Współcz Onkol (2006) vol. 10; 3 (133-135)
Działanie irinotekanu (CPT-11), półsyntetycznej pochodnej roślinnego alkaloidu kamptotecyny, aktywnego w fazie G2 cyklu komórkowego, polega na interferencji z topoizomerazą I. Lek znalazł zastosowanie głównie w leczeniu zaawansowanego raka jelita grubego i odbytnicy, chociaż zaawansowane badania kliniczne prowadzono również wśród chorych na drobnokomórkowego raka płuca. Lek wyszedł naprzeciw zapotrzebowaniu na nowe preparaty aktywne w raku okrężnicy, wobec ograniczeń pochodnych fluoropirymidyn, również stosowanych z biomodulatorami (5-fu z lewamizolem i 5-fu z leukoworyną). Obiecujące właściwości preparatu oraz jego połączenia w schemacie z 5-fu i leukoworyną, ujawnione w badaniach fazy I [1–6] i II [7–13], znalazły potwierdzenia na etapie randomizowanych badań fazy III [14–18]. W badaniu Cunninghama i wsp. [14] porównywano efektywność irinotekanu stosowanego samodzielnie, z najlepszym leczeniem objawowym, randomizując chorych z wczesną progresją zaawansowanego raka okrężnicy po 5-fu, w stosunku 2:1. Do leczenia włączono odpowiednio 189 i 90 osób. Po obserwacji, której mediana wyniosła 13 mies., przeżycia całkowite były znamiennie statystycznie dłuższe w ramieniu z irinotekanem (p=0,0001). Odsetek jednorocznych przeżyć dla leczonych CPT-11 i objawowo wyniósł odpowiednio: 36,2 i 13,8 proc. Również znamienna statystycznie na korzyść ramienia z irinotekanem okazała się różnica w przeżyciach wolnych od pogorszenia stanu ogólnego i utraty masy ciała powyżej 5 proc. Z wyjątkiem większego nasilenia biegunek u chorych przyjmujących chemioterapię, pacjenci mieli znamiennie lepszą jakość życia. Tej samej populacji dotyczyło badanie Rougiera i wsp. [15], jednak grupę kontrolną stanowili chorzy, którym podawano 5-fu w ciągłym wlewie. Jak się okazało, chorzy po leczeniu CPT-11 żyli dłużej (p=0,035). Odsetek jednorocznych przeżyć dla leczonych schematem z CPT-11 i dwulekowym wyniósł odpowiednio: 45 proc. i 32 proc., mediana przeżyć: 10,8 oraz 8,5 mies. Znamienna statystycznie na korzyść CPT-11 była różnica w czasie wolnym od progresji (p=0,03), a w czasie wolnym od bólu na granicy znamienności (p=0,06). Naturalną konsekwencją dwóch poprzednich badań była próba zastosowania irinotekanu w pierwszym rzucie leczenia zaawansowanego raka okrężnicy. W badaniu Saltza i wsp. [16] chorzy randomizowani byli do trzech ramion, w których otrzymywali odpowiednio: 5-fu w bolusie z leukoworyną (5 dni co 4 tyg.), irinotekan z 5-fu w bolusie i leukoworyną (co tydzień przez 4 tyg., w cyklu co 6 tyg.) oraz – w trzecim ramieniu – wyłącznie irinotekan. Trójlejkowy schemat okazał się w porównaniu z fu i leukoworyną skuteczniejszy, jeżeli chodzi o osiągnięty czas do progresji (p=0,004), potwierdzony odsetek odpowiedzi (p<0,001) oraz przeżycia całkowite, których mediana wyniosła odpowiednio: 14,8 i 12,6 mies. (p=0,04). Wyniki w ramieniu z samym irinotekanem były podobne jak w schemacie dwulekowym. Jeżeli chodzi o toksyczność, to CPT-11 w schemacie wywoływał częściej biegunki o nasileniu II stopnia w skali WHO, jednak IV stopnia pojawiały się podobnie często jak w ramieniu dwulekowym. Podobne badanie, jednak bez ramienia z samym irinotekanem, opublikowali Douillard i wsp. [17]. Otrzymano też podobne wyniki. Schemat z irinotekanem okazał się skuteczniejszy w ocenie takich punktów końcowych, jak odsetek odpowiedzi (p<0,001 dla grupy ocenianej i <0,005 dla grupy intent-to-treat), czas do progresji (mediana odpowiednio 6,7 i 4,4 mies., p<0,001) oraz przeżycia całkowite (mediana odpowiednio 17,4 i 14,1 mies., p=0,031). Schemat trójlekowy wiązał się z częstszym występowaniem powikłań leczenia III i IV stopnia, jednak były one łatwe do opanowania. Kolejne badanie, autorstwa Köhne’a i wsp. [18], zakładało podawanie chorym wcześniej nieleczonym z powodu przerzutowego raka jelita grubego cotygodniowych dawek 5-fu z leukoworyną. W jednym z dwóch ramion badania, uczestnicy otrzymywali dodatkowo irinotekan w dawce 80 mg/m2. Dawka leukoworyny wynosiła 500 mg/m2 w bolusie, a 5-fu 2,6 g/m2 w ramieniu bez CPT-11 i 2,3 g/m2 w ramieniu ze schematem trzylekowym, w 24-godzinnym wlewie. W trakcie prowadzenia badania, zalecono obniżenie dawki 5-fu do 2,0 g/m2. Leczenie podawano w dniu 1., 8., 15., 22., 29. i 36. z dwutygodniową przerwą. Mediana obserwacji wyniosła 2,3 roku, zaobserwowany odsetek odpowiedzi to 62,2 proc. i 34,4 proc. (p<0,0001), a przeżycia wolne od progresji 8,5 mies. i 6,4 mies., odpowiednio w ramieniu doświadczalnym i w ramieniu kontrolnym (p<0,0001). Chociaż dodanie irinotekanu wydłużyło przeżycia całkowite z 16,9 mies. do 20,1 mies., to różnica ta nie jest znamienna statystycznie (p=0,2779). Wyższa była toksyczność leczenia schematem trójlejkowym. Jeżeli chodzi o porównanie podawania schematu trójlejkowego przez 4 tyg. z dwutygodniową przerwą i co 3 tyg., wykazały one podobną skuteczność [19]. Badaniom klinicznym poddawane są też inne połączenia irinotekanu, szczególnie z preparatami zaliczanymi do tzw. terapii celowanej [20, 21]. Szczególnie wartym wspomnienia jest dwuramienne badanie Hurwitza [21], w którym do trójlejkowego schematu z irinotekanem, 5-fu i leukoworyną dodawano bądź nie bewacizumab – przeciwciało monoklonalne przeciw wazoepitelialnemu czynnikowi wzrostu (VEGF). Do badania włączano chorych z pierwotnie rozsianym rakiem jelita grubego. Odsetki odpowiedzi, czas wolny od progresji choroby oraz czas przeżycia całkowitego wynosił odpowiednio dla grupy doświadczalnej i kontrolnej: 44,8 proc. i 34,8 proc. (p=0,004); 10,6 mies. i 6,2 mies. (p<0,001) oraz 20,3 i 15,6 mies. (p<0,001). Na korzyść ramienia z bewacizumabem przemawiała też różnica w medianie czasu trwania odpowiedzi: 10,4 mies. i 7,1 mies. (p=0,001). W ramieniu doświadczalnym występowało jednak częściej nadciśnienie tętnicze 3. stopnia, ale było ono łatwe do opanowania. Wspomnieć warto też o próbach łączenia irinotekanu z oksaliplatyną [22] oraz poszukiwaniu lepszej kolejności następowego stosowania schematów z irinotekanem lub oksaliplatyną w razie progresji podczas leczenia jednym z nich. Do tych poszukiwań należy badanie Turniganda i wsp. [23], w którym nie wykazano różnicy w efektywności i toksyczności schematu z oksaliplatyną stosowanego po progresji podczas leczenia schematem z CPT-11 i odwrotnie. Badania nad połączeniem irinotekanu z doustną pochodną pirymidynową, kapecytabiną [24] oraz wczesne doniesienia o doustnej formie irinotekanu [25] dają natomiast nadzieję na leczenie chorych z rakiem okrężnicy wyłącznie tą drogą.
Piśmiennictwo
1. Negoro S, Fukuoka M, Masuda N, et al. Phase I study of weekly intravenous infusions of CPT-11, a new derivative of camptothecin, in the treatment of advanced non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 1991; 83: 1164-8. 2. Ohe Y, Sasaki Y, Shinkai T, et al. Phase I study and pharmacokinetics of CPT-11 with 5-day continuous infusion. J Natl Cancer Inst 1992; 84: 972-4. 3. Rothenberg ML, Kuhn JG, Burris HA 3rd, et al. Phase I and pharmacokinetic trial of weekly CPT-11. J Clin Oncol 1993; 11: 2194-204. 4. Rowinsky EK, Grochow LB, Ettinger DS, Sartorius SE, Lubejko BG, Chen TL, Rock MK, Donehower RC. Phase I and pharmacological study of the novel topoisomerase I inhibitor 7-ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino] carbonyloxycamptothecin (CPT-11) administered as a ninety-minute infusion every 3 weeks. Cancer Res 1994; 54: 427-36. 5. Abigerges D, Chabot GG, Armand JP, Herait P, Gouyette A, Gandia D. Phase I and pharmacologic studies of the camptothecin analog irinotecan administered every 3 weeks in cancer patients. J Clin Oncol 1995; 13: 210-21. 6. Saltz LB, Kanowitz J, Kemeny NE, et al. Phase I clinical and pharmacokinetic study of irinotecan, fluorouracil, and leucovorin in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol 1996; 14: 2959-67. 7. Shimada Y, Yoshino M, Wakui A, et al. Phase II study of CPT-11, a new camptothecin derivative, in metastatic colorectal cancer. CPT-11 Gastrointestinal Cancer Study Group. J Clin Oncol 1993; 11: 909-13. 8. Rothenberg ML, Eckardt JR, Kuhn JG, et al. Phase II trial of irinotecan in patients with progressive or rapidly recurrent colorectal cancer. J Clin Oncol 1996; 14: 1128-35. 9. Von Hoff DD, Rothenberg ML, Pitot HC, et al. Irinotecan therapy for patients with previously treated metastatic colorectal cancer. Overall results of FDA-reviewed pivotal U.S. clinical trials. Proc Am Soc Clin Oncol 1997; 16: a803. 10. Rougier P, Bugat R, Douillard JY, et al. Phase II study of irinotecan in the treatment of advanced colorectal cancer in chemotherapy-naive patients and patients pretreated with fluorouracil-based chemotherapy. J Clin Oncol 1997; 15: 251-60. 11. Conti JA, Kemeny NE, Saltz LB, et al. Irinotecan is an active agent in untreated patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 1996; 14: 709-15. 12. Pitot HC, Wender MJ, O’Connell M. A phase II trial of CPT-11 (irinotecan) in patients with metastatic colorectal carcinoma: a North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) Study. Proc Am Soc Clin Oncol 1994; 13: a573. 13. Andre T, Louvet C, Maindrault-Goebel F, et al. CPT-11 (irinotecan) addition to bimonthly, high-dose leucovorin and bolus and continuous-infusion 5-fluorouracil (FOLFIRI) for pretreated metastatic colorectal cancer. GERCOR. Eur J Cancer 1999; 35: 1343-7. 14. Cunningham D, Pyrhonen S, James RD, et al. Randomised trial of irinotecan plus supportive care versus supportive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998; 352: 1413-18. 15. Rougier P, Van Cutsem E, Bajetta E, et al. Randomised trial of irinotecan versus fluorouracil by continuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998; 352: 1407-12. 16. Saltz LB, Cox JV, Blanke C, et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. Irinotecan Study Group. N Engl J Med 2000; 343: 905-14. 17. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2000; 355: 1041-7. 18. Köhne C-H, van Cutsem E, Wils J, et al. Phase III study of weekly high-dose infusional fluorouracil plus folinic acid with or without irinotecan in patients with metastatic colorectal cancer: European Organisation for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Group Study 40986. J Clin Oncol 2005; 23: 4856-65. 19. Fuchs CS, Moore MR, Harker G, Villa L, Rinaldi D, Hecht JR. Phase III comparison of two irinotecan dosing regimens in second-line therapy of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 807-14. 20. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Eng J Med 2004; 351: 337-45. 21. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Eng J Med 2004; 350: 2335-42. 22. Aparicio J, Fernandez-Martos C, Vincent JM, et al. FOLFOX alternated with FOLFIRI as first-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer 2005; 5: 263-7. 23. Tournigand C, André T, Achille E, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomised GERCOR study. J Clin Oncol 2004; 22: 229-37. 24. Borner MM, Bernhard J, Dietrich D, et al. A randomized phase II trial of capecitabine and two different schedules of irinotecan in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: efficacy, quality-of-life and toxicity. Ann Oncol 2005; 16: 282-8. 25. Pitot HC, Adjei AA, Reid JM, et al. A phase I and pharmacokinetic study of a powder-filled capsule formulation of oral irinotecan (CPT-11) given daily for 5 days every 3 weeks in patients with advanced solid tumors. Cancer Chemother Pharmacol 2005; 19: 1-8.
Adres do korespondencji
dr n. med. Krzysztof Leśniewski-Kmak
Pomorskie Centrum Onkologii
ul. Powstania Styczniowego 1
81-359 Gdynia
tel. +48 58 699 81 02
faks +48 58 699 81 56
e-mail: klkmak@szpital-morski.pl
