eISSN: 1897-4309
ISSN: 1428-2526
Contemporary Oncology/Współczesna Onkologia
Current issue Archive Manuscripts accepted About the journal Supplements Addendum Special Issues Editorial board Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors Ethical standards and procedures
SCImago Journal & Country Rank
10/2003
vol. 7
 
Share:
Share:
more
 
 

Evaluation of tolerance and efficacy of palliative irinotecan chemotherapy in patients with colorectal cancer

Beata Utracka-Hutka
,
Elżbieta Nowara
,
Grzegorz Słomian
,
Rafał Suwiński

Współcz Onkol (2003) vol. 7, 10 (767-771)
Online publish date: 2003/12/17
Article file
- Ocena tolerancji.pdf  [0.17 MB]
Get citation
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 




WSTĘP


Rak jelita grubego jest jednym z najczęstszych nowotworów złośliwych. Polska należy do krajów o średnich współczynnikach zachorowalności i umieralności, lecz liczba zachorowań i zgonów stale rośnie. W roku 2000 wystąpiło ok. 11 tys. zachorowań na raka jelita grubego. W 1989 r. zmarło z tego powodu 3 134 mężczyzn i 2 952 kobiety, a w 2000 r. – 3 903 mężczyzn i 3 754 kobiety [1]. Wskaźnik śmiertelności w Polsce na rok 2000 wynosi 0,83, co oznacza, że mniej niż 20 proc. chorych pozostaje wyleczonych. Dla porównania, w krajach Europy Zachodniej i USA odsetek wyleczeń sięga 60 proc. [2]. U chorych bez cech rozsiewu postępowaniem z wyboru jest leczenie operacyjne. Jeszcze kilka lat temu wartość terapii uzupełniającej nie była zbyt dobrze dokumentowana, obecnie należy do standardów [3].
U ok. 50 proc. chorych dochodzi do rozsiewu nowotworu, w tym u ok. 25 proc. chorych stwierdzane są synchroniczne przerzuty do wątroby, u kolejnych 25 proc. pojawiają się one metachronicznie [4, 5].
Jedyną potencjalną szansą na wyleczenie chorych w fazie rozsiewu jest resekcja chirurgiczna przerzutów, ale tylko u ok. 10–20 proc. chorych jest to możliwe [6, 7]. Chirurgia jako samodzielna metoda leczenia najprawdopodobniej osiągnęła kres wydolności, u 2/3 operowanych należy się spodziewać nawrotu [8].
Jak dotychczas nie ma przekonywujących danych o skuteczności okołooperacyjnej chemioterapii, która mogłaby zapobiec ponownemu rozsiewowi nowotworu.
Celowość ogólnoustrojowego leczenia chorych z nieresekcyjnymi przerzutami do niedawna była poddawana w głęboką wątpliwość [9]. Dzisiaj jego wartość jest dokumentowana wynikami licznych kontrolowanych badań klinicznych.
Od 30 lat wiodącą rolę, zarówno w leczeniu uzupełniającym, jak i paliatywnym, odgrywa chemioterapia oparta na różnych kombinacjach i drogach podawania 5-Fluorouracylu (5-FU), od kilkunastu lat modulowanego Leukoworyną (LV). Zwiększa on cytotoksyczne działanie 5-FU poprzez nasilanie inhibicji syntetazy tymidylowej [10], co przynosi zysk w postaci zwiększenia odsetka odpowiedzi (23 proc. vs 11 proc.) [11–13].
Obiektywne odpowiedzi na paliatywną chemioterapię opartą na 5-FU, zależnie od schematu, wynoszą 7–30 proc., co niemal 2-krotnie wydłuża średni czas przeżycia oraz poprawia jakość życia [14–17]. Jakkolwiek prognozy dla chorych, u których nie ma odpowiedzi na leczenie 5-FU są złe, stosowanie II rzutu również z 5-FU, ale w innych schematach daje szansę na odpowiedź nawet do 24 proc. [10, 18, 12].

Od wielu lat prowadzone są liczne badania nad nowymi lekami, które poprawiłyby rokowanie tych chorych. Obiecujące są doniesienia o skuteczności irinotekanu, co doprowadziło do jego coraz częstszego stosowania u chorych, u których doszło do progresji nowotworu w trakcie stosowania 5-FU.
Irinotekan jest półsyntetyczną pochodną kamptotecyny, której aktywność przeciwnowotworowa polega na specyficznej blokadzie jądrowego enzymu topoizomerazy I, poprzez aktywny metabolit SN-38, który powoduje powstawanie jednoniciowego DNA, uniemożliwiając jego replikację, a co za tym idzie – podział komórkowy. Jest to więc lek fazospecyficzny – blokuje fazę S cyklu komórkowego [19, 20].
Poziom topoizomerazy I jest 14–16 razy wyższy w komórkach raka niż w tkankach zdrowych, co sugeruje potencjalnie ważny punkt uchwytu dla leków systemowych. W badaniach przedklinicznych wykazano aktywność irinotekanu w przypadkach raka jelita grubego, płuca, szyjki macicy, jajnika. Wykazano również jego aktywność w komórkach wykazujących nadekspresję genu oporności wielolekowej (mdr), co również jest obiecujące w przypadku raka jelita grubego, którego komórki często wykazują nadekspresję mdr [21].
Ze względu na odmienny mechanizm działania irinotekanu, niezależny od syntetazy tymidylowej, bywa on stosowany w polichemioterapii z 5-FU [22]. Comella i wsp., jak również pierwsze wyniki wieloośrodkowych badań FOLFIRI3, sugerują ich synergistyczne działanie, niezależnie od kolejności podawania, co uzasadnia ich łączne stosowanie nawet u chorych, u których doszło do progresji w trakcie chemioterapii opartej na 5-FU [23–26].

Prezentowany materiał dotyczy chorych na raka jelita grubego w stadium rozsiewu, którzy zostali poddani chemioterapii opartej na irinotekanie. Celem opracowania była ocena skuteczności i tolerancji leczenia tym preparatem.



MATERIAŁ I METODY


Analizie poddano grupę 37 chorych, których w latach 2000–2002 leczono irinotekanem w Centrum Onkologii – Instytucie w Gliwicach z powodu gruczołowego raka jelita grubego w stadium rozsiewu. W chwili kwalifikacji do leczenia chorzy byli w bardzo dobrym lub dobrym stanie ogólnym, mieli mierzalne zmiany przerzutowe, prawidłowe wartości morfotyczne krwi i prób wątrobowych.
Zakres wieku chorych wynosił 31–75 lat (mediana 53). U 11 chorych guz pierwotny był zlokalizowany w okrężnicy, u 13 w esicy, u 13 w odbytnicy (tab. 1.).
U 35 chorych przeprowadzono zabieg operacyjny, w tym u 22 (62,8 proc.) była to operacja radykalna z następową terapią uzupełniającą. W przypadku lokalizacji guza w odbytnicy leczenie ogólnoustrojowe było skojarzone z radioterapią. Rozsiew nowotworu wystąpił średnio po 13 mies.
Najczęstszą lokalizacją przerzutów była wątroba – u 33 chorych, co stanowi 89 proc., u jednego chorego stwierdzono zmiany w zaotrzewnowych węzłach chłonnych, u jednego w węzłach nadobojczykowych, u dwóch przerzuty do płuc, którym towarzyszył nawrót miejscowy.
U 31 chorych stosowano irinotekan jako leczenie paliatywne II rzutu po stwierdzonym niepowodzeniu 5-FU+LV, 6 leczono paliatywnie w I rzucie.
U 34 chorych stosowano monoterapię (irinotekan w dawce 350 mg/m2, rytm 21 dni), u 3 polichemioterapię w połączeniu ze schematem de Gramonta (irinotekan w dawce 160 mg/m2, rytm 14 dni). Podano łącznie 168 cykli (od 1 do 9, średnio 4,5). Wszyscy chorzy w profilaktyce przeciwwymiotnej otrzymywali blokery 5-HT3, wszystkim przepisywano leki przeciwbiegunkowe.



WYNIKI


Objawy niepożądane oceniano wg skali WHO. Nie zaobserwowano żadnych poważnych powikłań (WHO-4). Objawy uboczne nie były przyczyną przerwania leczenia u żadnego chorego. U 10 chorych (27 proc.) zanotowano biegunki, w tym tylko u 1 w stopniu 3. wg WHO. 2 chorych skarżyło się na zaparcia wymagające wlewek. U 2 wystąpiły trudne do opanowania blokerami 5-HT3 wymioty. U 5 chorych (13,5 proc.) zanotowano osłabienie wg WHO 1–2, u 2 zakrzepicę żył kończyn dolnych. U 1 chorej wystąpił ostry zespół cholinergiczny.
Odpowiedzi na leczenie oceniano przy pomocy skali RECIST [27] – tab. 1. Ocenę przeprowadzano co 2 cykle.
U 18 chorych (48,6 proc.) odnotowano obiektywne odpowiedzi na leczenie, w tym u 7 (19 proc.) częściową regresję zmian mierzalnych. W grupie otrzymującej irinotekan w I rzucie najlepszą odpowiedzią była stagnacja nowotworu, zaobserwowano ją u 2 z 6 w ten sposób leczonych chorych. W grupie 32 chorych leczonych irinotekanem w II rzucie odpowiedzi zaobserwowano u 16 osób (50 proc.), w tym u 9 stagnację, a u 7 częściową regresję. U żadnego chorego nie doszło do całkowitej regresji zmian mierzalnych.
Czas trwania odpowiedzi wynosił od 2 do 27 tyg. (średnio 13,6; mediana 12). Szybką progresję – po pierwszym cyklu – zaobserwowano u 4 chorych.



DYSKUSJA


Wystąpienie nieresekcyjnych przerzutów odległych u chorych na raka jelita grubego jest czynnikiem wybitnie niekorzystnym rokowniczo i wiąże się z krótkim przeżyciem. Chorzy nieleczeni żyją średnio 4–10 mies., 3-letnie przeżycia rzadko przekraczają 3 proc. [28].
Standardowym leczeniem systemowym u tych chorych jest 5-FU modulowany leukoworyną, którego stosowanie powoduje wydłużenie przeżycia średnio o 5–12 mies. w porównaniu z chorymi leczonymi objawowo [9, 15, 18].
Średni czas przeżycia chorych na raka jelita grubego w stadium rozsiewu, u których doszło do nawrotu lub progresji po leczeniu 5-FU wynosi ok. 9 mies. [29].
Czynnikami pogarszającymi rokowanie są: pojawienie się klinicznych objawów nowotworu (tumor related symptom), a w badaniach laboratoryjnych podwyższenie LDH i fosfatazy zasadowej.
U chorych, którzy doświadczają niepowodzenia chemioterapii standardowej podejmowane są próby leczenia II rzutu. Odsetek odpowiedzi na leczenie II rzutu wynosi 10–39 proc. i jest wyższy u chorych, którzy odpowiedzieli na chemioterapię I rzutu [19, 23, 30]. Pojawienie się nowych leków, takich jak irinotekan czy oksaliplatyna, których mechanizm działania jest niezależny od inhibicji syntetazy tymidylowej, i które nie wykazują oporności krzyżowej z 5-FU, pozwoliło na opracowanie nowych schematów chemioterapii, możliwych do stosowania po niepowodzeniu chemioterapii opartej na 5-FU.

Irinotekan jest stosowany w różnych schematach. W monoterapii w Europie podaje się 350 mg/m2 co 3 tyg., w USA i Japonii 100–125 mg/m2 co tydzień; w polichemioterapii natomiast najczęściej 180–200 mg/m2 z 5-FU lub innymi lekami [31].
W latach 90. zaczęły ukazywać się wyniki badań I i II fazy oceniające skuteczność leczenia irinotekanem. Shimada i wsp. [32] stosowali irinotekan w badaniu II fazy u 67 chorych na rozsianego raka jelita grubego w większości uprzednio leczonych ogólnoustrojowo. Zaobserwowali 27 proc. odpowiedzi, przy średnim czasie trwania 7 mies. Rougier odnotował 5 proc. powikłań uniemożliwiających kontynuację chemioterapii irinotekanem oraz 1,9 proc. zgonów spowodowanych toksycznością leczenia. Innymi powikłaniami były nudności i wymioty możliwe do opanowania przy pomocy dostępnych leków przeciwwymiotnych. Odsetek odpowiedzi wynosił ok. 18 proc. U 34 proc. chorych długość trwania odpowiedzi wyniosła ponad 9 mies. [12].
Badania kliniczne III fazy [15, 16, 18, 33] potwierdziły wnioski płynące z badań pilotażowych, wykazując jednoznacznie, że irinotekan wykazuje skuteczność w grupach chorych na raka jelita grubego leczonych paliatywnie z powodu rozsiewu.
Duillard i wsp. [16] oraz Saltz i wsp. [33] oceniali skuteczność paliatywnego leczenia irinotekanem, 5-FU i LV w porównaniu do chemioterapii standardowej (5-FU i LV), wykazując znamiennie wyższy odsetek odpowiedzi i przeżyć w grupie leczonej irinotekanem.
Cunningham i wsp. [15] wykazali, że po niepowodzeniu paliatywnego leczenia 5-FU można uzyskać znamiennie wyższy odsetek odpowiedzi i przeżyć całkowitych w grupie chorych leczonych irinotekanem w porównaniu z chorymi leczonymi objawowo.
Rougier i wsp. [18] oceniali skuteczność leczenia irinotekanem w porównaniu do 5-FU we wlewie ciągłym u chorych, u których doszło do progresji po leczeniu 5-FU podawanym w bolusie. Irinotekan stosowany w leczeniu II rzutu wykazał w tym badaniu wyższą skuteczność, niż 5-FU we wlewie ciągłym.

Decydując się na podjęcie leczenia irinotekanem należy pamiętać o jego stosunkowo dużej toksyczności. Najczęstsze objawy uboczne to ostry zespół cholinergiczny, pojawiający się już w czasie wlewu i objawiający się biegunkami, wzmożonym poceniem, kurczowymi bólami brzucha, jak również biegunka o opóźnionym początku, pojawiająca się między 5. a 12. dniem cyklu oraz neutropenia, aczkolwiek gorączka neutropeniczna występuje rzadko [31].
Neutropenia i biegunka to najważniejsze objawy uboczne limitujące dawkę irinotekanu [34, 35]. Biegunkę stosunkowo skutecznie można kontrolować przy użyciu wysokich dawek loperamidu, co nawet pozwala na eskalowanie dawek irinotekanu. Inne objawy uboczne, jak wymioty czy zapalenie jamy ustnej występują rzadziej.

W aktualnym badaniu u 19 proc. chorych odnotowano częściową regresję zmian mierzalnych, tj. odsetek porównywalny z innymi doniesieniami. Stwierdzono jednak stosunkowo krótki czas trwania odpowiedzi, średnio 3–4 mies. Jest to związane najpewniej z wcześnie wykonywaną oceną odpowiedzi i szybką dyskwalifikacją chorych z kontynuowania terapii nawet przy nieznacznej progresji, a być może również ze stosowaniem irinotekanu najczęściej w monoterapii, a nie w połączeniu z 5-Fluorouracylem. Sądzimy jednak, że stosowanie nowych leków o dobrze udokumentowanej skuteczności i akceptowalnej toksyczności może przynieść zysk chorym i powinno być brane pod uwagę w wybranych grupach chorych.



WNIOSKI


U chorych na raka jelita grubego w stadium rozsiewu, w dobrym stanie ogólnym, w pełnej wydolności narządowej warto podejmować leczenie ogólnoustrojowe. Po niepowodzeniu leczenia 5-Fluorouracylem podjęcie terapii II linii daje możliwość uzyskania obiektywnych odpowiedzi.


PIŚMIENNICTWO


1. Didkowska J, Wojciechowska U, Tarkowski W. Nowotwory złośliwe w Polsce w 1999 roku. Krajowy Rejestr Nowotworów Centrum Onkologii, Warszawa 2002.
2. Nowacki MP. Rak jelita grubego. W: Onkologia kliniczna. Krzakowski M. Borgis Wydawnictwo Medyczne, Warszawa 2001.
3. Dencausse Y, Hartung G, Sturm J, et al. Adjuvant chemotherapy in stage III colon cancer with 5-fluorouracil and levamisole versus 5-fluorouracil and leucovorin. Onkologie 2002; 25: 426-30.
4. Fong Y, Cohen AM, Fortner JG, et al. Liver resection for colorectal metastases. J Clin Oncol 1997; 15: 938-46.
5. Siedlecki P. Chemioterapia raka jelita grubego. W: Nowacki MP (red.), Nowotwory jelita grubego. Warszawa: Wiedza i Życie, 1996; 307.
6. Fong Y, Blumgart LH. Hepatic colorectal metastases: Current status of surgical therapy. Oncology 1998; 12: 1489-98.
7. Cady B, Jenkins RL, Steele GD, et al. Surgical margin in hepatic resection for colorectal metastasis: A critical and improvable determinant of outcome. Ann Surg 1998; 227: 566-71.
8. Isbister WH. Czynniki wpływające na wynik odległy leczenia operacyjnego raków okrężnicy i odbytnicy. Nowotwory 1996; 46: 4.
9. Sobrero A, Kerr D, Glimelius B, et al. New directions in the treatment of colorectal cancer: a look to the future. European Journal of Cancer 2000; 36: 559-66.
10. Meta-analysis Group In Cancer Efficacy of Intravenous Continous Infusion of Fluorouracil Compared With Bolus Administration in Advanced Colorectal Cancer. J Clin Oncol 1998; 16: 301-8.
11. Rougier P, Lepille D, Bennouna J, Marre A, et al. Antitumour activity of three second-line treatment combinations in patients with metastatic colorectal cancer after optimal 5-FU regimen failure: a randomized, multicentre phase II study. Annals of Oncology 2002; 13: 1558-67.
12. Rougier P, Bugat R, Douillard JY, et al. Phase II Study of Irinotecan in the Treatment of Advanced Colorectal Cancer in Chemotherapy-Naive Patients and Patients Preatreated With Fluorouracil-Based Chemotherapy. J Clin Oncol 1997; 15: 251-60.
13. Advanced colorectal Cancer Meta-Analysis project: Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: Evidence in terms of response rate. J Clin Oncol 1992; 10: 896-903.
14. Hobday TJ, Kuger JW, Mahoney MR, et al. Efficacy and quality-of-life data are related in a phase II trial of oral chemotherapy in previously untreated patients with metastatic colorectal carcinoma. Journal of Clinical Oncology 2002; No 23: 4574-80.
15. Cunningham D, Pyrhonen S, James R. Randomised trial of irinotecan plus supportive care versus supportive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer. The Lancet 1998; 352, Oct: 1413-18.
16. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. The Lancet 2000; 355, Mar: 1041-47.
17. Hobday TJ, Kugler JW, Mahoney MR, et al. Efficacy and qquality-of-life data arerelated in phase II trial of oral chemotherapy in previously untreated patients with metastatic colorectal carcinona. J of Clin Oncol Vol 2002; 20: 4574-80.
18. Rougier P, Cutsem E, Bajetta E. Randomised trial of irinotecan versus fluorouracil by continuous infusion flourouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. The Lancet 1998; Vol. 352: 1407-12.
19. Saltz L, Douillard JY, Pirotta N. Irinotecanplus fluorouracil/leucovorin for metastatic colorectal cancer: a new survival standard. The Oncologist 2001; 6: 81-91.
20. Xu Y, Villalona-Calero MA. Irinotecan: mechanisms of tumor resistance and novel strategies for modulating its activity. Ann Oncol 2002 Dec; 13: 18411-51.
21. Noonan KE, Beck C, Holzmayer TA, et al. Quantitative analysis of MDRI (multidrug resistance) gene expression in human tumors by polimerase chain reaction. Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87: 7160-4.
22. Aschele C, Debernadis D, Bandelloni R, et al. Thymidylate synthase protein expression in colorectal cancer metastases predicts for clinical outcome to leucovorin-modulated bolus or infusional 5-fluorouracil but not methotrexate-modulated bolus 5-fluorouracil. Ann of Oncol 2002; 13: 1882-92.
23. Commella P, Casaretti R, De Rosa V, et al. Oxaliplatin plus irinotecan and leucovorin-modulated 5-fluorouracil triplet regimen every other week: a dose-finding study in patients with advavced gastrointestinal malignancies. Ann of Oncol 2002; 13: 1874-81.
24. Mabro M, Artru P, Flesch M, et al. Irinotecan, 5-fluorouracil infusion and leucovorin (FOLFIRI-3) in preated patients with metastatic colorectal cancer: Results of a multicenter phase II study. Meeting proceedings ASCO 2003; Vol. 22: 280.
25. Van Cutsem E, Cunningham D, et al. Clinical activity and benefit of irinotecan (CPT-11) in patients with colorectal cancer truly resistant to 5-fluorouracil (5-FU). Eur J Cancer 1999 Jan; 35 (1): 54-9.
26. Kohne CH, Van Cutsem A, Wils JA, et al. Irinotecan improves the activity of AIO regimen in metastatic colorectal cancer: Results of EORTC GI Group study 40986. Meeting proceedings ASCO 2003; Vol. 22: 254.
27. Therasse P, Arbuck S, Eisenhauer EA, et al. New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors. Journal of the National Cancer Institute 2000; 92: 205-16.
28. Bengtsson G, Carlsson G, Hafstrom L. Natural history of patients with untreated liver metastases from colorectal cancer. Am J Surg 1981; 141: 586-9.
29. Van Hoff DD, Rothenberg ML, Pitot HC, et al. Irinotekan (CPT-11) therapy for patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CRC): overall results of FDA-reviewed pivotal US clinical trials. Proc ASCO 1997; 16: 251-60.
30. Cohen AH, Minsky BD, Schilsky RL. Colon cancer, Principles and Practice of Oncology. Philadelfia, PA, Lippincott 2001; 7: 1216-70.
31. Nowacki MP, Jaskóła K, Olędzki J i wsp. Współczesne zasady leczenia skojarzonego raków okrężnicy, odbytnicy i odbytu. Nowotwory 1998; 48: 1011-30.
32. Shimada Y, Yoshino M, Wakui A, et al. Phase II study of CPT-11, a new camptothecin derivative, in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 1993; 11: 909-13.
33. Saltz L, Cox J, Blanke C, et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. The New England of Medicine 2000; Sept 28, 905-14.
34. De Forni M, Bugat R, Chabot GG, et al. Phase I and pharmacokinetic study of the camptothecin derivate irinotecan, administreted on a weekly schedule in cancer patients. Cancer Res 1994; 54: 4347-54.
35. Abigerges D, Chabot GG, Armand J, et al. Phase I and pharmacologic studies of the camptothecin analogue irinotecan administered every 3 weeks in cancer patients. J Clin Oncol 1995; 13: 210-21.


ADRES DO KORESPONDENCJI


lek. med. Elżbieta Nowara
Klinika Onkologii Klinicznej
Centrum Onkologii – Instytut w Gliwicach
ul. Wybrzeże AK 15
44-100 Gliwice
tel. 0 (prefiks) 32 278 87 28
faks 0 (prefiks) 32 278 87 16
e-mail: enowara@io.gliwice.pl


Copyright: © 2003 Termedia Sp. z o. o. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
Quick links
© 2019 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.
PayU - płatności internetowe