Gas station heroin – harmful use of tianeptine based on a case report

Wstęp

Tianeptyna jest nietypowym lekiem przeciwdepre­syjnym o unikatowym profilu działania farmakologicznego. W odróżnieniu od klasycznych leków z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (selective serotonin reuptake inhibitor – SSRI) jej mechanizm działania nie opiera się na zwiększaniu poziomu monoamin w synapsach. Wręcz przeciwnie – tianeptyna początkowo zasłynęła jako selektywny wzmacniacz wychwytu serotoniny (selective serotonin reuptake enhancer – SSRE), co podważało klasyczną hipotezę serotoninową depresji [1]. Klinicznie wyróżnia się tym, że oprócz działania przeciwdepresyjnego wykazuje efekt przeciwlękowy bez wpływu sedatywnego, poprawia funkcje poznawcze i łagodzi somatyczne objawy depresji [1]. W badaniach wykazano, że pojedyncza dawka 12,5 mg u zdrowych osób istotnie obniża poziom wolnej serotoniny we krwi, zwiększając jednocześnie stężenie serotoniny w płytkach krwi oraz dopaminy w osoczu [2]. Ze względu na częste współwystępowanie depresji z lękiem i objawami somatycznymi tianeptyna może zapewniać większe spektrum skuteczności klinicznej niż typowe leki przeciwdepresyjne [1].
Współczesne badania wskazują, że unikatowe działanie tianeptyny wynika głównie z modulacji układu glutaminergicznego i promowania neuroplastyczności, co odpowiada nowoczesnym teoriom depresji jako zaburzenia plastyczności neuronalnej. Tianeptyna oddziałuje na transmisję glutaminianu w obszarach limbicznych mózgu (hipokamp, ciało migdałowate), szczególnie w warunkach stresu. W modelach zwierzęcych wykazano, że ostra ekspozycja na stres podnosi poziom glutaminianu pozakomórkowego w ciele migdałowatym, a tianeptyna może to zahamować. Innymi słowy: tianeptyna normalizuje nadmierną aktywację glutaminergiczną indukowaną stresem w strukturach korowo-limbicznych, takich jak ciało migdałowate i hipokamp [3, 4].
Interesującym odkryciem ostatnich lat było stwierdzenie, że tianeptyna działa także jako agonista receptorów opioidowych µ (µ-opioid receptor – MOR). W 2014 r. wykazano, że tianeptyna i jej aktywne metabolity wykazują znamienne powinowactwo do MOR (przy minimalnym wpływie na d i k) [5]. Najnowsze badania potwierdziły, że ten efekt nie jest jedynie ciekawostką farmakologiczną, lecz ma znaczenie funkcjonalne: działanie przeciwdepresyjne tianeptyny u myszy wymaga obecności MOR, podczas gdy np. działanie fluoksetyny jest od nich niezależne [6]. W eksperymentach na myszach z inhibicją MOR tianeptyna traciła swój wpływ antydepresyjny, co dowodzi zaangażowania szlaku opioidowego w mechanizm jej działania [6]. Co ciekawe, tianeptyna nie zwiększała neurogenezy w hipokampie (w odróżnieniu od SSRI), co sugeruje, że poprawa nastroju zachodzi inną drogą – prawdopodobnie właśnie przez modulację obwodów zależnych od MOR w układzie limbicznym. Receptory µ obecne na interneuronach GABA w hipokampie okazały się najistotniejsze dla działania tianeptyny: ich zablokowanie selektywnie w tych komórkach znosiło zarówno ostre, jak i przewlekłe działanie przeciwdepresyjne tianeptyny [6]. Warto podkreślić, że przy dawkowaniu terapeutycznym tianeptyny aktywacja układu opioidowego zachodzi w sposób nietypowy – badania wykazały rozdzielenie działania przeciwdepresyjnego od klasycznych efektów opioidowych, takich jak analgezja czy euforia [7].

Potencjał uzależniający i nadużycia

Tianeptyna przez wiele lat była uważana za lek o niskim ryzyku uzależnienia fizycznego – głównie z racji braku działania euforyzującego w dawkach terapeutycznych i odmiennego od klasycznych psychostymulantów profilu działania. Po odkryciu agonizmu MOR stało się jednak jasne, że tianeptyna ma potencjał nadużywania, zwłaszcza przy przyjmowaniu dawek znacznie przekraczających terapeutyczne. W ostatnich latach narasta problem pozamedycznego używania tianeptyny, szczególnie tam, gdzie jest ona łatwo dostępna bez recepty. Osoby uzależniające się od tianeptyny często stosują dawki dziesiątki razy wyższe niż zalecane (opisywano przypadki przyjmowania 200–500 mg, a nawet > 1000 mg/dobę zamiast typowych 25–37,5 mg) [7]. W tak wysokich dawkach tianeptyna zaczyna działać podobnie do opioidów – wywołuje krótkotrwałą euforię i uspokojenie okreś­lane przez użytkowników jako przypominające stan po przyjęciu oksykodonu czy heroiny. Nic dziwnego, że w środowiskach osób stosujących ją rekreacyjnie zyskała miano „heroiny ze stacji benzynowej” (gas station heroin) [8]. Tolerancja na efekt euforyzujący rośnie bardzo szybko, co zmusza użytkowników do eskalacji dawek, a to prowadzi do uzależnienia fizycznego i psychicznego [7–9]. Objawy odstawienia tianeptyny przy wysokich dawkach mogą w dużej mierze przypominać zespół odstawienny opioidowy: opisywano silne pobudzenie psychoruchowe, lęk, bezsenność, objawy grypopodobne, bóle, a w cięższych przypadkach dezorientację czy tachykardię [7].
Zgłaszano również przypadki ostrych zatruć tianeptyną. W monoterapii śmiertelne przedawkowanie opisywano rzadko, ale przy bardzo wysokich dawkach lub w połączeniu z innymi depresantami ośrodkowego układu nerwowego (np. alkoholem, benzodiazepinami) tianeptyna może spowodować depresję oddechową, śpiączkę, a nawet zgon. W badaniach klinicznych z udziałem pierwszych respondentów i oddziałów ratunkowych podkreśla się, że świadomość istnienia tianeptyny wśród lekarzy jest niska – pacjenci z objawami zatrucia opioidami często nie przyznają się do zażywania tianeptyny, a standardowe testy toksykologiczne jej nie wykrywają [7, 9].
Warto dodać, że w typowych dawkach leczniczych (12,5 mg 3 razy dziennie) potencjał uzależniający tianeptyny jest niski, a badania nie wykazały wyraźnych objawów cravingu czy narastania dawki u pacjentów leczonych zgodnie z zaleceniami. Niemniej krótki okres półtrwania leku (ok. 2,5–3 godziny) sprawia, że nawet przy standardowym dawkowaniu niektórzy pacjenci mogą odczuwać dyskomfort przy pominięciu dawki lub gwałtownym odstawieniu [8].

Status prawny i regulacje dotyczące tianeptyny na świecie

Tianeptyna została wprowadzona do lecznictwa w 1983 r. we Francji (pod nazwą Stablon) i od lat 80. była dostępna na receptę w wielu krajach Europy [10]. Obecnie jest dopuszczona do obrotu m.in. we Francji, Polsce, Niemczech oraz w niektórych krajach Europy Środkowo-Wschodniej i Ameryki Łacińskiej. Jednocześ­nie kilka państw Unii Europejskiej nigdy nie zarejestrowało tianeptyny lub ją wycofało, np. Wielka Brytania, Włochy, Austria, Szwecja (częściowo z powodu obaw o nadużycia i ograniczonej skuteczności względem ryzyka).
W Polsce tianeptyna jest lekiem Rp (wydawanym z przepisu lekarza). Podlega normalnej kontroli leków psychotropowych, ale nie jest formalnie na liście substancji kontrolowanych jako substancja narkotyczna. Niemniej od kilku lat Główny Inspektorat Farmaceutyczny (GIF) i inne organy kontroli farmaceutycznej zwracają uwagę na problem nielegalnych suplementów diety zawierających tianeptynę. W 2022 r. GIF wydał ostrzeżenia przed produktami sprzedawanymi w internecie jako „polepszacze nastroju” czy środki nootropowe z tianeptyną, podkreślając zagrożenie dla zdrowia.
W odpowiedzi wprowadzono przepis kwalifikujący tianeptynę sprzedawaną poza aptekami jako produkt nielegalny [11]. W oficjalnym lecznictwie (np. w leczeniu depresji) nadal jest ona dostępna i stosowana, choć w praktyce klinicznej zdecydowanie rzadziej niż SSRI.
Francja – jako kraj oryginalnego wytwórcy – długo promowała bezpieczne stosowanie tianeptyny, ale i tam dostrzeżono problem uzależnień. Niezależny francuski periodyk medyczny „Prescrire” w 2012 r. uznał, że w depresji ryzyko uzależnienia od tianeptyny jest zbyt duże i zalecił ograniczenie jej stosowania na rzecz bezpieczniejszych alternatyw [12]. W niektórych krajach (np. w Belgii) ograniczono wskazania tianeptyny tylko do pacjentów, którzy nie tolerują innych leków, ze względu na obawy o nadużycia.
W Stanach Zjednoczonych tianeptyna nigdy nie została dopuszczona przez Food and Drug Administration (FDA) jako lek. Oznacza to, że nie można jej legalnie sprzedawać jako produktu leczniczego. Niestety luka prawna pozwoliła przez długi czas oferować tianeptynę jako rzekomy „suplement diety” lub „substancję do badań” (research chemical). W konsekwencji rozwinął się czarny rynek tianeptyny: jest ona dostępna w internecie, a nawet w stacjonarnych sklepach typu gas station stores (sklepy na stacjach benzynowych) pod nazwami handlowymi ZaZa, Tianna Red, Pegasus itp. [7]. Brak regulacji doprowadził do licznych zatruć – od 2018 r. centra kontroli zatruć notowały coraz więcej zgłoszeń związanych z tianeptyną [13]. W odpowiedzi poszczególne stany zaczęły wprowadzać własne zakazy. Do 2023 r. co najmniej Michigan, Alabama, Tennessee, Minnesota, Oklahoma, Kentucky, Georgia i Floryda wydały przepisy zakazujące sprzedaży tianeptyny (często nadając jej status substancji z listy kontrolowanej, obok opioidów). W grudniu 2022 r. Ohio w trybie pilnym zdelegalizowało obrót tianeptyną po serii zatruć. FDA na poziomie federalnym wydała publiczne ostrzeżenia (np. w 2018 i 2022 r.) przed produktami zawierającymi tianeptynę, nazywając ją niebezpieczną substancją o działaniu opioidopodobnym i informując o przypadkach zgonów. W 2023 r. pojawił się projekt sklasyfikowania tianeptyny jako narkotyku, co uniemożliwiłoby całkowicie jej legalny import i sprzedaż – procedura ta jest w toku. Media amerykańskie nadały sprawie rozgłos, nazywając tianeptynę gas station heroin i opisując tragiczne przypadki uzależnień [14].
Główne powody regulacji ograniczających stosowanie tianeptyny to względy bezpieczeństwa i brak akceptacji w głównych wskazaniach. W Stanach Zjednoczonych nie została ona zatwierdzona, gdyż producent nie przedstawił FDA wystarczających badań klinicznych [7]. Ponadto odkrycie właściwości opioidowych wzbudziło obawy, że lek mógłby być nadużywany – co rzeczywiście miało miejsce. W krajach, gdzie tianeptyna była obecna, ograniczenia (np. wycofanie z rynku w Wielkiej Brytanii w latach 2000.) wynikały z raportów o uzależnieniach i przypadkach pozamedycznego użycia, a także z oceny, że stosunek korzyści do ryzyka jest niesatysfakcjonujący wobec dostępności bezpieczniejszych SSRI.

Opis przypadku

Pacjent 32-letni, leczony z powodu objawów zespołu depresyjnego z komponentem lękowym i somatoformicznym. Relacjonował obniżenie nastroju, apatię, anhedonię, nadmierną ospałość w ciągu dnia, męczliwość, zaburzenia koncentracji, lęk wolnopłynący oraz objawy somatoformiczne, głównie ze strony przewodu pokarmowego, narastające szczególnie w sytuacjach nasilonego stresu. Początkowo lekarz prowadzący podjął próby leczenia klasycznymi lekami z grupy SSRI lub inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (serotonin norepinephrine reuptake inhibitor – SNRI) – escitalopram do 15 mg/dobę, wenlafaksyna do 150 mg/dobę, fluoksetyna do 60 mg/dobę). Proponowane leki okazywały się jednak nieskuteczne lub były odstawiane z uwagi na działania niepożądane. Ostatecznie podjęto decyzję o włączeniu leczenia tianeptyną w standardowej dawce do 37,5 mg/dobę.
Pacjent w krótkim czasie od włączenia leku zauważył wyraźną poprawę stanu psychicznego, szczególnie w zakresie napięcia lękowego, dolegliwości żołądkowo-jelitowych, koncentracji i aktywności w ciągu dnia. Niestety skuteczność tianeptyny w odczuciu pacjenta szybko zaczęła spadać, wskutek czego przyjmował on coraz wyższe dawki, wbrew zaleceniom lekarskim. W trakcie leczenia pacjent kilkukrotnie zmieniał lekarza prowadzącego, korzystał również z porad lekarskich w trybie online.
Tianeptyna była przepisywana pacjentowi także przez lekarza podstawowej opieki zdrowotnej jako lek „słaby, bezpieczny i nieuzależniający”. W trudniejszych momentach pacjent pobierał ponad 300 mg tianeptyny dziennie (ok. 25 tabletek o dawce 12,5 mg). Ostatecznie pacjent uzyskał wgląd w szkodliwe używanie leku, podjął psychoterapię indywidualną i postanowił samodzielnie odstawić tianeptynę. Początkowo odczuwał nieprzyjemne działania niepożądane związane z redukcją dawki leku – relacjonował bezsenność, sztywność mięśni, nadmierną potliwość, rozdrażnienie i pobudzenie. Ostatecznie udało mu się samodzielnie odstawić tianeptynę, objawy odstawienne utrzymywały się 3–4 dni.

Podsumowanie

Tianeptyna jest lekiem mogącym wykazywać potencjał uzależniający. W normalnych dawkach nie wywołuje euforii, jednak przy przekroczeniu standardowego dawkowania może stać się niebezpieczna – w dobie kryzysu opioidowego fakt, że antydepresant może działać jak opioid, jest ogromnym problemem. Nadużycia tianeptyny były powodem wielu hospitalizacji, co przyczyniło się do negatywnej prasy i kładzie się cieniem na ten lek. Zdaniem niektórych specjalistów ryzyko związane z tianeptyną było niedoszacowane w przeszłości. Przez wiele lat lek był postrzegany jako całkowicie bezpieczny, a najnowsze doniesienia sugerują, że może uzależnić równie mocno co klasyczne opioidy, jeśli będzie używany w szkodliwy sposób, wbrew zaleceniom lekarskim. W codziennej praktyce klinicznej ważna jest odpowiednia psychoedukacja pacjentów i monitorowanie pod kątem nadużywania substancji (szczegółowy wywiad w kierunku nadużywania substancji psychoaktywnych, przepisywanie ustalonej ilości leku).

Oświadczenia/Disclosures

Badanie nie otrzymało zewnętrznego finansowania./Financial support and sponsorship: none.
Zgoda komisji etycznej: nie dotyczy./Institutionalreview board statement: none.
Autorzy deklarują brak konfliktu interesów./Conflicts of interest: none.

Piśmiennictwo