Większość organizmów żywych jest całkowicie zależna od obecności tlenu. Niektóre produkty uboczne metabolizmu tlenowego są toksyczne dla organizmów żywych. Są to przede wszystkim wolne rodniki tlenowe: anionorodnik ponadtlenkowy, rodnik hydroksylowy, tlen singletowy, a także nadtlenek wodoru i kwas podchlorawy, które mogą być przekształcone w formy wolnorodnikowe.
Reaktywne formy tlenu powstają w reakcjach endogennych (redukcja tlenu cząsteczkowego, peroksydacja lipidów, tworzenie rodników semichnonowych), jak i pochodzą ze środowiska zewnętrznego (substancje smoliste będące wynikiem spalania paliw stałych, gazy wydechowe silników spalinowych oraz dym papierosowy, ozon, metale ciężkie, włókna azbestu oraz promieniowanie jonizujące i wiele związków chemicznych np.: adriamycyna, bleomycyna, parakwat) mogą stymulować wytwarzanie wolnych rodników w żywych organizmach. Substancje smoliste znajdujące się w jednym „wdechu” dymu tytoniowego zawierają aż 1014 rodników, z których większość jest bardzo stabilna.
W dymie papierosowym obecne są w wysokim stężeniu tlenek i dwutlenek azotu. Mogą one reagować z H2O2, w efekcie dając niezwykle silny utleniacz-rodnik hydroksylowy, który w sposób nie wybiórczy reaguje niejako „na ślepo” z każdą napotkaną cząsteczką. Zarówno dym tytoniowy, jak i ekstrakt wodny substancji smolistej powodują uszkodzenia DNA w warunkach in vivo i in vitro. Utleniacze w dymie tytoniowym obniżają znacznie poziom przeciwutleniaczy w surowicy osób palących. Liczne badania wykazały, że palacze tytoniu muszą przyjmować 2-3 razy większą ilość witaminy C niż osoby niepalące, do uzyskania tego samego poziomu kwasu askorbinowego we krwi.
Powstawanie wolnych rodników jest powszechne, a ich obecność implikuje wiele patologii na poziomie komórkowym (peroksydacja lipidów błonowych, oksydacja protein, spadek zawartości nukleotydów w komórce, zwiększenie wewnątrzkomórkowej puli jonów Ca+2 oraz uszkodzeń DNA i RNA). Wiele obserwacji wskazuje, że wolne rodniki tlenowe odgrywają poważną rolę w procesie karcynogenezy.
Najbardziej aktywna forma tlenu w układach biologicznych – rodnik hydroksylowy może reagować zarówno z cząsteczką deoksyrybozy, jak i zasadami azotowymi, wchodzącymi w skład DNA. Reakcja rodnika hydroksylowego z cząsteczką deoksyrybozy prowadzi do powstania pojedynczych i podwójnych pęknięć DNA oraz miejsc wrażliwych na alkalia. Pojedyncze i podwójne pęknięcia są odpowiedzialne za blok replikacyjny i mogą być przyczyną śmierci komórki, rzadziej zmian mutacyjnych.
Zmiany mutacyjne są raczej rezultatem obecności zmodyfikowanych zasad azotowych, powstających w wyniku reakcji DNA z wolnymi rodnikami tlenowymi.
Oksydacyjnym uszkodzeniom ulega zarówno DNA jądrowy, jak i DNA mitochondrialny, przy czym ten ostatni w znacznie wyższym stopniu.
Badania wykazały, że w wyniku działania wolnych rodników tlenowych, w pojedynczej ludzkiej komórce może powstać 104, a w szczurzej 105 pochodnych zasad azotowych w przeciągu doby. Zdecydowana większość tych uszkodzeń jest usuwana przez enzymy naprawcze i wydalana z moczem, część z nich jednak jest akumulowana. Prawdopodobnie gromadzenie uszkodzeń DNA może być głównym czynnikiem odpowiedzialnym za powstawanie nowotworów u ludzi w podeszłym wieku.
Przeprowadzone badania na tkankach nowotworowych płuc, mózgu, żołądka, wątroby, okrężnicy, jajników i piersi wskazują na obecność w nich podwyższonego poziomu zmodyfikowanych zasad azotowych w porównaniu z tkankami zdrowymi tych narządów.
W organizmie istnieją skuteczne systemy ochrony przed działaniem wolnych rodników. Głównie są to:
∙ układy enzymatyczne, do których należą: dysmutaza ponadtlenkowa, katalaza, peroksydaza glutationowa, reduktaza glutationowa, dehydrogenaza glukozo-6-fosforanowa;
∙ układy nieenzymatyczne:
– kompleksy jonów metali grup przejściowych (miedzi, żelaza i manganu);
– antyoxydanty zwane „zmiataczami wolnych rodników”, takie jak: tokoferol, glutation, kwas askorbinowy, karoten, bilirubina, kwas moczowy, melatonina, glukoza i mannitol.
Ważnym źródłem przeciwutleniaczy jest dieta, która zawiera liczne związki wykazujące właściwości przeciwutleniaczy. Głównie są to witaminy antyoksydacyjne: wit. C, wit. E i karotenoidy.
Kwas askorbinowy (witamina C) jest jednym z najważniejszych naturalnych przeciwutleniaczy. Znajduje się zarówno w płynach pozakomórkowych, jak i wewnątrz komórek. Zapewnia utrzymanie odpowiedniego potencjału red-oks. Bierze udział w unieczynnianiu takich cząsteczek jak: anionorodnik ponadtlenkowy, nadtlenek wodoru, rodnik hydroksylowy, rodników nadtlenkowych. Zabezpiecza lipidy lipoprotein i błon komórkowych przed atakiem wolnych rodników. Kwas askorbinowy w niskich stężeniach działa jak prooksydant, w wysokich natomiast jak antyutleniacz. Surowica ludzkiej krwi zawiera około 60 µmol/l askorbinianu, podczas gdy 15 razy większe poziomy są wykrywane w takich tkankach jak wątroba, nerki, trzustka, czy grasica. Jeszcze wyższe poziomy znajdują się w soczewce oka i w tkance nadnerczowej.
Badania prospektywne, oceniające wpływ spożywanej z pokarmem witaminy C na zachorowalność na chorobę nowotworową wykazały, że diety ubogie w kwas askorbinowy mogą wiązać się ze zwiększeniem ryzyka rozwoju raka szyjki macicy i raka nabłonka górnych dróg oddechowych.
Pożywienie jest preferowanym źródłem kwasu askorbinowego.
Witamina E jest uogólnioną nazwą dla wszystkich związków, które wykazują biologiczną aktywność α-tokoferolu. Jest umiejscowiona głównie w błonach komórkowych lub w cząsteczkach lipoprotein, gdzie chroni przed uszkodzeniami przy utlenianiu poprzez neutralizowanie wolnych rodników. α-tokoferol jest prawdopodobnie jednym z najbardziej skutecznych przeciwutleniaczy fazy lipidowej. Zawiera grupy metylowe zbliżone do fenolowych grup hydroksylowych i jest optymalnie umiejscowiony w błonach przez swój boczny łańcuch. Opisano również dalsze interakcje α-tokoferolu z substancjami reagującymi z tlenem, włączając w to wiązanie pojedynczego atomu tlenu i reakcje z nadtlenkiem azotu. Witamina E mogłaby teoretycznie być pomocna tam gdzie utlenianie i tworzenie wolnych rodników są procesami inicjującymi procesy chorobowe, takie jak zaćma, degeneracja siatkówki i powstawanie nowotworów.
W kontrolowanym badaniu klinicznym z użyciem placebo Polyp Prevention Study, nie udało się wykazać, że uzupełnienie diety zarówno w kwas askorbinowy, jak i witaminę E redukowało wystąpienie gruczolakoraków okrężnicy u osób, u których wcześniej występowały polipy okrężnicy. Uzupełnienie witaminy E nie wpłynęło na zmniejszenie występowania raka płuca u palących mężczyzn i też nie ma wpływu na zachorowalność na raka piersi.
Chociaż większość dowodów nie popiera roli witaminy E w zapobieganiu chorobie nowotworowej, może ona odgrywać znaczącą rolę w zapobieganiu i leczeniu chorób wieńcowych i rozwoju dusznicy bolesnej.
Witamina A jest rozpuszczalna w tłuszczach i odgrywa ważną rolę w różnicowaniu komórkowym i strukturalnej integralności komórek nabłonkowych. Karotenoidy jako prekursorzy witaminy A z pożywienia, posiadają własne właściwości przeciwutleniające. Wykazano, że zwiększone przyjmowanie β-karotenu przez kobiety po menopauzie było wiązane ze znacznym spadkiem zachorowania na raka żołądka.
Inni badacze wykazali, że przyjmowanie wit. A > 10 000 IU/dzień zmniejsza ryzyko zachorowania na raka piersi związane z wiekiem.
Pomimo tych danych uzupełnienie diety w witaminę A i β-karoten, badania kontrolowane z użyciem placebo, z dużą ilością pacjentów, nie wykazały korzystnego wpływu na występowanie raka płuc u palaczy i u osób narażonych na działanie azbestu (β-Carotene and Retinol Efficacy Trial – CARET oraz α-Tokopherol, β-Carotene Cancer Prevention Study). Badanie CARET wykazało wśród pacjentów, którzy przyjmowali suplemantację syntetycznych β-karotenów po około 4 latach, wzrost o 28 proc. zachorowalności na raka płuca i o 17 proc. wyższą całkowitą śmiertelność u palaczy, którzy przyjmowali β-karoten w porównaniu z tymi, którzy przyjmowali placebo. Wyniki tych badań wyraźnie pokazują, że przyjmowanie syntetycznych postaci β-karotenu nie daje antykarcynogennego efektu i może mieć zdecydowanie niekorzystny wpływ na pacjentów przyjmujących te preparaty.
Podawanie β-karotenu nie zmniejszało ryzyka nowotworów złośliwych, chorób sercowo-naczyniowych lub śmiertelności całkowitej (badanie Physicians’ Health Study). Również nie wykazano zapobiegającego wpływu β-karotenu na zachorowalność na raka jelita grubego.
Brak równowagi pomiędzy substancjami reagującymi z tlenem a systemami obronnymi przeciwutleniaczy może prowadzić do uszkodzeń komórkowych.
Uważa się, że wolne rodniki tlenowe odgrywają poważną rolę w procesach patologicznych wielu chorób, włączając w to choroby nowotworowe. Wystarczające dawki przeciwutleniaczy zarówno w pożywieniu, jak i ze środków uzupełniających dietę, mogą pomagać powstrzymywać lub opóźniać występowanie niektórych nowotworów. Jednakże, dalsze badania kliniczne i biochemiczne są konieczne, aby wykazać korzyści z uzupełniania poziomu przeciwutleniaczy w organizmie.
PIŚMIENNICTWO W REDAKCJI
ADRES DO KORESPONDENCJI
lek. med. Krzysztof Roszkowski
Regionalne Centrum Onkologii w Bydgoszczy
ul. Romanowskiej 2
85-796 Bydgoszcz
