadowe zaczerwienienie twarzy, o tyle nie udowodniono naukowo braku występowania zmian hiperpigmentacyjnych w korelacji z fitoestrogenami [21, 22].
Piśmiennictwo
1. Wojnowska D, Juszkiewicz-Borowiec M. Wpływ menopauzy na starzenie się skóry. Post Dermatol i Alergol 2006; 3: 149-56.
2. Trznadel-Budźko E, Rotsztejn H. Wpływ hormonów na procesy starzenia się skóry. Przegl Menopauz 2007; 6: 381-3.
3. Zegarska B, Woźniak M. Wpływ estrogenów na zmiany zachodzące w skórze. Przegl Menopauz 2007; 4: 233-8.
4. Trznadel-Budźko E, Rotsztejn H. Dermatologiczne aspekty menopauzy. Przegl Menopauz 2006; 6: 398-401.
5. Fletcher SW, Colditz GA. Failure of estrogen plus progestin therapy for prevention. JAMA 2002; 288: 366-8.
6. Kobayashi T, Vieira WD, Potterf B, et al. Modulation of melanogenic protein expression during the switch from eu- to pheomelanogenesis. J Cell Sci 1995; 108: 2301-9.
7. Jabłońska S, Majewski S. Choroby skóry i choroby przenoszone drogą płciową. PZWL, Warszawa 2006; 179-85.
8. Halder RM, Richards GM. Topical agents used in the management of hyperpigmentation. Skin Therap Lett 2004; 9: 1-3.
9. Gupta G, MacKay IR, MacKie RM. Q-switched ruby laser in the treatment of labial melanotic macules. Laser Surg Med 1999; 25: 219-22.
10. Kono T, Nozaki M, Chan HH, et al. Combined use of normal mode and
Q-switched ruby lasers in the treatment of congenital melanocytic
naevi. Br J Plast Surg 2001; 54: 640-3.
11. Stern RS, Dover JS, Levin JA, Arndt KA. Laser therapy versus cryotherapy of lentigines: a comparative trial. J Am Acad Dermatol 1994; 30: 985-7.
12. Grossman MC, Anderson RR, Farinelli W, et al. Treatment of cafe au lait macules with lasers. A clinicopathologic correlation. Arch Deramatol 1995; 131: 1416-20.
13. Bolognia JL. Reticulated black solar lentigo ('ink spot' lentigo). Arch Dermatol 1999; 128: 934-40.
14. Castanet J, Ortonne JP. Pigmentary changes in aged and photoaged skin. Arch Dermatol 1997; 133: 1296-9.
15. Rotsztejn H, Czkwianianc E, Juchniewicz B, et al. Lentigines as an important of Peutz-Jeghersa Syndrome. Medycyna Wieku Rozwoj 2009; 13: 49-52.
16. Rotsztejn H, Juchniewicz B, Piotrowicz M i wsp. Występowanie zmian soczewicowatych w różnych zespołach wielonarządowych. Pol Merk Lek 2009; 151: 86.
17. Ambros-Rudolph CM, Müllegger RR, Vaughan-Jones SA, et al. The specific dermatoses of pregnancy revisited and reclassified: results of a re-
trospective two-center study on 505 pregnant patients. J Am Acad Dermatol 2006; 54: 395-404.
18. Pytko-Polończyk J, Szlachcic A. Zmiany patologiczne na skórze i błonie śluzowej jamy ustnej w okresie ciąży. Post Derm Alerg 2003; 3: 144-7.
19. Martius G, Breckwoldt M. Ginekologia i Położnictwo. Urban & Partner, Wrocław 1997; 348-61.
20. Pełka M, Szczęsny D, Kocur J, Broniarczyk-Dyła G. Wpływ hormonalnej terapii zastępczej na wybrane parametry czynnościowe skóry oraz subiektywną ocenę stanu skóry kobiet w okresie menopauzy. Przegl Menopauz 2011; 1: 20-5.
21. Dalais FS, Rice GE, Wahlqvist ML, et al. Randomised placebo controlled trial of an isoflavone supplement and menopausal symptoms in women. Climacteric 1998; 1: 124-9.
22. Ginsburg J, Prelevic GM. Lack of significant hormonal effects and controlled trials of phyto-oestrogens. Lancet 2000; 355: 163-4.
23. Halbina A, Trznadel-Budźko E, Rotsztejn H. Zastosowanie laseroterapii w łagodzeniu objawów starzenia skóry. Przegl Menopauz 2010; 3: 190-3.
24. Pierard G. Hormonalna terapia zastępcza w leczeniu zmian skórnych pojawiających się jako następstwo procesów starzenia w okresie klimakterium. Aesthetica 2006; 1: 26-33.
