Jeden z najważniejszych wniosków wynikających z analizy wyników badania Women’s Health Initiative [1] zwraca uwagę na bezpieczeństwo długotrwałego stosowania gestagenu dla celów hormonalnej terapii zastępczej. Uzyskanie zadowalającego klinicznie efektu w obrębie endometrium przy relatywnie niskiej ekspozycji ogólnoustrojowej na działanie progestagenu staje się w świetle doniesień z ostatnich miesięcy jednym z najważniejszych celów stojących przed medycyną menopauzalną [2].
Coraz więcej doniesień z ostatnich lat wskazuje na dobrą tolerancję długoterminowego leczenia mikronizowanym progesteronem w porównaniu z syntetycznymi progestagenami [3, 4, 5].
Mikronizacja progesteronu umożliwiła zwiększenie spektrum możliwych dróg jego podawania o drogę doustną, doodbytniczą i dopochwową. Szczególnie ta ostatnia droga podawania progesteronu zyskuje na popularności w ostatnich latach [6]. Okazuje się, że stosunek stężeń progesteronu endometrium/surowica jest po podaniu dopochwowym prawie 14-krotnie wyższy aniżeli po podaniu domięśniowym [7, 8].
Dla wytłumaczenia tego zjawiska w literaturze ostatnich lat pojawiły się terminy pochwowo-maciczny układ wrotny i efekt pierwszego przejścia macicznego, za pomocą których próbuje się opisać zjawiska przeciwprądowego transportu progesteronu z pochwy do tkanek macicy, w rezultacie którego stężenia tego steroidu w endometrium są znacznie wyższe aniżeli we krwi krążącej [9]. Opisanie unikalnego profilu farmakodynamicznego mikronizowanego progesteronu podawanego dopochwowo rozbudziło nadzieję na jego zastosowanie w hormonalnej terapii zastępczej.
Celem niniejszego badania była ocena skuteczności i tolerancji hormonalnej terapii zastępczej opartej na przezskórnym podawaniu 17β-estradiolu oraz dopochwowym podawaniu mikronizowanego progestronu.
Materiał i metody
Do badania zakwalifikowano 41 pacjentek w oparciu o następujące kryteria włączenia:
- świadoma pisemna zgoda,
- wiek 45–65 lat,
- znamienne obniżenie jakości życia związane z występowaniem objawów peri- lub postmenopauzy (wynik badania w skali Greene’a powyżej 30 punktów).
Kryteria wyłączenia stanowiły:
- przeciwwskazania do hormonalnej terapii zastępczej,
- przyjmowanie jakiekolwiek leczenia hormonalnego w ciągu miesiąca poprzedzającego wdrożenie HTZ,
- stan po histerektomii,
- nadwrażliwość na jakikolwiek składnik proponowanej terapii,
- dodatni wywiad w kierunku alkoholizmu, narkomanii lub innych uzależnień,
- jednoczesny udział w badaniu klinicznym w ostatnich 3 mies.
Tab. I. zawiera charakterystykę badanej populacji kobiet.
Pacjentki zakwalifikowane do badania otrzymywały następujące leki:
- 17β-estradiol w postaci plastrów przezskórnych uwalniających 40 μg E2/24 godz. (ESTROPLAST 40; Adamed),
- mikronizowany progesteron w postaci tabletek dopochwowych – 50 mg (LUTEINA, Adamed).
24 pacjentki otrzymywały terapię hormonalną złożoną sekwencyjną (plaster co 3–4 dni; od 15–24 dnia cyklu 2 razy 50 mg progesteronu), podczas gdy 17 kobiet otrzymywało terapię złożoną ciągłą (plastry co 3–4 dni; progesteron codziennie 2 razy 50 mg).
Przed rozpoczęciem kuracji oraz po 4 i 12 tyg. prowadzenia terapii hormonalnej poddawano pacjentki szczegółowej ocenie klinicznej, wykonywano ultrasonograficzną ocenę narządów miednicy mniejszej sondą przezpochwową i pobierano krew do badań laboratoryjnych. Ponadto we wszystkich tych punktach czasowych przeprowadzano badania kwestionariuszowe w oparciu o skalę Greene’a oraz kwestionariusz jakości życia i objawów podmiotowych (SSA-P) [10].
Analizę statystyczną wyników badań przeprowadzono za pomocą nieparametrycznego testu kolejności rang Wilcoxona.
Na przeprowadzenie badań uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej przy Akademii Medycznej w Lublinie.
Wyniki
Jednym z zasadniczych przedmiotów badania była poprawa jakości życia w rezultacie wdrożonej terapii hormonalnej. Ryc. 1. obrazuje wpływ zastosowanej HTZ na częstość występowania uderzeń krwi do głowy o znacznym nasileniu. Przed rozpoczęciem terapii badane kobiety doznawały przeciętnie 6 takich epizodów na dobę (od 1 do 19) – po 4 tyg. terapii średnia liczba uderzeń gorąca na dzień spadła do poniżej jednego (od 0 do 7) – różnica ta była wysoce znamienna statystycznie (p<0,0001). Pomiędzy 1. a 3. mies. kuracji nasilenie tego objawu wypadowego uległo dalszej redukcji (p<0,01) i po 12 tyg. 85,4% pacjentek w ogóle nie zgłaszało występowania uderzeń gorąca do głowy.
Kolejnym objawem wypadowym poddanym analizie były nocne poty powodujące zaburzenia snu. Jak przedstawiono na ryc. 2., liczba nocnych potów na tydzień wynosiła przeciętnie 5 w tygodniu (od 1 do 15). Po 4 tyg. kuracji liczba ta uległa istotnemu zmniejszeniu do wartości mniejszej niż 1 (od 0 do 7) (p<0,0001), by po następnych 2 mies. terapii ulec dalszej znamiennej redukcji (mediana: 0; rozstęp wartości: 0–2; p<0,01).
Ryc. 3. przedstawia wpływ zastosowanej terapii hormonalnej na wartość punktową skali Greene’a, która ocenia nasilenie dolegliwości menopauzalnych. Przed rozpoczęciem kuracji mediana liczby punktów w kwestionariuszu Greene’a wynosiła w badanej grupie kobiet 42 (od 31 do 53). Wartości te po 4 i 12 tyg. prowadzenia terapii wynosiły odpowiednio 13 (3–36) (znamienny spadek w stosunku do wartości wyjściowej; p<0,0001) oraz 6 (1–22) (znamienny spadek w porównaniu z wartością po 1. mies. kuracji: p<0,0001).
Za pomocą kwestionariusza SSA-P oceniono nasilenie dolegliwości charakterystycznych dla wieku około- i pomenopauzalnego przed i po 12 tyg. terapii hormonalnej (ryc. 4.). Ponaddwukrotny spadek wyniku punktowego tej skali był wysoce znamienny statystycznie i odzwierciedla znaczną poprawę ogólnej jakości życia, uzyskaną w trakcie leczenia hormonalnego.
Ryc. 5. obrazuje zmiany w lipidogramie, zaobserwowane po 12 tyg. stosowania terapii hormonalnej. Stężenie całkowitego cholesterolu po 3 mies. HTZ spadło o średnio 10,8% (różnica znamienna statystyczne na poziomie p<0,0001). Istotny statystycznie spadek (o średnio 5,9%; p=0,0249) zanotowano również w odniesieniu do lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). Natomiast stężenie lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) po 3 mies. HTZ nie uległo zmianie w stosunku do wartości sprzed leczenia.
Ryc. 6. przedstawia średnią grubość endometrium, mierzoną za pomocą ultrasonograficznej sondy endowaginalnej po 1 i 3 mies. prowadzenia HTZ w porównaniu do wartości wyjściowych sprzed wdrożenia terapii. Zarówno wśród pacjentek otrzymujących terapię sekwencyjną, jak i tych, które przyjmowały hormony w sposób ciągły nie zaobserwowano istotnych zmian w zakresie grubości endometrium. U żadnej z analizowanych pacjentek nie stwierdzono również w badaniach kontrolnych nieprawidłowości w zakresie echostruktury endometrium.
Szczegółowej analizie poddano tolerancję zastosowanej terapii hormonalnej przez badane kobiety. Nie stwierdzono nieprawidłowych krwawień z macicy u pacjentek otrzymujących HTZ sposobem sekwencyjnym. Po 3 mies. kuracji mediana czasu trwania krwawienia z odstawienia wynosiła w tej grupie 4 dni (od 3 do 5 dni) i była znamiennie krótsza aniżeli przed jej wdrożeniem (p=0,041). W grupie pacjentek otrzymujących złożoną ciągłą HTZ 5 kobiet (29,4%) zgłosiło plamienie w 1. mies. terapii. 3 z nich kontynuowały terapię hormonalną w niezmienionej formie. W 3. mies. terapii plamiła tylko 1 z nich. 2 pacjentki (4,9%) przerwały terapię w 1. mies. z powodu nietolerancji plamienia. Jedna spośród tych pacjentek (2,4%) zgłosiła dodatkowo objawy podrażnienia śluzówki pochwy towarzyszące terapii. Badane kobiety nie zgłaszały innych objawów nietolerancji składnika gestagennego, charakterystycznych dla większości progestagenów syntetycznych (wahania nastroju, stany lękowe, irytacja, labilność emocjonalna itp).
A zatem 95,1% pacjentek, u których prowadzono HTZ wg wybranego schematu nie znalazło powodów do jej przerwania.
Badania laboratoryjne wykonane przed wdrożeniem HTZ oraz po 3 mies. jej prowadzenia nie wykazały istotnych zmian w zakresie morfologii krwi, glikemii na czczo oraz markerów funkcji wątroby i nerek
Dyskusja
Pierwsze doniesienie dotyczące zastosowania progesteronu dopochwowego w ramach hormonalnej terapii zastępczej ukazało się w roku 1981 [11]. Autorzy tej pracy w oparciu o zachęcające wyniki rekomendowali oparcie całej HTZ (zarówno podawanie etrogenów, jak i progesteronu) o drogę przezpochwową.
W dyskusji po opublikowaniu wyników badania WHI podkreśla się, iż poprawa jakości życia pozostaje głównym celem HTZ i powinna być uzyskana przy jak najmniejszym narażeniu pacjentki na uboczne skutki podawania egzogennych steroidów płciowych [12]. Zastosowany schemat HTZ wydaje się spełniać wymogi tak rozumianej nowoczesnej terapii hormonalnej. Uzyskane wyniki badań wskazują na dużą skuteczność HTZ opartej na podawaniu przezskórnym estradiolu i dopochwowym progesteronu, w zakresie poprawy jakości życia. Istotna redukcja nasilenia i częstości występowania klasycznych objawów wypadowych oraz dolegliwości charakterystycznych dla okresu postmenopauzy ujawniła się już po miesiącu terapii, a dalszą poprawę obserwowano w następnych 2 mies. hormonosubstytucji. Wyniki badań własnych potwierdzają spostrzeżenia innych autorów. Fitzpatrick i wsp. [3] porównali schematy HTZ zawierające jako gestagen octan medroksyprogesteronu i mikronizowany progesteron. U kobiet otrzymujących progesteron następowała znaczniejsza poprawa jakości życia, szczególnie w zakresie objawów wazomotorycznych oraz zaburzeń nastroju. Wyniki tej analizy potwierdzili Shantha i wsp. [13], którzy stwierdzili, że zastosowanie dopochwowego progesteronu jako komponenty progestagennej w ramach HTZ wiąże się z minimalnego stopnia niesomatycznymi objawami niepożądanymi, takimi jak depresja. Autorzy ci upatrują przyczyny tak dobrego profilu tolerancji progesteronoterapii dopochwowej w relatywnie niskim stężeniu progesteronu w surowicy podczas tej terapii, a tym samym mniejszym narażeniu na psychoaktywne metabolity progesteronu, takie jak 5-alfa pregnenolon czy 5-beta pregnenolon.
Niezależnie od wpływu na jakość życia, zastosowana terapia już po 3 mies. jej stosowania skutkowała korzystnymi zmianami w zakresie lipidogramu. Spadkowi poziomu cholesterolemii i zawartości LDL nie towarzyszyła zmiana zawartości HDL, obserwowana w przypadku stosowania enteralnego wielu gestagenów [14]. Uzyskane wyniki badań wydają się zatem potwierdzać korzystny profil metaboliczny progesteronu podawanego drogą dopochwową, co pozwala oczekiwać niskiego ryzyka ogólnoustrojowych konsekwencji przewlekłej gestagenoterapii prowadzonej przy użyciu tego leku.
Uzyskane wyniki wskazują na to, że przy użyciu 100 mg/dobę progesteronu dopochwowego uzyskuje się dobrą kontrolę nad endometrium podczas podawania przezskórnego estradiolu w dawce 40 µg/24 godz. Odsetek pacjentek otrzymujących złożoną ciągłą HTZ, które plamiły w pierwszych 3 mies. terapii lokuje się w dolnym zakresie wartości cytowanych w literaturze przedmiotu (18–86%), a dotyczących innych schematów HTZ [15]. W złożonej ciągłej HTZ opartej na różnych schematach lekowych po upływie 3 mies. krwawienia z macicy zanikają średnio u ok. 80% kobiet [15]. W przypadku ocenianej HTZ z przezskórnym 17b-estradiolem i progesteronem dopochwowym zanik krwawień po 3-miesięcznej obserwacji stwierdzono u prawie 94% pacjentek.
Wyniki monitorowania sonograficznego endometrium podczas prowadzonej terapii hormonalnej były zachęcające. Doświadczenia własne w tej mierze potwierdzają spostrzeżenia innych autorów. Lewin i wsp. [16] zastosowali mikronizowany progesteron w tabletkach dopochwowych (2 razy 100) jako gestagen podczas wysokodawkowej, złożonej sekwencyjnej HTZ przy użyciu estradiolu doustnego (4 mg/dobę). Biopsja endometrialna wykonywana w 21. dniu cyklu wykazała adekwatną późnowydzielniczą przemianę śluzówki jamy macicy u ponad 93% pacjentek.
de Ziegler i wsp. [17] zastosowali u kobiet około- i pomenopauzalnych drogą dopochwową 4% żel progesteronowy jako gestagen w schemacie złożonym sekwencyjnym oraz złożonym ciągłym HTZ. W obserwacji 6-miesięcznej regularne krwawienia z odstawienia występowały u 91,9% pacjentek otrzymujących estrogen i progesteron sekwencyjnie. Z kolei ponad 80% kobiet przyjmujących hormony przy użyciu schematu ciągłego nie krwawiło z macicy w ciągu 6 mies. terapii.
Dawka progesteronu dopochwowego musi rzecz jasna być dostosowana do rodzaju, dawki i drogi podawania estrogenu. Porównując dawki 200 i 400 mg/dzień progesteronu podawanego dopochwowo podczas HTZ przy użyciu doustnego 17β-estradiolu podawanego w relatywnie wysokich dawkach (ogółem 56 mg w ciągu 28 dni), Pasquale i wsp. [18] nie stwierdzili różnic w skuteczności protekcji endometrium i kontroli krwawień, podczas gdy dawka 100 mg/dobę okazała się przy tych dawkach doustnego E2 zbyt niska. Badania własne wskazują na to, że podczas estrogenoterapii przezskórnej w dawce 40 μgE2/dobę, dawka progesteronu dopochwowego w wysokości 100 mg/dobę jest wystarczająca.
Podsumowując, zestawienie estradiolu przezskórnego z progestagenem o relatywnie korzystnym profilu metabolicznym i minimalnym oddziaływaniu ogólnoustrojowym, jakim jest naturalny mikronizowany progesteron podawany drogą dopochwową, spełnia wymogi nowoczesnej hormonalnej terapii zastępczej w zakresie skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji.
Piśmiennictwo
1.Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. J Am Med Assoc 2002; 288: 321-33.
2. Herkert O, Kuhl H, Sandow J, et al. Sex steroids used in hormonal treatment increase vascular procoagulant activity by inducing thrombin receptor (PAR-1) expression. Circulation 2001; 104: 2826-31.
3. Fitzpatrick LA, Pace C, Wiita B. Comparison of regimens containing oral micronized progesterone or medroxyprogesterone acetate on quality of life in postmenopausal women: a cross-sectional study. J Women’s Health Gender-based Med 2000; 9: 381-7.
4. de Lignieres B, Drigues PC. Long-term experience with oral micronized progesterone and effects on the endometrium. Contemp Obstet Gynecol 1998 Sept (suppl): 10-7.
5. Padwick ML, Endacott J, Matson C, Whitehead MI. Absorption and metabolism of oral progesterone when administered twice daily. Fertil Steril 1986; 46: 402-7.
6. Paszkowski T. Progesteron – druga młodość starego leku. Ginekol Prakt 2003; 70: 52-7.
7. Cicinelli E, de Ziegler D, Bulletti C, et al. Direct transport of progesterone from vagina to uterus. Obstet Gynecol 2000; 95: 403-6.
8. Cicinelli E, Schonauer LM, Galantino P, et al. Mechanisms of uterine specificity of vaginal progesterone. Human Reprod 2000; 15 (suppl 1): 159-65.
9. Cicinelli E, de Ziegler D. Transvaginal progesterone: evidence for a new functional’ portal system’ flowing from the vagina to the uterus. Hum Reprod Update 1999; 5: 365-72.
10. Paszkowski T. Wpływ hormonalnej terapii zastępczej na jakość życia. Zeszyty Novo Nordisk 2001; 16: 3-20.
11. Villanueva B, Casper R, Yen SS. Intravaginal administration of progesterone: enhanced absorption after estrogen treatment. Fertil Steril 1981; 35: 433-7.
12. Grimes DA, Lobo RA. Perspectives on the Women’s Health Initiative trial of hormone replacement therapy. Obstet Gynecol 2002; 100: 1344-53.
13. Shantha S, Brooks-Gunn J, Locke RJ, Warren MP. Natural vaginal progesterone is associated with minimal psychological side effects: a preliminary study. J Women’s Health Gender-based Med 2001; 10: 991-7.
14. Milart P, Paszkowski T. Progestageny w praktyce ginekologicznej. Ginekol Prakt 2002; 67: 16-21.
15. Paszkowski T. Krwawienia z macicy podczas złożonej ciągłej hormonalnej terapii zastępczej –próba oceny klinicznej problemu i propozycja algorytmu postępowania. Przegląd Menopauzalny 2002; 3: 26-32.
16. Lewin A, Pisov G, Turgeman R, et al. Simplified artificial endometrial preparation, using oral estradiol and novel vaginal progesterone tablets: a prospective randomized study. Gynecol Endocrinol 2002; 16: 131-6.
17. de Ziegler D, Ferriani R, Moraes LA, Buletti C. Vaginal progesterone in menopause: Crinone 4% in cyclical and constant regimens. Human Reprod 2000; 15 (supl 1): 149-58.
18. Pasquale SA, Foldesy RG, Levine JP, et al. Peripheral progesterone (P) levels and endometrial response to various dosages of vaginally administered P in estrogen-primed women. Fertil Steril 1997; 68: 810-5.
Adres do korespondencji
dr hab. med. Tomasz Paszkowski
III Katedra i Klinika Ginekologii
Akademii Medycznej w Lublinie
ul. Jaczewskiego 8
20-954 Lublin
e-mail: tompasz@eskulap.am.lublin.pl