eISSN: 2299-0038
ISSN: 1643-8876
Menopause Review/Przegląd Menopauzalny
Current issue Archive Manuscripts accepted About the journal Special Issues Editorial board Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors Ethical standards and procedures

SCImago Journal & Country Rank
 
6/2010
vol. 9
 
Share:
Share:
more
 
 
Original paper

Influence of gestagens used in hormonal replacement therapy on the secretion of GIP, GLP-1 in postmenopausal women

Iwona Rogatko
,
Tomasz Milewicz
,
Józef Krzysiek
,
Krystyna Sztefko

Przegląd Menopauzalny 2010; 6: 397–401
Online publish date: 2010/12/27
Article file
- Wplyw zastosowanych.pdf  [0.15 MB]
Get citation
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 

Wstęp



Pojęcie osi jelitowo-trzustkowej zostało zdefiniowane w latach 60. XX w. jako zespół sygnałów pochodzących z jelita, które mogą pobudzać, hamować lub modulować wydzielanie insuliny z komórek β wysepek Langerhansa trzustki [1, 2]. Głównymi peptydami jelitowymi zaliczanymi do tej osi są: insulinotropowy peptyd zależny od glukozy (glucose-dependent insulinotropic peptide – GIP), peptyd o immunoreaktywności podobnej do glukagonu 1 (glukagon like-peptide-1 – GLP-1), gastryna, sekretyna, cholecystokinina, motylina, enkefaliny, substancja P. Hormony te nasilają wydzielanie insuliny przez komórki β trzustki, hamując jednocześnie sekrecję glukagonu, spowalniają proces opróżniania żołądka i hamują apetyt [3, 4].

Insulinotropowy peptyd zależny od glukozy jest syntetyzowany i wydzielany przez komórki K zlokalizowane w śluzówce dwunastnicy i jelita [5]. Hormon ten wpływa na gospodarkę węglowodanową, a także na metabolizm kwasów tłuszczowych poprzez bezpośrednie pobudzanie lipazy lipoproteinowej w adipocytach [6, 7]. Peptyd glukanopodobny wydzielany jest przez komórki L jelita cienkiego w zależności od rodzaju spożywanego pokarmu, a głównie od ilości glukozy, wolnych kwasów tłuszczowych i aminokwasów [8]. W krążeniu GLP-1 występuje w dwóch formach molekularnych [GLP-1 (7–36) i GLP-1 (7–37)], które są aktywne biologicznie [9, 10]. Insulinotropowy peptyd zależny od glukozy i GLP-1 są odpowiedzialne za 50–70% odpowiedzi insulinowej na posiłek, odgrywają istotną rolę w regulacji homeostazy glukozy u osób zdrowych i, jak się przypuszcza, są odpowiedzialne za powstawanie cukrzycy typu 2 [11, 12].

Menopauza jest fizjologicznym stanem wygasania czynności jajników, co prowadzi do zmniejszenia stężenia hormonów płciowych, głównie estrogenów, ale też i gestagenów. Powstałe w tym czasie niedobory hormonalne powodują wiele niekorzystnych zmian w organizmie kobiety, które mogą przejawiać się m.in. zwiększoną zapadalnością na chorobę niedokrwienną serca, utratą tkanki kostnej czy hiperinsulinizmem [13]. Dodatkowo bardzo często zmniejszenie stężenia hormonów sterydowych powiązane jest z występowaniem szeregu objawów neurowegetatywnych i psychoemocjonalnych [14]. Aby poprawić komfort życia kobiet w okresie menopauzy, w wielu przypadkach, gdy nie występują wyraźne przeciwwskazania, wprowadza się suplementację w postaci hormonalnej terapii zastępczej (HTZ). Sztefko i wsp. [15] udowodnili, że zastosowanie ciągłej estrogenowej HTZ podawanej transdermalnie lub doustnie ma wpływ na zmniejszenie stężenia GIP, GLP-1 oraz glukozy u kobiet po menopauzie, zarówno przed posiłkiem, jak i po nim. Współcześnie stosowana HTZ to model leczenia skojarzonego łączący ze sobą równoczesne podawanie estrogenów z gestagenami [16]. Rola, jaką odgrywa progesteron w łagodzeniu objawów menopauzalnych, nie została jeszcze dokładnie zdefiniowana.

Cel pracy



Ocena wpływu HTZ na wydzielanie GIP i GLP-1 w zależności od rodzaju zastosowanego gestagenu u kobiet po menopauzie.

Materiał i metody



Badaniem objęto 105 kobiet po menopauzie w wieku od 52 do 66 lat (średnia wieku 59,0 ±3,4 roku). Żadna z pacjentek biorących udział w badaniu nie otrzymywała wcześniej HTZ ani nie była leczona z powodu cukrzycy, zaburzeń hormonalnych czy też zaburzeń układu krążenia. Wykonane badania internistyczne i ginekologiczne nie wykazały przeciwwskazań do zastosowania hormonalnej terapii zastępczej. Wszystkie kobiety wyraziły zgodę na udział w badaniach. Pacjentki losowo zostały zakwalifikowane do grup w zależności od zastosowanej terapii. Grupę I stanowiły 32 pacjentki, które otrzymywały przezskórną ciągłą suplementację 17-β-estradiolem w dawce 0,05 mg/dobę (Oesclim 50;

Fournier-Solvay) wraz z doustną podażą gestagenu – dydrogesteronu w dawce 5 mg/dobę (Duphaston; Solvay). Grupa II to 30 pacjentek, które otrzymywały w terapii ciągłej doustnie 2 mg 17-β-estradiolu/dobę oraz 5 mg/dobę dydrogesteronu (Femoston; Solvay). Grupa III obejmowała 15 pacjentek, które otrzymywały przezskórną ciągłą suplementację 17-β-estradiolem w dawce 0,05 mg/dobę (Oesclim 50; Fournier-Solvay) wraz z doustną podażą gestagenu – medroksyprogesteronu w dawce 5 mg/dobę (Gestomikron; Adamed). Grupa IV to 10 pacjentek, które otrzymywały suplementację ciągłą doustną w postaci 1 mg 17-β-estradiolu oraz

0,5 mg/dobę noretisteronu (Activelle; Novo Nordisk). Grupę V stanowiło 18 pacjentek, u których nie stosowano HTZ (grupa kontrolna). Badania przeprowadzano na czczo i 60 min po posiłku. Posiłek składał się z dwóch kromek chleba pszenno-żytniego (50 g), masła (5 g),

4 plasterków szynki (50 g) i 100-procentowego soku pomarańczowego (250 ml). Krew pobierano do probówki na skrzep i do probówki z EDTA i aprotyniną. Po 6 mies. stosowania terapii lub obserwacji klinicznej dokonywano takich samych pobrań i tych samych oznaczeń jak w chwili rozpoczęcia badania. Insulinotropowy peptyd zależny od glukozy i peptyd glukanopodobny 1 oznaczano w osoczu metodą RIA (Phoenix Peptide; USA). Stężenie 17-β-estradiolu oznaczano w surowicy metodą RIA (Orion Diagnostica; Finlandia).

Analiza statystyczna



Cechy statystyczne typu ilościowego opisano poprzez: liczebność badanych grup, średnią arytmetyczną, odchylenie standardowe. Do oceny różnicy zastosowanych parametrów pomiędzy badanymi grupami zastosowano test t-studenta dla zmiennych zależnych po wcześniejszym sprawdzeniu normalności rozkładu badanej cechy testem Shapiro-Wilka. Jako poziom istotności przyjęto p < 0,05. Do obliczeń wykorzystywano program Statistica 6.0 i Microsoft Exel.

Wyniki



Stężenie GIP, GLP-1, 17-β-estradiolu



Przed wprowadzeniem leczenia średnie wartości stężeń oznaczanych parametrów nie różniły się istotnie między sobą w poszczególnych grupach. W grupie I po 6-miesięcznej suplementacji przezskórnej 17-β-estra-diolem w połączeniu z dydrogesteronem stwierdzono zwiększenie średniej wartości stężenia estradiolu (19,1 ±2,9 pg/ml vs 48,6 ±3,8 pg/ml; p < 0,05) i zmniejszenie średniej wartości stężenia GIP i GLP-1 (p < 0,05) na czczo i po posiłku. W grupie II pacjentki przyjmowały doustnie 17-β-estradiol i dydrogesteron. Wraz ze zwiększeniem stężenia estrogenów (19,4 ±3,8 pg/ml vs 132,6 ±48 pg/ml)

p < 0,01 po 6 mies. terapii również zanotowano zmniejszenie średnich wartości stężenia wszystkich oznaczanych parametrów przed posiłkiem i po posiłku. Istotne statystycznie dla GIP i GLP-1 p < 0,05. Zastosowanie przezskórnej HTZ w postaci 17-β-estradiolu w połączeniu z doustną podażą medroksyprogesteronu spowodowało zwiększenie stężenia estrogenów (22,1 ±5,3 pg/ml vs

45,9 ±12,3 pg/ml; p < 0,05) i niewielkie zmniejszenie średnich wartości stężenia GIP po 6-miesięcznej terapii. Wartości GLP-1 pozostawały na niezmienionym poziomie. Zmiany dotyczyły pobrań na czczo oraz po standardowym posiłku i nie były istotne statystycznie. W grupie IV (17-β-estradiol z octanem noretisteronu) przy zwiększeniu stężenia estrogenów po 6 mies. terapii (19,5 ±4,1

pg/ml vs 96,6 ±10,1 pg/ml; p < 0,05) nie zanotowano zmian w stężeniach GIP i GLP-1 zarówno przed posiłkiem, jak i po posiłku w stosunku do stężeń, które obserwowano przed leczeniem. Opisane zmiany przedstawiono na rycinach 1.–4. W grupie kontrolnej po 6 mies. obserwacji średnie stężenie estrogenów uległo zmniejszeniu (20,7 ±4,8 pg/ml vs 17,7 ±8,1 pg/ml), natomiast GIP i GLP-1 na czczo i po posiłku pozostawały na niezmienionych poziomach. Zmiany te nie były istotne statystycznie.

Dyskusja



Menopauza jest naturalnym okresem biologicznym w życiu każdej kobiety, w trakcie którego zachodzą zmiany w układzie podwzgórze–przysadka–jajniki. Upośledzenie syntezy hormonów płciowych, które obserwowane jest w tym czasie, to przyczyna występowania szeregu objawów nazywanych zespołem klimakterycznym [17]. Zmniejszenie stężenia hormonów steroidowych może doprowadzić do osteoporozy, niekorzystnych przemian metabolicznych dotyczących głównie gospodarki węglowodanowej, jak i lipidowej, zaburzeń w sprawnym funkcjonowaniu układu krzepnięcia, a to w konsekwencji doprowadza do groźnych powikłań w układzie sercowo-naczyniowym [18]. Dlatego też tak ważny jest indywidualny dobór odpowiedniego schematu HTZ – i to nie tylko ze względu na rodzaj zastosowanego estrogenu, ale również gestagenu. Wszystkie schematy leczenia HTZ przedstawione w tej pracy spowodowały istotne statystycznie zwiększenie stężenia estrogenów (p < 0,05, p < 0,01). W terapii, w której komponentę gastagenową stanowił dydrogesteron, zmniejszenie stężenia oznaczanych hormonów inkretynowych – zarówno przed posiłkiem, jak i po posiłku – było największe. Nie ma doniesień w piśmiennictwie opisujących wpływ HTZ na stężenie hormonów osi jelitowo-trzustkowej, takich jak GIP i GLP-1, u kobiet po menopauzie w zależności od zastosowanego gestagenu. Zagadnienie wydaje się istotne ze względu na rolę, jaką odgrywa oś jelitowo-trzustkowa w przemianach węglowodanowych. W przedstawionej pracy wyniki wydają się wskazywać na zależność pomiędzy rodzajem zastosowanego gestagenu i estrogenu a ich wspólnym oddziaływaniem na oś jelitowo-trzustkową u kobiet po menopauzie. Przeprowadzone badania potwierdzają, jak ważną rolę odgrywa indywidualny dostosowany do potrzeb pacjentki nie tylko schemat i rodzaj suplementacji (transdermalna, doustna), ale nie mniej ważny jest wybór odpowiedniego gestagenu. Duża liczba obecnych na rynku farmaceutycznym pochodnych gestagenów o różnej budowie chemicznej i zróżnicowanym powinowactwie do receptorów implikuje ich różnorakie właściwości, które przejawiają się m.in. wzmocnieniem korzystnego efektu estrogenowego w HTZ, jego osłabieniem lub też całkowitym zniesieniem tego efektu [19]. Jak wynika z przeprowadzonych w tej pracy badań, połączenie przezskórnej HTZ 17-β-estradiolem z octanem medroksyprogesteronu przyczyniło się do nieznacznego zmniejszenia stężenia GIP, pozostawiając GLP-1 na niezmienionym poziomie, zarówno na czczo, jak i po posiłku. Zastosowanie octanu noretisteronu w połączeniu z 17-β-estradiolem w doustnej HTZ osłabiło korzystny efekt oddziaływania estrogenów i pozostawiło oba hormony inkretynowe na niezmienionym poziomie zarówno przed posiłkiem, jak i po posiłku. Odmienny efekt zanotowano podczas obserwacji grupy kobiet, które stosowały 17-β-estradiol w formie przezskórnej oraz doustnej w połączeniu z dydrogesteronem. W obu grupach badanych zanotowano zmniejszenie stężenia GIP i GLP-1 – i to zarówno na czczo, jak i po posiłku.

Wniosek



Zmniejszenie stężenia hormonów inktretynowych osi jelitowo-trzustkowej (GIP, GLP-1) zależy nie tylko od rodzaju zastosowanego schematu leczenia (terapia transdermalna, doustna), ale również od rodzaju zastosowanego gestagenu w HTZ.

Piśmiennictwo



 1. Ranganath L, Sedgwick I, Morgan L, et al. The ageing entero-insular axis. Diabetologia 1998; 41: 1309-13.

 2. Radosavljević T, Todorović V, Nikolić JA, et al. The enteroinsular axis. Arch Gastroenterohepatol 2001; 20: 93-6.

 3. Li Y, Hansotia T, Yusta B, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor signaling modulates beta cell apoptosis. J Biol Chem 2003; 278: 471-8.

 4. Nauck MA, Hompesch M, Filipczak R, et al.; NN2211-1499 Study Group. Five weeks of treatment with the GLP-1 analogue liraglutide improves glycaemic control and lowers body weight in subjects with type 2 diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2006; 114: 417-23.

 5. Kim MH, Lee MK.The Incretins and Pancreatic beta-Cells: Use of Glucagon-Like Peptide-1 and Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide to Cure Type 2 Diabetes Mellitus. Korean Diabetes J 2010; 34: 2-9.

 6. Zander M, Madsbad S, Madsen JL, et al. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and beta-cell function in type 2 diabetes: a parallel-group study. Lancet 2002; 359: 824-30.

 7. Vilsbøll T. On the role of the incretin hormones GIP and GLP-1 in the pathogenesis of Type 2 diabetes mellitus. Dan Med Bull 2004; 51: 364-70.

 8. Ahrén B, Larsson H, Holst JJ. Reduced gastric inhibitory polypeptide but normal glucagon-like peptide 1 response to oral glucose in postmenopausal women with impaired glucose tolerance. Eur J Endocrinol 1997; 137: 127-31.

 9. Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 2006; 368: 1696-705.

10. Ehses JA, Lee SS, Pederson RA, et al. A new pathway for glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) receptor signaling: evidence for the involvement of phospholipase A2 in GIP-stimulated insulin secretion. J Biol Chem 2001; 276: 23667-73.

11. Spencer CP, Godsland IF, Cooper AJ, et al. Effects of oral and transdermal 17beta-estradiol with cyclical oral norethindrone acetate on insulin sensitivity, secretion, and elimination in postmenopausal women.

Metabolism 2000; 49: 742-7.

12. Holst JJ, Gromada J. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004; 287: E199-206.

13. PEPI Trial Writing Group. Effects of estrogen or estrogen/progestin regiments on heart disease risk factors in post-menopausal women. JAMA 1995; 272: 199-208.

14. Campagnoli C, Ambroggio S, Biglia N, et al. Conjugated estrogens and breast cancer risk. Gin Endocrinol 1999; 13: 13-9.

15. Sztefko K, Rogatko I, Milewicz T, et al. Effect of hormone therapy on the enteroinsular axis. Menopause 2005; 12: 630-8.

16. Odmark IS, Bäckström T, Haeger M, et al. Effects of continuous combined conjugated estrogen/medroxyprogesterone acetate and 17beta-estadiol/norethisterone acetate on lipids and lipoproteins. Maturitas 2004; 48: 137-46.

17. Buckler H. The menopause transition, endocrine changes and clinical symptoms. J Br Menopause Soc 2005; 11: 61-5.

18. Bingol B, Gunenc Z, Yilmaz M, et al. Effects of hormone replacement therapy on glucose and lipid profiles and on cardiovascular risk parameters in postmenopausal women. Arch Gynecol Obstet 2010; 281:

857-64.

19. Soranna L, Cucinelli F, Perri C, et al. Individual effect of E2 and dydrogesterone on insulin sensitivity in post-menopausal women. J Endocrinol Invest 2002; 25: 547-50.
Copyright: © 2010 Termedia Sp. z o. o. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
Quick links
© 2022 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.